本发明涉及至少两种组分(组分A和组分B)的组合产品，组分A是PI3K-抑制剂，且组分B是碱土放射性核素镭-223的药学上可接受的盐。本发明的另一个方面涉及如本文所述的这样的组合产品用于制备用于治疗或预防疾病、特别是用于治疗癌症的药物的用途。本发明的又另一个方面涉及治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所述的组合产品。进一步，本发明涉及包含以下的组合产品的试剂盒：-一种或多种如本文所定义的组分A，或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；-如同上定义的组分B，或其溶剂化物或水合物；和，任选地-一种或多种药剂C；其中任选地所述组分A和B中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次施用的药物制剂的形式。组分A可以通过经口、静脉内、外用、局部装置、腹膜内或经鼻途径施用。组分B优选地通过静脉内途径施用。发明背景癌症是美国第二普遍的死因，每年引起450,000例死亡。尽管在鉴定癌症的一些可能的环境和遗传病因中已经取得实质性进展，但需要靶向癌症和相关疾病的额外治疗方式。具体而言，需要治疗与生长/增殖失调相关的疾病的治疗方法。癌症是具有获得性功能能力(如增强的存活/针对细胞凋亡的抗性和无限增殖潜力)的细胞的选择过程之后产生的复杂疾病。因此，优选开发用于解决确立肿瘤的显著特征的癌症疗法的药物。在许多类型的癌症中组成型活化的PI3K/AKT/mTOR途径是促进肿瘤细胞存活的突出途径之一。PI3K/AKT/mTOR途径的初始活化发生在细胞膜，其中通过IA类PI3K扩增途径活化的信号。PI3K的活化可以通过酪氨酸激酶生长因子受体(例如，血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人表皮生长因子1/2/3受体(EGFR，HER2/3)或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R))、通过整联蛋白连接激酶(ILK)的细胞粘附分子、Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶激酶(CaMKK)、核DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)、G蛋白偶联受体和致癌蛋白诸如Ras发生。一旦PI3K被活化，其催化磷酸肌醇上的D-3位置的磷酸化以生成生物活性的磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯[PI(3,4,5)P3,PIP3]和磷脂酰肌醇-3,4-双磷酸酯[PI(3,4)P2,PIP2]。PIP3结合至磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK-1)、AKT和其它含有PH结构域的蛋白诸如Rho和PLC上的普列克底物蛋白同源(PH)结构域。作为结合至PIP3的结果，蛋白易位至细胞膜，并随后被活化。肿瘤抑制蛋白PTEN(染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同系物)通过使PIP3去磷酸化而拮抗PI3K，由此防止PDK1、AKT和其它信号蛋白的易位和活化。1,2AKT是PI3K的主要效应物，其引发广泛范围的下游信号传导事件。当被疏水性残基包围时，其识别和磷酸化共有序列RXRXX(S/T)。由于该序列存在于许多蛋白中，已经鉴定并验证了约50种AKT底物。3,4这些底物控制关键的细胞过程，诸如细胞凋亡、细胞周期进程、转录和翻译、应激适应、代谢和肿瘤细胞的转移。例如，AKT磷酸化叉头(forkhead)家族转录因子的FOXO亚家族，其抑制几种促细胞凋亡基因(例如Fas-L、IGFBP1和Bim)的转录。5,6此外，AKT可以通过磷酸化和失活促细胞凋亡蛋白诸如Bad(其控制细胞色素c从线粒体的释放)和细胞凋亡信号调节激酶-1(参与应激诱导和细胞因子诱导的细胞死亡的促分裂原活化蛋白激酶激酶)而直接调节细胞凋亡。7相反，AKT可以磷酸化IκB激酶，其间接增加核因子κB的活性和刺激促存活基因的转录。8细胞周期进程也可以通过AKT经由其对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21WAF1/CIP1和p27KIP1的抑制性磷酸化而在G1/S转换处受到影响。此外，AKT可以磷酸化小鼠双微体2(MDM2)，导致其核易位和促进p53的降解。这结果导致p21Cip1mRNA的减少。9此外，AKT也在G2/M转换的控制中具有重要作用，通过例如Myt1和FOXO3a的磷酸化。10,11AKT的研究最多的下游底物是丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR。AKT可以直接磷酸化和活化mTOR，以及通过磷酸化和失活TSC2(结节性硬化症复合物2，也称为马铃薯球蛋白)而引起mTOR的间接活化，所述TSC2通常通过GTP结合蛋白Rheb(脑中富集的Ras同系物)而抑制mTOR。当通过磷酸化失活TSC2时，GTP酶Rheb被保持在其GTP结合状态，允许mTOR的活化增加。mTOR存在于两种复合物中：TORC1复合物(其中mTOR结合至Raptor)和TORC2复合物(其中mTOR结合至Rictor)。12在TORC1复合物，mTOR磷酸化其下游效应物S6激酶(S6K1)和4EBP-1。S6K1然后可以磷酸化其底物，被称为S6的核糖体蛋白。