泰妙菌素脂质体及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于制药【技术领域】，提供了一种泰妙菌素脂质体，所述脂质体中各成分的重量百分比为：泰妙菌素0.01～5%、卵磷脂2～18%、乳化剂0.1～5%、助乳化剂2～15%、抗氧化剂0～1%，其余为去离子水。其制备方法包括以下步骤：(1)取泰妙菌素、卵磷脂、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂混合，加热至30～60℃搅拌均匀；(2)向步骤(1)所得热混合液中加入温度为30～60℃的去离子水，在200r/min～800r/min的搅拌速率下搅拌3～30min；(3)冷却至室温，即得泰妙菌素脂质体。本发明的泰妙菌素脂质体通透能力强、疗效高、半衰期长，可用于制备兽用注射剂。
【专利说明】泰妙菌素脂质体及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药【技术领域】，具体涉及一种泰妙菌素脂质体，同时还涉及该脂质体 的制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 泰妙菌素（Tiamulin)，分子式：C28H47N04S?C4H4O4,是由高等真菌担子菌侧耳属 发酵得到截短侧耳素后，再经化学合成得到氢化延胡索酸盐，是一种双 廠烯类畜禽专用抗生素。1951年由澳大利亚Kavangh首次提出，60年代开始广泛研究，是 世界十大兽用抗生素之一。本品在甲醇或乙醇中易溶，溶于水，在丙酮中略溶。泰妙菌素的 抗菌谱与大环内酯类抗生素相似，主要抗革兰氏阳性菌，对金黄色葡萄球菌、链球菌、支原 体、猪胸膜肺炎放线杆菌、猪密螺旋体痢疾等有较强的抑制作用，对支原体的作用强与大环 内酯类。对革兰氏阴性菌尤其是肠道菌作用较弱。
[0003] 脂质体（liposome)是英国学者Bangham和Standish于1965年发现的；1971 年，莱门等人开始将脂质体用于药物载体。脂质体由磷脂及附加剂组成，磷脂为两性物质， 其结构上有亲水及亲油基团，常用的有卵磷脂、豆磷脂等。构成双分子层的类脂的亲水性 的首部形成膜的内外表面，而亲脂性的尾端部分处于膜的中间，膜壁厚度约为5?7nm， 而囊的直径一般在25?50nm之间。基于脂质体的这种构造特性，它可同时作为疏水性 (hydrophobic)及亲水性（hydrophiIic)药品的载体，疏水性药品可以嵌入脂双层中，而亲 水性药品则可包覆在微脂体内的水溶液层中。
[0004] 本发明以脂质体作为载体负载泰妙菌素，以期进一步改善泰妙菌素的溶解性和生 物利用度。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是为了提供一种泰妙菌素脂质体及其制备方法，提供其新的用途则 是本发明的另一目的。
[0006] 基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：泰妙菌素脂质体，所述脂质体中各成 分的重量百分比为：泰妙菌素0. 01?5%、卵磷脂2?18%、乳化剂0. 1?5%、助乳化剂2? 15%、抗氧化剂0?1%，其余为去离子水。
[0007] 所述脂质体中各成分的重量百分比为：泰妙菌素0. 1?2%、卵磷脂2?16%、乳化 剂0. 2?5%、助乳化剂2?5%、抗氧化剂0. 2?0. 8%，其余为去离子水。
[0008] 所述乳化剂选自吐温20、吐温60和吐温80。
[0009] 所述助乳化剂为丙二醇。
[0010] 所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂和/或大豆卵磷脂。
[0011] 所述抗氧化剂为维生素E醋酸酯。
[0012] 所述泰妙菌素脂质体的制备方法，包括以下步骤： (1)取泰妙菌素、卵磷脂、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂混合，加热至30?60°C搅拌均 匀； (2) 向步骤（1)所得热混合液中加入温度为30?60°C的去离子水，在200r/min? 800r/min的搅拌速率下搅拌3?30min; (3) 冷却至室温，即得泰妙菌素脂质体。
