用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法

用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法
【专利摘要】一种方法，所述方法用于生产包含生物活性化合物的纳米粒的组合物。
【专利说明】用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法
[0001] 本申请是申请日为2007年6月29日的中国专利申请CN200780024802. 4的分案 申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法。本发明还涉及通过所 述方法产生的纳米粒形式的生物活性化合物，涉及包含这样的化合物的组合物，涉及使用 所述纳米粒形式的生物活性化合物和/或组合物生产的药物，并且涉及使用以所述药物形 式施用的治疗有效量的所述生物活性化合物治疗动物（包括人）的方法。

【背景技术】
[0003] 不良的生物利用度是在治疗剂组合物的开发中面对的重要问题，特别是那些含有 在生理pH下在水中可溶性差的生物活性化合物的化合物。活性化合物的生物利用度是在 通过例如口服的或静脉内的方法全身给药以后活性化合物可供身体内的靶组织利用的程 度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性化合物的溶解度和溶出速率。
[0004] 差的和缓慢的水溶性化合物趋向于在被吸收到循环以前从胃肠道除去。另外，差 的可溶活性剂对于静脉内给药倾向于是不利的或乃至不安全的，原因在于药剂颗粒阻塞通 过毛细管的血流通过的风险。
[0005] 众所周知，微粒药物的溶出速率将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方 法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究 了制造细碎的或大小分级的药物的方法。
[0006] 例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨 中，精细的限度一般达到约100微米（100, OOOnm)的范围，在所述点，材料在研磨室上结块 并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地，可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝将更低的 粒度限度限制到大约10微米（10, OOOnm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致药物领域对湿 磨法的偏离。另一个备选的研磨技术，商业的空气喷射研磨，已经提供了平均尺寸在低至约 1至约50微米（1，000-50, OOOnm)范围内的颗粒。
[0007] 存在数种目前用于配制可溶性差的活性剂的方法。一种方法是制备作为可溶性盐 的活性剂。在该方法不能采用的情况下，采用备选的（通常是物理的）方法以改善所述活 性剂的溶解度。备选的方法一般使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物 理条件，以改善它的溶解度。这些包括下列处理技术，诸如微电离，晶体或多晶结构的修饰， 油基溶液的形成，助溶剂，表面稳定剂或配合剂，微乳液，超临界流体的使用和固体分散体 或溶液的生产。可以组合使用超过一种的这些方法以改善具体治疗化合物的制剂。
[0008] 这些用于制备这样的药物组合物的技术往往是复杂的。例如，乳液聚合面对的主 要的技术困难是在制造过程结束时除去污染物，诸如未反应的单体或引发剂（其可能具有 不合需要的毒性水平）。