4EBP-1，当被磷酸化时，不能有效地结合至其结合伴侣，eIF4E。累积效果是增加蛋白翻译，尤其是高度结构化的、加帽的mRNA种类。13尽管mTOR通常被认为是AKT的下游底物，与Rictor复合的mTOR也可以在S473处磷酸化AKT，由此提供途径上的正反馈水平。14最终，S6K1也可以通过催化胰岛素受体底物蛋白(IRS)上的抑制性磷酸化而调节途径。这防止IRS活化PI3K，其间接地降低AKT的活化。该反馈途径对于开发PI3K/AKT/mTOR途径抑制剂是非常重要的，因为在评估PI3K途径抑制剂的抗肿瘤效力的过程中必须考虑PI3K的再活化。15,16除了充分描述的PI3K信号传导途径的PI3K/AKT/mTOR轴以外，PI3K、AKT和mTOR还接收和分支独立于该轴的差异信号事件。例如，mTOR与MAPK途径具有串扰(crosstalk)，并且通过ERK和RSK调节的TSC2的磷酸化被MAPK途径活化。17存在描述AKT/mTOR-非依赖性PI3K-介导的信号传导事件的汇集数据。首先，PI3K下游信号传导分子PDK1相应于PIP3的增加水平，并且不仅活化AKT，而且活化一组AGC激酶，包含S6K、RSK、SGK和PKC同种型，其在调节肿瘤细胞生长、增殖、存活和代谢中发挥必需作用。18此外，许多PIK3CA突变体癌细胞系和人乳腺肿瘤表现出仅最小的AKT活化和关于锚定依赖性生长的对AKT减弱的依赖性。相反，这些细胞保留稳健的PDK1活化和膜定位，并且表现出对PDK1底物SGK3的依赖性。SGK3在PIK3CA突变体癌细胞中经历PI3K-和PDK1-依赖性活化。因此，PI3K可以通过AKT依赖性和AKT非依赖性机制两者促进癌症。19除了PDK1和AGC激酶以外，PI3K还调节其它癌症相关的信号传导蛋白，诸如PLC、Rac、Rho、ITK和BTK，等。在人类中，I类PI3K具有p110催化亚基的四种同种型，p110α、p110β、p110γ和p110δ。p110α和p110β存在于所有类型的细胞中，而p110δ和p110γ在白细胞中高度富集。p110亚基被分成IA类组(p110α、p110β和p110δ)(其结合p85调节性亚基)和IB类组(p110γ)(其不结合p85调节性亚基)。p85调节性亚基含有Src同系性2(SH2)结构域且结合磷酸化的酪氨酸(pTyr)，这导致IA类p110催化性亚基的活化。另一方面，p110γ通过G蛋白偶联受体(GPCR)被直接活化。新近的数据表明，p110β也直接通过Gβγ蛋白被GPCR活化。20向各I类PI3K的信号传导输入是多种多样的，并且充分描述于基因分析中。因此，在经典RTK配体(EGF、胰岛素、IGF-1和PDGF)刺激后，AKT的活化在p110α缺陷的MEF中受损。21另一方面，其中p110β被去除或被p110β的激酶-死亡等位基因替代的MEF通常经由RTK响应于生长因子刺激。22相反，p110β催化活性实际上对于响应于GPCR配体(诸如，LPA)的AKT活化是需要的。因此，p110α似乎携带经典RTK信号传导中的大部分PI3K信号，并且负责肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成和代谢，而p110β介导从促细胞分裂原和趋化因子的GPCR信号传导，因此，可以调节肿瘤细胞增殖、代谢、炎症和侵袭。23,24尽管来自四种I类PI3K同种型的信号传导输出的差异仍然在很大程度上是未知的，但似乎PI3Kβ与PTEN基因一起确定肿瘤细胞中的PIP3的基础水平，而PIP3的RTK刺激的升高主要由PI3Kα控制。特定PI3K同种型下游的差异信号传导输出的潜能以及可能更普遍的Akt活化尚未被发现。PI3K/AKT激酶的活化促进营养素摄取增加，将细胞转化至葡萄糖依赖性代谢，其使脂质前体和氨基酸再导向至支持细胞生长和增殖的合成代谢过程。这些具有过度活化的AKT的代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变(Warburg效应)的恶性肿瘤。在此方面，尽管生长条件不利(诸如葡萄糖耗竭或缺氧)，但PI3K/AKT途径被讨论为对存活至关重要。活化的PI3K/AKT途径的一个进一步方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(“细胞凋亡”)，因此被认为转导存活信号。通过充当肿瘤细胞中的抗细胞凋亡信号转导的调节剂，PI3K/AKT途径，特别是PI3K本身是癌症疗法的靶标。活化的PI3K/AKT磷酸化并调节几种靶标，例如BAD、GSK3或FKHRL1，其影响不同的信号转导途径，如细胞存活、蛋白合成或细胞移动。该PI3K/AKT途径还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中发挥重要作用。因此，阻断PI3K/AKT途径可以同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如，经由代谢效应的抑制)并使其对促凋亡剂敏感。PI3K抑制使肿瘤细胞对细胞凋亡刺激如Trail、喜树碱(Campthothecin)和阿霉素(Doxorubicin)选择性敏感。许多类型的癌症对化疗和靶向性治疗的抗性代表了成功癌症治疗的主要障碍。癌细胞可以逃逸最常用的药物的效果，尽管它们具有不同的化学结构和细胞内靶标。许多治疗药物失败的潜在机制已经得到充分研究。PI3K/AKT途径的活化在不同的细胞功能诸如生长、迁移、存活和分化中发挥关键作用。过去十年中累积的数据已经确定，该途径对化学、放射和靶向性治疗剂的抗性中也均发挥关键作用。