光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物及制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物及制备方法与应用，光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物，其特征如式Ⅰ所示：其中(I)中R’为式II所示：本发明制备光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物的方法简单，无污染。所获得的共聚物具有良好的生物相容性、生物可降解性，作为药用辅料在制备载药纳米粒、载药微球或光动力治疗中的应用。
【专利说明】光动力治疗药物载体TAPP-P化-b-TPGS共聚物及制备方法 与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光动力治疗药物载体TAPP-P化-b-TPGS共聚物及制备方法与应 用。
【背景技术】
[0002] 生物可降解聚合物因其无毒、良好的生物相容性和可降解性引起了医药领域的广 泛关注，被用于给药系统的构建，应用于祀向缓释、控释等的研究。聚醋类聚合物材料是被 美国抑A批准用于生物医学领域的一类生物可降解材料。聚e-己内醋（PCL)及其单体都 无毒并具有良好的生物相容性。在rcL中适当混入乳酸或己醇酸可W改变产品的物理化学 性质，加快聚合物的降解速率，使其在载药纳米颗粒中得到更广泛的应用。
[0003] 维生素E TPGS (简称TPG巧是一种天然维生素E的水溶性衍生物，是维生素E玻 巧酸和聚己二醇1000进行醋化反应形成的，TPGS同时具有亲脂性和亲水性，其中PEG部分 一般被认为是其的亲水性头部，而生育酷部分则充当亲脂性尾己，该两部分体积比较鹿大， 具有相对大的表面积，该些性质使之成为良好的乳化剂，能够用于乳化多种水-油不互溶 的系统。例如，在将TPGS作为纳米颗粒制备过程中的乳化剂的研究中发现，相比传统的乳 化剂聚己帰醇（PVA) ,TPGS能大大提高聚乳酸-己醇酸（PLGA)纳米粒的药物包封率（达到 几乎100%)，并且使得所制备的纳米粒的粒度分布范围更小。将PLGA、聚乳酸（PLA)、聚己 内醋（PCL)与TPGS共价连接也能增加多聚物的亲水性，改善纳米颗粒的表面结构，达到更 好的药物传递效果。
[0004] TPGS具有高度的生物安全性。欧洲食品安全局的研究表明TPGS是无毒的，在毒 理学实验中发现其的总体无观察危害反应剂量（n〇-〇bserved-adverse-effect level, NOAEL)达到lOOOmg/kg bw/天巧FSA，2007)。TPGS也是抑A批准的安全辅料，广泛用做食 品和药物的佐剂，因此，TPGS用作纳米药物制备过程的乳化剂还有助于增加所得纳米药物 的生物安全性。除了作为乳化剂之外，TPGS自身还能诱导癌细胞的调亡，可诱导活性氧自 由基的产生，破坏细胞中的蛋白质、脂肪酸和核酸等成分而诱导细胞调亡，呈现出更好的调 亡诱导能力。研究表明TPGS能抑制P-甜介导的药物运输，由此逆转P-甜介导的对D0X、紫 杉醇、秋水仙碱等的多药耐药，该可能是其增强共施用药物效力的机制之一。
[0005] 光动力治疗（photodynamic therapy，PDT)是一种无创治疗恶性肿瘤的方法，其原 理是注射携带抗肿瘤药物的光敏剂至患者体内，可W特异性的富集于肿瘤组织，辅W特定 波长的光照，在体内产生活性氧破坏生物大分子氧化失活，导致细胞调亡而达到治疗目的。 影响PDT的效果的因素包括光敏剂、光和氧。血扑晰衍生物是目前应用较为广泛的一类光 敏剂。5, 10, 15, 20-四（4-氨基苯）-2比，2化-扑晰拓 10, 15, 2〇-Tetrakis(4-aminophen yl)pcxrphyrin, TAP巧拥有一个扑晰内核和四个伸展的苯胺基，可同时用于多官能团引发剂 和光敏剂，为构建多功能载药系统提供了良好的支架。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种生物可降解的光动力治疗药物载体TAPP-P化-b-TPGS 共聚物。
[0007] 本发明的第二个目的是提供一种生物可降解的光动力治疗药物载体 TAPP-P化-b-TPGS共聚物的制备方法。
[0008] 本发明的第S个目的是提供一种生物可降解的光动力治疗药物载体 TAPP-P化-b-TPGS共聚物的应用。
[0009] 本发明的技术方案概述如下：
[0010] 光动力治疗药物载体TAPP-P化-b-TPGS共聚物，如式I所示：
[0011]
【权利要求】
1. 光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物，其特征如式I所示：
其中：m = 5 ?80, n = 23 ?115。
2. 光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物的制备方法，其特征是包括如下 步骤=(I)TAPP-PCL共聚物制备：按摩尔百分比，以90%?99. 9%的e -己内酯单体和 0. 1 %?10% TAPP为原料，在无水无氧以及第一种催化剂的作用下，在120?180°C，聚合 反应6?24小时，得到TAPP-PCL共聚物粗品，纯化，得到数均分子量Mn为3000?40000的 TAPP-PCL共聚物； (2) TPGS的羧基化：在有机溶剂中，按摩尔百分比加入20% -40 %简称为TPGS的聚 乙二醇维生素E琥珀酸酯、40 %?50 %的丁二酸酐和10 %?40 %的第二种催化剂，在 30-40°C反应12?48小时，加入沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，获得简称为CTPGS的 羧基化的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯； (3) TAPP-PCL-b-TPGS的制备：在有机溶剂中，加入摩尔比为1 :6?16的TAPP-PCL共 聚物和CTPGS，加脱水缩合剂，在第三种催化剂的作用下，30-40°C反应24-48小时，有沉淀 产生，过滤，滤液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，即获得数均分子量Mn为9000-60000 的光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS聚合物。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述第一种催化剂的摩尔量为e-己内 酯单体摩尔量的〇. 1 %?〇. 5%，所述第一种催化剂为三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、 辛酸亚锡、异辛酸亚锡、醋酸四甲基二丁基胍、金属锌、纳米氧化锌、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇 铁、异丙醇铁或正丁醇铁。
4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述纯化步骤为：将TAPP-PCL共聚物粗 品溶于二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或甲苯中，加入甲醇、乙醚或石油醚使共聚物沉 淀，过滤，将沉淀真空干燥，即得到纯化的TAPP-PCL共聚物。
5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述第二种催化剂选自a)和b)中的任意 一种或a)和b)按照摩尔比为1?5组成的混合物；所述a)为吡陡、2-甲基吡陡、4-甲基 吡啶或4-二甲氨基吡啶；b)为三乙胺、乙二胺、三乙烯二胺或四乙烯三胺。
6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述沉淀剂为乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇 和乙醇至少一种。
7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自下述至少一种：二氧六 环、甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。
8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述脱水缩合剂的摩尔量为所述TAPP-PCL 共聚物摩尔量的〇. 1?〇. 5倍，所述脱水缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨 基丙基）-3-乙基碳二亚胺。
9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述第三种催化剂的摩尔量为TAPP-PCL共 聚物摩尔量的〇. 1?〇. 5倍，所述第三种催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二 甲氨基吡啶。
10. 权利要求1的光动力治疗药物载体TAPP-PCL-b-TPGS共聚物作为药用辅料在制备 载药纳米粒、载药微球或光动力治疗药物中的应用。
【文档编号】A61K9/14GK104356394SQ201410649932
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月14日 优先权日:2014年11月14日
【发明者】曾小伟, 梅林 , 高楠莎, 张明明 申请人:曾小伟