[0009] 提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉 化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如 通过研磨所获得的那些，和存在难以除去的助溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵 的制造方法。
[0010] 在过去二十年中，已经进行了深入的科学研究，通过用诸如研磨和磨碎的方法将 所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和 降低平均粒度来增加微粒固体的溶出速率。
[0011] 美国专利6, 634, 576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物的实施例，以产生 "协同作用的共混合物"。
[0012] 国际专利申请PCT/AU2005/001977 (纳米粒组合物及其合成方法）特别描述了包 括下列步骤的方法：将前体化合物与共反应物在机械化学合成条件下接触，其中所述前体 化合物和共反应物之间的固态化学反应产生分散在载体基体中的治疗活性的纳米粒。机械 化学合成，如国际专利申请PCT/AU 2005/001977中所论述，指的是使用机械能量以活化， 引发或促进材料或材料混合物中的化学反应，晶体结构转化或相变，例如通过在研磨介质 存在下搅拌反应混合物而将机械能量传递到所述反应混合物，并且非限制性地包括"机械 化学活化"，"机械化学处理"，"反应性研磨"，和相关方法。
[0013] 本发明提供用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法，所述方法改善现有技 术伴随的一些问题，或对其提供备选方案。
[0014] 作为对这样的新化合物和合成它们的方法的需要，考虑骨质疏松症。骨质疏松症 描述由多种病原学引起的一组疾病，但是其特征在于每单位体积的骨质量的净损失。该骨 质量损失和导致的骨折的结果是骨架不能对于身体提供足够的支撑。骨质疏松症的最常见 类型的一种与绝经有关。大多数妇女在月经停止以后的3至6年之内失去约20%至约60% 的骨的小梁室中的骨质量。该迅速损失一般与骨再吸收和形成的增加有关。然而，再吸收 的循环是更决定性的并且结果是骨质量的净损失。骨质疏松症在绝经后妇女中是常见的和 严重的疾病。
[0015] 用于治疗绝经后骨质疏松症的最一般接受的方法是雌激素替换治疗。虽然治疗 一般是成功的，但是患者与所述治疗的顺从性低，主要因为雌激素治疗经常产生不合需要 的副作用。另外的治疗方法是施用双膦酸盐化合物，诸如，例如，F 〇SamaX?(默克有限公司 (Merck&Co. , Inc))〇
[0016] 在全部绝经前时间，大多数妇女具有比相同年龄男人更低的心血管疾病发生率。 然而，在绝经以后，妇女中的心血管疾病比率缓慢增加而与男人中所见的比率相匹。该保护 损失与雌激素损失有关，特别是，与雌激素调节血清脂质水平的能力有关。雌激素调节血清 脂质的能力的本质还没有充分理解，但是迄今为止的证据显示雌激素可以上调肝中的低密 度脂质（LDL)受体以除去过量的胆固醇。另外，雌激素呈现具有一些对胆固醇生物合成的 作用，及其它对于心血管健康的有利作用。
[0017] 在在文献中已经报道，具有雌激素替换治疗的绝经后妇女的血清脂质水平返回到 在绝经前状态中发现的浓度。由此，雌激素看起来是对于该病症的合理治疗。然而，雌激素 替换治疗的副作用对于许多妇女是不可接受的，由此限制该治疗的应用。对于该病症的理 想治疗是以类似于雌激素的方式调节血清脂质水平的试剂，但是所述试剂没有与雌激素治 疗有关的副作用和风险。