汇集数据描述了已经发展对常规化疗和放疗以及其它靶向性疗法诸如EGFR拮抗的抗性的细胞中的组成型或残余途径活化。例如，阿霉素抗性的CML细胞系中的实验证实了高水平的PI3K/AKT活性；重要的是，阿霉素抗性可以通过降低PI3K/AKT活性而得到克服。在其中降低水平的磷酸化AKT可以增加吉西他滨诱导的细胞凋亡的两种胰腺癌细胞系中观察到进一步实验证据。在肺癌的异种移植物模型中也证实与顺铂的协同抗肿瘤活性。PI3K/AKT途径与对化学和靶向性治疗剂两者的抗性相关联。PI3Kβ的抑制可能呈现克服对放射和DNA靶向性疗法的抗性的有希望的策略。核PI3Kb可以响应于IR或DNA损伤剂阿霉素而诱导在T308和S473两者上磷酸化的核AKT。总之，PI3K在对于肿瘤发生、肿瘤生长/增殖和存活、肿瘤细胞粘附、侵袭和转移以及肿瘤血管生成关键的许多癌症相关的信号传导途径的下游发挥关键作用。此外，PIK3CA的功能获得突变在几种人癌症中是常见的，并且已经在一些肿瘤诸如前列腺癌中观察到肿瘤抑制基因PTEN和PI3Kβ之间的联系。已经在一些结肠和膀胱肿瘤中和胶质母细胞瘤中观察到p110β和p110δ同种型的表达增加。此外，核PI3Kβ在DNA合成和修复中发挥作用。35此外，p110δ控制急性髓细胞性白血病(AML)中的增殖和乳腺癌细胞的迁移，36而p110γ在肿瘤血管生成、CML细胞的耐药性和胰腺肿瘤生长和存活中发挥作用。37因此，开发用于单药和联合疗法中的治疗的PI3K抑制剂是治疗癌症和克服癌症治疗抗性的有希望的策略。因此，PI3K的抑制剂代表应当不仅作为单一药剂、而且与其它药物组合(例如DNA靶向剂和放射疗法)的补充治疗选择的有价值的化合物。Alpharadin(Xofigo)使用来自镭-223衰变的α辐射来杀死癌细胞。Alpharadin凭借其与钙的化学相似性靶向至骨组织。其对于2-10个细胞的范围具有作用，并且与基于目前β或γ辐射的辐射疗法相比引起对周围健康组织的更小损伤。在III期临床试验中表明中位总生存期的显著增加，并且Alpharadin(Xofigo)被批准为用于具有有症状骨转移的去势-难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。不同的PI3K抑制剂公开于例如WO2008/070150、WO2012/062743、WO2012/062745、WO2012/062748。然而，现有技术没有公开本发明的包含PI3K激酶的抑制剂或其生理上可接受的盐和碱土放射性核素镭-223的药学上可接受的盐的组合产品。镭-223的优选合适的药学上可接受的盐是二氯化物(Ra223Cl2)。二氯化镭-223是一种新颖的、靶向性的α发射体，其选择性结合至骨转移中的增加骨周转的区域，并且发射极短(<100μm)范围的高能α粒子37。它是第一个批准用于治疗具有骨转移的前列腺癌的靶向性α发射体。作为寻找骨的钙模拟物，镭-223结合至新形成的骨基质，特别是在成骨细胞或硬化转移的微环境内。38高能α-粒子辐射主要诱导双链DNA断裂，其导致含有转移性癌细胞的靶区域中的有效且高度局部化的细胞毒性作用。39α-粒子的短路径长度还意味着可以减少对相邻健康组织、特别是骨髓的毒性。40镭-223已经在具有骨转移的患者的1期和2期研究中表明有利的安全概况，具有最小的骨髓毒性。412期研究已经显示，镭-223减少疼痛，改善疾病相关的生物标志物(例如，骨碱性磷酸酶[ALP]和前列腺特异性抗原[PSA])，并且已经提示在具有CRPC和骨转移的患者中的存活益处。42,43ALSYMPCA(有症状的前列腺癌患者中的ALpharadin)试验提供了关于靶向性α发射体在肿瘤学中的作用的原理证明。在该试验中，镭-223在具有CRPC(去势难治性前列腺癌)和骨转移的患者中显著延长总体存活，与安慰剂相比，死亡风险降低30.5％。用镭-223的中位生存期比安慰剂长2.8个月。所有主要第二疗效终点是统计学显著的，并且有利于用镭-223治疗，包括到第一骨骼相关事件的时间的临床定义终点，其在接受镭-223的患者中显著延长。相当大比例的癌症患者受骨转移的影响。多达85％的具有晚期肺癌、前列腺癌和乳腺癌的患者发展骨转移。44骨转移：病理生理学和管理政策)。确定的治疗，诸如激素疗法、化学疗法和外部放射疗法，经常引起暂时响应，但最终大部分骨癌症患者经历复发。45因此，强烈需要减轻疼痛和减缓肿瘤进展的新疗法。223Ra被用作用于靶向钙化组织(例如，骨表面和骨肿瘤病灶)的α发射性放射药物。它可以适合作为寻找骨的放射药物。因此，它可以用于通过将聚焦的剂量递送至高概率在骨表面具有未检测到的微转移的患者中的骨表面而进行预防癌症治疗。其潜在用途的另一个实例是治疗痛苦骨部位。碱土放射性核素镭-223可用于靶向钙化组织，例如，骨，和包含223Ra的生理上可接受的溶液。碱土放射性核素镭-223适合于核素作为阳离子种类的用途和/或与螯合剂或具有对钙化组织的亲和力的载体分子的另一种形式缔合。因此可以与螯合剂组合，所述螯合剂随后可以缀合至具有对钙化组织的亲和力的分子。通过提供α-粒子的级联生成的放射性同位素对骨表面和/或钙化肿瘤中的效果用于减轻由各种疾病引起的痛苦和/或用于预防性使用以针对骨骼的可能最小疾病，和/或用于治疗性处理确立的骨癌。其中可以使用放射性同位素的疾病包括，但不限于，前列腺癌、乳腺癌、肾癌和肺癌以及原发性骨癌和还有多发性骨髓瘤的骨骼转移。发明概述令人惊讶地观察到，通过施用与碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的盐组合的PI3K抑制剂或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，在乳腺和前列腺肿瘤细胞系中的协同抗增殖和细胞凋亡作用。