[0013] 所述泰妙菌素脂质体在制备兽用注射剂中的应用。
[0014] 磷脂可生物降解，且无毒、无免疫原性。本发明以卵磷脂为双分子层膜材料制备脂 质体负载药物活性成分泰妙菌素，获得的产品由于结构上自我封闭，能有效保护药物的生 物活性、控制药物释放速率，从而达到延长半衰期、提高疗效的目的。此外，脂质体具有类 细胞结构，与细胞膜有较强的亲和力，可以增强活性物的通透能力，提高泰妙菌素的治疗指 数，提高疗效、减少其治疗剂量，降低药物的毒性。
[0015] 同时，本发明提供的制备方法步骤简单，重复性好，可操作性强，制成脂质体的平 均粒径在10?120nm之间、稳定性好。
[0016] 试验证实，本发明的脂质体用作兽用注射剂具有长效作用。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
[0018] 实施例1 泰妙菌素脂质体，其原料组成为： 泰妙菌素 〇. Ig ; 大豆卵磷脂 2. 5g ; 吐温 60 0. 4g； 丙二醇 8. Og ; 维生素E醋酸酯 0. 2g ; 去离子水 88. 8g。
[0019] 上述泰妙菌素脂质体通过以下步骤制备： (1) 称取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂加入烧杯中混合，加热至 30°C搅拌均匀； (2) 取去离子水加热至30°C，然后加入步骤（1)所得热混合液中，在800r/min的搅拌 速率下搅拌30min; (3) 自然冷却至室温，即得泰妙菌素脂质体。
[0020] 利用马尔文粒度分析仪对该脂质体进行粒度分析，测得其平均粒径为10. 38nm。
[0021] 所述泰妙菌素脂质体在制备兽用注射剂中的应用 实施例2 泰妙菌素脂质体，其原料组成为： 泰妙菌素 I. 2g ; 蛋黄卵磷脂 5. Og ; 吐温 20 1.4g； 丙二醇 2. 8g ; 维生素E醋酸酯 0. 6g ; 去离子水 89g。
[0022] 上述泰妙菌素脂质体通过以下步骤制备： (1) 称取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂加入烧杯中混合，加热至 50°C搅拌均匀； (2) 取去离子水加热至50°C，然后加入步骤（1)所得热混合液中，在200r/min的搅拌 速率下搅拌3min; (3) 自然冷却至室温，即得泰妙菌素脂质体。
[0023] 利用马尔文粒度分析仪对该脂质体进行粒度分析，测得其平均粒径为6. 36nm。
[0024] 所述泰妙菌素脂质体在制备兽用注射剂中的应用 实施例3 泰妙菌素脂质体，其原料组成为： 泰妙菌素 〇. 8g; 蛋黄卵磷脂 10.Og; 吐温 80 3. 6g； 丙二醇 12. 6g; 维生素E醋酸酯 0. 6g; 去离子水 72. 4g。
[0025] 上述泰妙菌素脂质体通过以下步骤制备： (1) 称取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂加入烧杯中混合，加热至 60°C搅拌均匀； (2) 取去离子水加热至60°C，然后加入步骤（1)所得热混合液中，在500r/min的搅拌 速率下搅拌20min; (3) 自然冷却至室温，即得泰妙菌素脂质体。
[0026] 利用马尔文粒度分析仪对该脂质体进行粒度分析，测得其平均粒径为0. 86nm。
[0027] 所述泰妙菌素脂质体在制备兽用注射剂中的应用 实施例4 泰妙菌素脂质体，其原料组成为： 泰妙菌素 2.Og; 大豆卵磷脂 16. Og ; 吐温 60 4. 5g ； 丙二醇 15. Og ; 维生素E醋酸酯 0.Sg; 去离子水 61. 7g。
[0028] 上述泰妙菌素脂质体通过以下步骤制备： (1) 称取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂加入烧杯中混合，加热至 50°C搅拌均匀； (2) 取去离子水加热至50°C，然后加入步骤（1)所得热混合液中，在800r/min的搅拌 速率下搅拌15min; (3) 自然冷却至室温，即得泰妙菌素脂质体。