[0018] 许多结构无关的化合物能够与雌激素受体相互作用并且产生独特的体内特性。体 内特性典型地是"纯的"拮抗药（例如，ICI 164, 384)或相对"纯的"激动剂（例如，17 β -雌 二醇）的化合物代表该分类范围的相反末端。在这两个极端之间存在SERMs ("选择性的雌 激素受体调节剂"），其特征在于临床和/或临床前的充分的选择性或在某些所需组织（例 如，骨）中的完全或部分激动剂，和生殖组织中的拮抗药或最小激动剂。在该药理学类别之 内，单独的SERMs可以基于生殖组织中的活性特性而进一步分化。
[0019] 雷洛昔芬，第二代SERM，显示在子宫组织中潜在有用的选择性，具有超过三苯乙烯 基的雌激素受体配体的显而易见的优点。因而，雷洛昔芬似乎至少充分适合于治疗绝经后 的并发症，包括骨质疏松症和心血管疾病。预测，随着在雌激素受体活性剂的药理学和分子 生物学中获得的进一步的进展，在将来可以与这些新类别的雌激素化合物的治疗效用的增 加的理解一起而开展SERMs的进一步的细分类。
[0020] 雷洛昔芬的进展被它的物理特性特别是低溶解度所妨碍，其影响生物利用度。因 此，雷洛昔芬的物理特性的任何改善将潜在提供更有利的治疗。特别是，对于现有技术将成 为重要贡献的是提供具有增加的溶解度的雷洛昔芬形式，制备这样的形式的方法，包含这 样的形式的药物制剂，和使用这样的制剂的方法。
[0021 ] 虽然在改善低的或缓慢的水溶性化合物的生物利用度的上下文中论述了本发明 的背景，但是本发明方法的应用不局限于此，如从本发明的下列描述中是显然的。
[0022] 另外，虽然本发明的背景在改善治疗剂或药物化合物的生物利用度的上下文中大 量论述，但是本发明方法的应用显然不限于此。例如，如从下列描述中是显然的，本发明方 法的应用包括但不限于：兽医治疗应用和农业化学应用，诸如农药和除草剂应用。
[0023] 发明概述
[0024] 本发明涉及下列不能预料的发现：纳米粒形式的生物活性化合物可以通过将固体 生物活性化合物与可研磨的磨剂（grinding compound) -起干磨而生产，由此产生的分散 在研磨的磨剂中的纳米粒生物活性化合物抗再附聚作用。
[0025] 由此，在一个方面中，本发明包括生产纳米粒形式的生物活性化合物的方法，所述 方法包括下列步骤：
[0026] 在包括多个研磨体的研磨机中将固体生物活性化合物和可研磨的磨剂的混合物 干磨，以产生包括分散在至少部分研磨的磨剂中的纳米粒生物活性化合物的固体分散体或 溶液。
[0027] 术语可研磨的指的是所述磨剂能够在本发明方法的干磨条件下物理降解。在本发 明的一个实施方案中，研磨的磨剂具有与所述纳米粒生物活性化合物可比较的粒度。
[0028] 不希望受限于理论，相信通过作为比更大粒度的磨剂更有效的稀释剂，所述可研 磨的磨剂的物理降解提供本发明的优点。
[0029] 在高度优选的形式中，磨剂比生物活性化合物更硬，并且因而能够在本发明的干 磨条件之下物理降解这样的生物活性化合物。再次不希望受限于理论，在这些情况下，相信 所述可研磨的磨剂通过第二路线提供本发明的优点，在干磨条件下生产的较小的磨剂颗粒 使得能够生产较小的生物活性化合物颗粒。
[0030] 然后固体分散体或溶液可以从研磨体分离并且从所述研磨机除去。
[0031] 在一个优选的方面中，所述磨剂与分散体或溶液分离。在一个方面中，其中所述磨 剂不完全地研磨，将未研磨的磨剂与纳米粒生物活性化合物分离。在另一个方面中，将至少 一部分的研磨磨剂与纳米粒生物活性化合物分离。
[0032] 所述研磨体在干磨方法中基本上耐破碎和磨蚀。
[0033] 磨剂的数量相对于纳米粒形式的生物活性化合物的数量，以及所述磨剂的物理降 解程度足以抑制纳米粒形式的生物活性化合物的再附聚作用。在本发明的研磨条件下，所 述磨剂不与药物化合物化学反应。
[0034] 在另外的方面中，本发明还涉及通过所述方法产生的纳米粒形式的生物活性化合 物，涉及包括所述化合物的组合物，涉及使用所述纳米粒形式的生物活性化合物和/或所 述组合物生产的药物，并且涉及使用治疗有效量的以所述药物形式施用的所述生物活性化 合物治疗动物（包括人）的方法。