因此，根据第一个方面，本发明提供了至少两种组分(组分A和组分B)的组合产品，组分A是PI3K-激酶的抑制剂（权利要求1）或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，且组分B是碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的盐。根据第二个方面，（权利要求2）本发明涵盖至少两种组分A和B的组合产品，组分A是PI3K-激酶的抑制剂，且组分B是碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的盐。根据第三个方面，（权利要求3）本发明包含至少两种组分A和B的组合产品，组分A是PI3K-激酶的抑制剂或其生理上可接受的盐，且组分B是碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的无机盐。如本文描述和定义的包含至少两种组分A和B的组合产品也被称为“本发明的组合产品”。进一步，本发明涉及：试剂盒，其包含：-以下的组合产品：组分A：一种或多种如上文和下文所述的PI3K-激酶抑制剂，或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；组分B：碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的盐或其溶剂化物或水合物；和，任选地，组分C：一种或多种其它药剂；其中任选地任何上述组合产品中的所述组分A和B中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次施用的药物制剂/组合物的形式。所述组分可以彼此独立地通过经口、静脉内、外用、局部装置、腹膜内或经鼻途径施用。根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的组合产品，其用于治疗或预防疾病。根据另一个方面，本发明涵盖这样的如上文所述的组合产品用于制备用于治疗或预防疾病的药物的用途。发明详述定义如本文中提及的术语优选地具有以下含义：术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其仅含有碳和氢原子，不含不饱和度，具有一至八个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分连接，诸如说明性地，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“烯基”是指含有碳-碳双键的脂肪族烃基团，其可以是具有约2至约10个碳原子的直链或支链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-I-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，并且具有范围为约2至12个碳原子(目前优选具有范围为约2至10个碳原子的基团)，例如乙炔基。术语“烷氧基”表示经由氧与分子的剩余部分连接的本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例是甲氧基和乙氧基。术语“烷氧基烷基”表示经由氧与烷基连接的本文定义的烷氧基，其然后在来自烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生分子剩余部分的稳定的结构。那些基团的代表性实例是-CH2OCH3、-CH2OC2H5。术语“环烷基”表示约3至12个碳原子的非芳族单环或多环体系，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，和多环环烷基的实例包括全氢萘基(perhydronapththyl)、金刚烷基和降冰片基桥环基团或螺二环基团，例如螺环(4,4)壬-2-基。术语“环烷基烷基”是指含有与烷基直接连接的含有范围为约3至8个碳原子的含环基团，其然后还在来自所述烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构，诸如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基。术语“芳基”是指具有范围为6直至14个碳原子的芳族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基。术语“芳基烷基”是指与如本文定义的烷基直接连接的如本文定义的芳基，其然后在来自烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生分子剩余部分的稳定的结构，例如-CH2C6H5、-C2H5C6H5。术语“杂环”是指由碳原子和一至五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-15元环基团。为了本发明的目的，所述杂环基可以是单环、双环或三环体系，其可包括稠环、桥环或螺环体系，并且所述杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地氧化为各种氧化状态。此外，所述氮原子可以任选地被季铵化；并且所述环基可以部分或完全饱和(即杂芳环或杂芳基芳环)。