[0029] 利用马尔文粒度分析仪对该脂质体进行粒度分析，测得其平均粒径为7. 38nm。
[0030] 实施例5 泰妙菌素脂质体，其原料组成为： 泰妙菌素 〇. Olg; 大豆卵磷脂 2. Og ; 吐温60 0. Ig； 丙二醇 2. Og ; 去尚子水 95. 89g。
[0031] 上述泰妙菌素脂质体通过以下步骤制备： (1) 称取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂加入烧杯中混合，加热至 50°C搅拌均匀； (2) 取去离子水加热至50°C，然后加入步骤（1)所得热混合液中，在600r/min的搅拌 速率下搅拌20min; (3) 自然冷却至室温，即得泰妙菌素脂质体。
[0032] 利用马尔文粒度分析仪对该脂质体进行粒度分析，测得其平均粒径为5. 32nm。
[0033] 实施例6 泰妙菌素脂质体，其原料组成为： 泰妙菌素 5. Og ; 蛋黄卵磷脂 18. Og ; 吐温80 5. 0g； 丙二醇 5. Og ; 维生素E醋酸酯 I. Og ; 去离子水 66. 0g。
[0034] 上述泰妙菌素脂质体通过以下步骤制备： (1) 称取取泰妙菌素、卵磷脂、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂加入烧杯中混合，加热至 60°C搅拌均匀； (2) 取去离子水加热至60°C，然后加入步骤（1)所得热混合液中，在500r/min的搅拌 速率下搅拌30min; (3) 自然冷却至室温，即得泰妙菌素脂质体。
[0035] 利用马尔文粒度分析仪对该脂质体进行粒度分析，测得其平均粒径为8.17nm。
[0036] 实施例7 参照文献[黄贺贤，曾振灵等.泰妙菌素混悬注射液在猪体内的药物动力学及生物利 用度研究，中国农业科学，2010, 43 (10) :2168-2173]中的方法进行药物动力学试验测定小 牛血消除半衰期和绵羊血消除半衰期。给药方式：肌注。给药剂量：l〇mg*kg4b.w。受试 药物：实施例1的泰妙菌素脂质体，对比药物：文献中所给泰妙菌素混悬注射液。实验结果 如表1所示。
[0037] 表1不同制剂的清除半衰期_
【权利要求】
1. 泰妙菌素脂质体，其特征在于，所述脂质体中各成分的重量百分比为：泰妙菌素 0. 01?5%、卵磷脂2?18%、乳化剂0. 1?5%、助乳化剂2?15%、抗氧化剂0?1%，其余为 去离子水。
2. 如权利要求1所述的泰妙菌素脂质体，其特征在于，所述脂质体中各成分的重量百 分比为：泰妙菌素0. 1?2%、卵磷脂2?16%、乳化剂0. 2?5%、助乳化剂2?5%、抗氧化剂 0. 2?0. 8%，其余为去离子水。
3. 如权利要求1或2所述的泰妙菌素脂质体，其特征在于，所述乳化剂选自吐温20、吐 温60和吐温80。
4. 如权利要求3所述的泰妙菌素脂质体，其特征在于，所述助乳化剂为丙二醇。
5. 如权利要求1或2或4所述的泰妙菌素脂质体，其特征在于，所述卵磷脂为蛋黄卵磷 脂和/或大豆卵磷脂。
6. 如权利要求5所述的泰妙菌素脂质体，其特征在于，所述抗氧化剂为维生素 E醋酸 酯。
7. 权利要求1或2或4或6所述泰妙菌素脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤： (1) 取泰妙菌素、卵磷脂、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂混合，加热至30?60°C搅拌均 匀； (2) 向步骤（1)所得热混合液中加入温度为30?60°C的去离子水，在200r/min? 800r/min的搅拌速率下搅拌3?30min ; (3) 冷却至室温，即得泰妙菌素脂质体。
8. 权利要求1或2或4所述泰妙菌素脂质体在制备兽用注射剂中的应用。
【文档编号】A61K47/24GK104352439SQ201410555265
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月20日 优先权日:2014年10月20日
【发明者】孙江宏, 阮心洁, 付文力 申请人:河南牧翔动物药业有限公司