[0035] 本发明的药物可以仅包括纳米粒形式的生物活性化合物或，更优选地，纳米粒形 式的生物活性化合物可以与一种或多种药用载体以及任何所需的赋形剂或药物制备中通 常使用的其它类似试剂组合。
[0036] 虽然本发明的方法在制备低水溶性的纳米粒形式的生物活性化合物中具有特殊 的应用，但是本发明的范围不限于此。例如，本发明的方法使得能够生产高度水溶性的纳米 粒形式的生物活性化合物。这样的化合物可以显示超过常规化合物的优点，例如通过更迅 速的治疗作用或更低的剂量。相反，利用水（或其它同等的极性溶剂）的湿磨技术不能应 用于这样的化合物，因为所述颗粒在所述溶剂中微溶。
[0037] 如随后将要描述，适当的磨剂的选择提供本发明方法的特别的高度有利的应用。 通过不依赖于粒度的方法（这样的方法是不合适的，原因在于磨剂的降解），适合于在本发 明中使用的一些磨剂可以容易地从纳米粒形式的生物活性化合物分离。例如，选择还拥有 不同于纳米粒形式的生物活性化合物的溶解度性质的适当磨剂，容许通过相对直接选择性 的溶解技术而分离所述两种物质。这样的磨剂的实例提供于发明详述中。因而，本发明方 法的特别有利的应用是使用作为磨剂的水溶性盐连同低水溶性生物活性化合物。
[0038] 再次，如随后将要描述，本发明的高度有利的方面是适合于在本发明的方法中使 用的某些磨剂还适合于在药物中使用。本发明包括用于生产药物的方法，所述药物结合纳 米粒形式的生物活性化合物和至少一部分磨剂这两者，如此生产的药物，以及作为所述药 物使用治疗有效量的所述生物活性化合物治疗动物（包括人）的方法。
[0039] 类似地，如随后将要描述，本发明的一个高度有利的方面是适合于在本发明方法 中使用的某些磨剂还适合于在用于农业化学品的载体中使用，所述农业化学品诸如农药或 除草剂。本发明包括用于生产结合纳米粒形式的生物活性化合物和至少一部分磨剂两者的 农业化学组合物的方法，以及如此生产的农业化学组合物。
[0040] 所述农业化合物可以仅包括与研磨的磨剂在一起的纳米粒形式的生物活性化合 物，或更优选，所述纳米粒形式的生物活性化合物和研磨的磨剂可以与一种或多种药用载 体以及任何所需的赋形剂或在药物制备中通常使用的其它类似试剂组合。
[0041] 所述农业化学组合物可以仅包括与研磨的磨剂在一起的纳米粒形式的生物活性 化合物，或更优选，所述纳米粒形式的生物活性化合物和研磨的磨剂可以与一种或多种药 用载体以及任何所需的赋形剂或在农业化学组合物制备中通常使用的其它类似试剂组合。 [0042] 在本发明的一个特殊形式中，磨剂适合于在药物中使用并且可以容易地通过不依 赖于粒度的方法与纳米粒形式的生物活性化合物分离。这样磨剂描述在下列发明详述中。 这样的磨剂是高度有利的，因为它们提供如下程度上的重要灵活性，磨剂可以与纳米粒形 式的生物活性化合物结合成药物。
[0043] 在一个方面中，本发明提供新的雷洛昔芬制剂。雷洛昔芬是[6-羟基-2-(4-羟苯 基）苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基-，还称为6-羟基-2-(4-羟 苯基）-3-[4-(2_哌陡子基乙氧基）-苯甲酰基]苯并_[b]_噻吩。还可以在文献中发现雷 洛昔芬的其它名称。在下面说明雷洛昔芬的结构式：
[0044]

【权利要求】
1. 一种方法，所述方法用于生产包含生物活性化合物的纳米粒的组合物，所述方法包 括下列步骤： 在包括多个研磨体的研磨机中将固体生物活性化合物和可研磨的磨剂干磨一段时期， 所述时期足以产生固体分散体，所述固体分散体包含分散在至少部分研磨的磨剂中的所述 生物活性化合物的纳米粒。
2. 权利要求1的方法，其中所述纳米粒的平均尺寸小于选自由200nm，lOOnm，75nm， 50nm，和40nm组成的组的一个尺寸。
3. 权利要求2的方法，其中至少50%的所述纳米粒的粒度在所述平均尺寸范围内。
4. 权利要求3的方法，其中至少75%的所述纳米粒的粒度在所述平均尺寸范围内。