这样的杂环基团的实例包括但不限于：氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基(benzofurnyl)、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢氮杂䓬基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazil)、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基(tetrahydroisouinolyl)、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧氮杂䓬基、氮杂䓬基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基(isoxasolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜(thiamorpholinylsulfoxide)、硫吗啉基砜(thiamorpholinylsulfone)、二氧磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、色满基、异色满基。术语“杂芳基”是指芳香的如本文定义的杂环基团。所述杂芳基环基团可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。所述杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。术语“杂芳基烷基”是指与烷基直接键合的如本文定义的杂芳基环基团。所述杂芳基烷基可以在来自烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。术语“杂环基”是指如本文定义的杂环基团。所述杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。术语“杂环基烷基”是指与烷基直接键合的如本文定义的杂环基团。所述杂环基烷基可以在所述烷基中的碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。术语“羰基”是指通过双键与分子的碳原子结合的氧原子。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘的基团。术语“任选取代的”意指被指定基团、原子团或部分任选取代。环系取代基意指连接至芳族或非芳族环系的取代基，其例如代替在该环体系上可用的氢。如本文所使用的术语“一次或多次”，例如在本发明的化合物(例如，组分A、B或C)的取代基的定义中，被理解为意指“一、二、三、四或五次，具体地一、二、三或四次，更具体地一、二或三次，甚至更具体地一或二次。当本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，其也用于意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以便在从反应混合物分离至有用纯度和配制成有效的治疗剂之后幸存的化合物。术语“羰基”是指通过双键结合至分子的碳原子的氧原子。根据期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心。不对称的碳原子可以以(R)或(S)构型存在，在单一不对称中心的情况下导致外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况下导致非对映异构体混合物。在某些情况下，也可以由于在给定键周围的受限旋转存在不对称，例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键。环上的取代基也可以以顺式或反式的形式存在。意欲将所有的这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)包括于本发明的范围内。优选的化合物是产生更多所需生物活性的那些。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构混合物也包括于本发明的范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现这样的物质的纯化和分离。互变异构体，有时被称为质子-移位互变异构体，是通过氢原子的迁移、伴随一个或多个单键和一个或多个相邻双键的转换关联的两种或更多种化合物。本发明的化合物可以以一种或多种互变异构形式存在。例如，式I的化合物可以以互变异构形式Ia、互变异构形式Ib或互变异构形式Ic存在，或者可以作为任何这些形式的混合物。意欲所有这样的互变异构形式都包括于本发明的范围之内。本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，诸如所有实施例化合物的药学上可接受的盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂化物和前药。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒、无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。药学上可接受的盐包括通过使作为碱发挥功能的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学上可接受的盐还包括其中使作为酸发挥功能的主要化合物与适当的碱反应形成的那些盐，例如钠、钾、钙、镁、铵盐和氯盐。本领域技术人员将进一步认识到请求保护的化合物的酸加成盐可以经由任何多种已知方法使化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。可选地，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐可以经由各种已知方法使本发明化合物与适当的碱反应来制备。本发明化合物的代表性盐包括常规的无毒盐和季铵盐，其由例如通过本领域众所周知的方式从无机或有机酸或碱形成。例如，这样的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括碱金属盐诸如钾盐和钠盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐，以及与有机碱诸如二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺形成的铵盐。此外，可以利用试剂将碱性含氮基团季铵化，所述试剂诸如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯（或盐），例如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯（或盐）或二戊基硫酸酯（或盐），长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基（strearyl）氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。用于本发明目的的溶剂化物是溶剂和固体状态的本发明化合物的络合物（complex）。示例性的溶剂化物将包括但不限于：本发明的化合物与乙醇或甲醇的络合物。水合物是其中溶剂为水的溶剂化物的具体形式。除非另有说明，如本文所述任选取代的组分可以在任何可能的位置彼此独立地被取代一次或多次。当任何变量在任何组分中出现多于一次时，各定义是独立的。除非另有说明，本文所提及的杂芳基或杂环基可在任何可能位置处(诸如例如在任何可取代的环碳原子或环氮原子处)被其给定取代基或母体分子基团取代。类似地，应当理解，如果化学上是合适的，则任何杂芳基或杂环基可经由任何合适的原子与分子的剩余部分连接。除非另有说明，假定具有本文所提及的不饱和化合价的杂芳基环的任何杂原子具有一个或多个氢原子以满足化合价。除非另有说明，含有可季铵化氨基-或亚氨基型环氮原子(-N=)的环可优选不在这些氨基-或亚氨基型环氮原子上被所提及的取代基或母体分子基团季铵化。优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明的范围之内。这样的物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱来形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体，可以获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学的差异，可以通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶，将非对映异构体的混合物分离成它们各自的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构的盐中，释放该光学活性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其有或无常规的衍生化，最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，尤其例如均常规可选的ChiracelOD和ChiracelOJ。有或无衍生化的酶促分离也是有用的。同样能够使用光学活性的起始物质通过手性合成，获得光学活性的本发明的化合物。如果在本发明的上下文中提及“实施方案”，其应当理解为包括多个可能的组合产品。为了限定彼此不同类型的异构体，参见IUPACRulesSectionE(PureApplChem45，11-30，1976)。本发明也包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为这样的变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数、但原子质量不同于通常或主要存在于自然中的原子质量的原子替换。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别诸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中并入一个或多个放射性同位素，诸如3H或14C的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性，氚化的和碳-14，即14C同位素是特别优选的。进一步，用同位素诸如氘取代可以提供由更好的代谢稳定性导致的特定治疗优点，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，并且因此在一些情况下是优选的。通常可以通过由本领域技术人员已知的常规程序，诸如通过说明性方法或通过描述于之后的实施例中的制备使用合适试剂的适当的同位素变体，制备本发明的化合物的同位素变体。本发明包括作为单一立体异构体或呈任何比率的所述立体异构体的任何混合物的本发明的化合物的所有可能的立体异构体。