5. 任一在前权利要求的方法，其中所述时期是选自由下列组成的组的范围：5分钟-2 小时，5分钟-1小时，5分钟-45分钟，5分钟-30分钟，和10分钟-25分钟。
6. 权利要求1-5的任一项的方法，其中所述研磨介质选自由陶瓷，玻璃，聚合物，铁磁 质，和金属组成的组。
7. 权利要求6的方法，其中所述研磨介质是钢球，所述钢球的直径选自由下列组成的 组：l-20mm, 和 3_10mm。
8. 任一在前权利要求的方法，其中所述生物活性化合物选自由下列组成的组：生物制 齐U，氨基酸，蛋白质，肽，核苷酸，核酸，和类似物，同系物和一级衍生物。
9. 权利要求8的方法，其中所述生物活性化合物选自由下列组成的组：抗肥胖症药， 中枢神经系统兴奋剂，类胡萝卜素，皮质类固醇，弹性蛋白酶抑制剂，抗-真菌药，肿瘤治疗 齐[J，抗催吐药，镇痛药，心血管药，抗炎药，诸如NSAIDs和C0X-2抑制剂，驱肠虫药，抗心律 失常药，抗生素（包括青霉素），抗凝血剂，抗抑郁药，抗糖尿病药剂，抗癫痫药，抗组胺药， 抗高血压剂，抗毒蕈碱剂，抗分支杆菌剂，抗肿瘤剂，免疫抑制剂，抗甲状腺剂，抗病毒剂，抗 焦虑药，镇静药（安眠药和神经安定药），收敛剂，肾上腺素能受体阻断剂，β_肾上腺 素受体阻断剂，血液产品和替代物，心脏变力剂，造影剂，咳嗽抑制剂（祛痰药和粘液溶解 药），诊断剂，诊断成像剂，利尿药，多巴胺能药（抗帕金森病剂），止血剂，免疫剂，脂质调节 齐U，肌肉弛缓药，拟副交感神经药，甲状旁腺降钙素和双膦酸盐，前列腺素，放射药物，性激 素（包括类固醇），抗过敏药，兴奋剂和减食欲药，拟交感神经药，甲状腺剂，血管扩张药，和 黄嘌呤。
10. 权利要求9的方法，其中所述生物活性化合物选自由下列组成的组：氟哌啶醇，盐 酸DL异丙肾上腺素，特非那定，盐酸普萘洛尔，盐酸地昔帕明，沙美特罗，柠檬酸西地那非， 他达拉非，伐地那非，芬那酸，吡罗昔康，萘普生，扶他林片（双氯芬酸），罗非考昔，布洛芬 昂丹司琼，舒马曲坦，那拉曲坦，酒石酸麦角胺加咖啡因，methylsegide，奥氮平，雷洛昔芬， 和非诺贝特。
11. 任一在前权利要求的方法，其中所述磨剂选自由下列组成的组：硫酸氢钠，碳酸氢 钠，氢氧化钠，琥珀酸，延胡索酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，氯化铵，甲胺盐酸盐，溴化铵，结 晶氢氧化物，碳酸氢盐，药用碱金属的碳酸氢盐，硫酸钠，氯化钠，偏亚硫酸氢钠，硫代硫酸 钠，氯化铵，芒硝，碳酸铵，硫酸氢钠，硫酸镁，明矾，氯化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸 氢钾，和乳糖。
12. 任一在前权利要求的方法，所述方法还包括除去至少一部分的所述至少部分研磨 的磨剂，其中所述纳米粒具有小于200nm的平均粒度。
13. 权利要求12的方法，其中除去所述至少部分研磨的磨剂的至少25%。
14. 权利要求13的方法，其中除去所述至少部分研磨的磨剂的至少50%。
15. 权利要求14的方法，其中除去所述至少部分研磨的磨剂的至少75%。
16. 权利要求15的方法，其中除去基本上全部的所述至少部分研磨的磨剂。
17. -种用于制造药物的方法，所述方法包括权利要求1-16的任一项的方法，并且还 包括将治疗有效量的由此产生的所述纳米粒组合物与药用载体组合的步骤。
18. -种纳米粒组合物，所述纳米粒组合物包含通过权利要求1-16的任一项的方法产 生的生物活性化合物的纳米粒。
19. 一种药物组合物，所述药物组合物包含通过权利要求17的方法产生的生物活性化 合物的纳米粒。
20. 权利要求18的纳米粒组合物，其中所述纳米粒的平均尺寸小于选自由200nm, lOOnm, 75nm, 50nm,和40nm组成的组的一个尺寸。
21. 权利要求20的纳米粒组合物，其中至少50%的所述纳米粒的粒度在平均尺寸范围 内。
22. 权利要求21的纳米粒组合物，其中至少75%的所述纳米粒的粒度在平均尺寸范围 内。