可以通过任何合适的现有技术方法，诸如色谱法，特别是例如手性色谱法实现分离本发明的化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体。本发明包括作为单一互变异构体或呈任何比率的所述互变异构体的任何混合物的本发明的化合物的所有可能的互变异构体。此外，本发明包括作为单一多晶型物或呈任何比率的多于一种多晶型物的混合物的本发明的化合物的所有可能的晶形或多晶型物。所述组合产品的组分A组分A可以选自例如如上面提及的出版物(其通过引用并入本文)中具体或一般地公开的PI3K-激酶的抑制剂。在一个实施方案中，所述组分A是通式(A)的化合物：其中：X代表CR5R6或NH；Y1代表CR3或N；Y2------Y3之间的化学键代表单键或双键；条件是当Y2------Y3代表双键时，Y2和Y3独立地代表CR4或N，且当Y2------Y3代表单键时，Y2和Y3独立地代表CR3R4或NR4；Z1、Z2、Z3和Z4独立地代表CH、CR2或N；R1代表任选地具有1至3个选自R11的取代基的芳基，任选地具有1至3个选自R11的取代基的C3-8环烷基，任选地被芳基,杂芳基,C1-6烷氧基芳基,芳基氧基,杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基，任选地被羧基,芳基,杂芳基,C1-6烷氧基芳基,芳基氧基,杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，或3至15元单或双环杂环其为饱和或不饱和的，任选地具有1至3个选自R11的取代基，且含有1至3个选自N、O和S的杂原子，其中R11代表卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷烃磺酰基)氨基、N-(羧基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷烃磺酰基、氨磺酰、C1-6烷氧基羰基，N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，芳基C1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，任选地被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，任选地被单-、二-或三-卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基，或具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地具有1至3个选自R101的取代基的5至7元饱和或不饱和环其中R101代表卤素、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、吡啶基，任选地被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基，和任选地被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；R2代表羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6酰基氧基、氨基C1-6酰基氧基、C2-6烯基、芳基，具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(O)-R20其中R20代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、苯基或苄基，任选地被R21取代的C1-6烷基，或任选地被R21取代的C1-6烷氧基，其中R21代表氰基、单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6烷基)氨基、氨基C2-6烷基烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、-C(O)-R201、-NHC(O)-R201、C3-8环烷基、异吲哚啉基、苯邻二甲酰亚胺基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、芳基或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或苄基，其中R201代表羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基C2-6烷基烯基、C1-6烷氧基、或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或苄基；R3代表氢、卤素、氨基羰基或任选地被芳基C1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基；R4代表氢或C1-6烷基；R5代表氢或C1-6烷基；且R6代表卤素、氢或C1-6烷基，或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。在一个实施方案中，所述组分A是上文通式(A)的化合物，其选自：N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；6-(乙酰胺基)-N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；N-{5-[2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基