23. 权利要求19的药物组合物，其中所述纳米粒的平均尺寸小于选自由200nm，100nm, 75nm，50nm，和40nm组成的组的一个尺寸。
24. 权利要求23的药物组合物，其中至少50%的所述纳米粒的粒度在平均尺寸范围 内。
25. 权利要求24的药物组合物，其中至少75 %的所述纳米粒的粒度在平均尺寸范围 内。
26. 权利要求20-22的任一项的纳米粒组合物，其中所述生物活性化合物是双氯芬酸。
27. 权利要求26的纳米粒组合物，其中所述磨剂是选自由下列组成的组的至少一个成 员：Na2C03, NaHC03, NH4C1，和 NaCl。
28. 权利要求23-25的任一项的药物组合物，其中所述生物活性化合物是双氯芬酸。
29. 权利要求28的药物组合物，其中所述磨剂是选自由下列组成的组的至少一个成 员：Na2C03, NaHC03, NH4C1，和 NaCl。
30. 权利要求20-22的任一项的纳米粒组合物，其中所述生物活性化合物是萘普生。
31. 权利要求30的纳米粒组合物，其中所述磨剂是选自由下列组成的组的至少一个成 员：Na2C03, NaHC03, NH4C1，和 NaCl。
32. 权利要求23-25的任一项的药物组合物，其中所述生物活性化合物是萘普生。
33. 权利要求32的药物组合物，其中所述磨剂是选自由下列组成的组的至少一个成 员：Na2C03, NaHC03, NH4C1，和 NaCl。
34. 权利要求20-22的任一项的纳米粒组合物，其中所述生物活性化合物是奥氮平。
35. 权利要求34的纳米粒组合物，其中所述磨剂是NH4C1。
36. 权利要求23-25的任一项的药物组合物，其中所述生物活性化合物是奥氮平。
37. 权利要求36的药物组合物，其中所述磨剂是NH4C1。
38. 权利要求20-22的任一项的纳米粒组合物，其中所述生物活性化合物是西地那非。
39. 权利要求38的纳米粒组合物，其中所述磨剂是柠檬酸。
40. 权利要求23-25的任一项的药物组合物，其中所述生物活性化合物是西地那非。
41. 权利要求40的药物组合物，其中所述磨剂是柠檬酸。
42. 权利要求20-22的任一项的纳米粒组合物，其中所述生物活性化合物是雷洛昔芬。
43. 权利要求42的纳米粒组合物，其中所述磨剂是NaCl。
44. 权利要求23-25的任一项的药物组合物，其中所述生物活性化合物是西地那非。
45. 权利要求44的药物组合物，其中所述磨剂是NaCl。
46. -种纳米粒组合物，所述纳米粒组合物包含生物活性化合物的纳米粒，所述生物活 性化合物的纳米粒由下列方法形成：在包括多个研磨体的研磨机中将固体生物活性化合物 和可研磨的磨剂干磨一段时期，所述时期足以产生固体分散体，所述固体分散体包含分散 在至少部分研磨的磨剂中的所述生物活性化合物的纳米粒。
47. 权利要求46的纳米粒组合物，其中所述纳米粒的平均尺寸小于选自由200nm, lOOnm, 75nm, 50nm,和40nm组成的组的一个尺寸。
48. 权利要求47的纳米粒组合物，其中至少50%的所述纳米粒的粒度在平均尺寸范围 内。
49. 权利要求48的纳米粒组合物，其中至少75%的所述纳米粒的粒度在平均尺寸范围 内。
50. 权利要求46-49的任一项的纳米粒组合物，其中所述方法还包括除去所述至少部 分研磨的磨剂的至少一部分的步骤。
51. -种治疗需要该治疗的人的方法，所述方法包括以下步骤：施用药物有效量的选 自由任一在前权利要求的纳米粒组合物、任一在前权利要求的药物组合物、和任一在前权 利要求的药物组成的组的一个成员。
【文档编号】A61P15/00GK104288103SQ201410460941
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2007年6月29日 优先权日:2006年6月30日
【发明者】费利克斯·迈泽尔, 拉法埃莱·卡马拉诺, 弗兰克·卡鲁索, 阿尔马·波斯特马 申请人:伊休蒂卡有限公司