异吲哚啉组合物和治疗神经变性疾病的方法与流程

领域本发明提供了与σ-2受体结合的新型异吲哚啉化合物，包含这样的化合物的药物组合物，以及用于抑制或恢复神经元细胞中的突触丧失、调节神经元细胞中的膜运输变化以及治疗认知衰退和神经变性疾病和病症的方法。背景仅有五种目前FDA批准用于治疗阿尔茨海默病(AD)的药物。四种是胆碱酯酶抑制剂：他克林(Sciele)、多奈哌齐(Pfizer)、利凡斯的明(Novartis)和加兰他敏(Ortho-McNeil-Janssen)。多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏是他克林(第一代化合物，因其潜在肝毒性很少被开处方)的后续药物，它们在AD的所有阶段在提供认知和功能的症状改进方面大略同等有效。第五个批准的药物是美金刚(Forest)，其为低亲和力、使用依赖性的N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体拮抗剂，提供相似益处，但仅用于中度至重度AD。这些化合物的临床效果较小而且是非永久性的，并且目前没有结论性的可用数据来支持其作为疾病调节剂的用途。参见例如Kerchner等人，2010,Bapineuzumab,ExpertOpinBiolTher.,10(7)；1121-1130。显然，需要对于AD治疗的替代方法。所提供的某些异吲哚啉化合物可用作σ-2受体功能拮抗剂并且抑制可溶性Aβ寡聚体的有害作用。在一些实施方案中，使用异吲哚啉σ-2受体拮抗剂和组合物来治疗或预防受试者中的突触功能障碍。概述本发明提供了与σ-2受体结合的新型异吲哚啉化合物，包含这样的化合物的药物组合物，以及用于抑制或恢复神经元细胞中的突触丧失、调节神经元细胞中的膜运输变化以及治疗认知衰退和神经变性疾病和病症的方法。在一些实施方案中，根据式I和/或式II的异吲哚啉化合物及其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐，表现出σ-2受体拮抗剂活性，还表现出特定治疗表型的其他方面，由此抑制可溶性β淀粉样蛋白(“Abeta”、“Αβ”)肽和寡聚体及其其他可溶物对神经元细胞的作用，如下所述，因此可用于治疗包括与Abeta寡聚体诱导的病理诸如阿尔茨海默病相关的疾病和病症的疾患。可溶性Abeta寡聚体表现为与特异受体结合并干扰对正常突触可塑性而言关键的信号传导通路的可逆药理学配体，最终导致棘(spine)和突触丧失。已发现，与σ-2受体结合且表现为功能性神经元拮抗剂的如本文所提供的根据式I的异吲哚啉化合物表现出与Abeta寡聚体的药理学竞争。因此，本文所述的异吲哚啉σ-2拮抗剂化合物可以降低或防止Abeta寡聚体作用例如Abeta诱导的细胞毒性。排除了现有技术的某些化合物。还提供了用于抑制Abeta寡聚体或其他可溶性Abeta种类对神经元细胞的作用、更广泛而言β淀粉样蛋白病理的方法，包括使细胞与根据式I和/或式II的σ-2拮抗剂，或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，提供用于治疗早期阶段的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据式I和/或式II的σ-2功能性拮抗剂，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了根据式I的分离的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基或CH2OR'；其中R'＝H或C1-C6烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1-C6烷基)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环烷基、烷基芳基、杂芳基、CO2R’、C(O)R’、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C3-7环烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基；或任选地取代的芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2，其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；或者R3和R4连同它们连接的C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R3和R4，或R4和R5，各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连同它们连接的C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R3和R4，或R4和R5，各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1-C6烷基)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、O(C1-C6卤代烷基)、O(CO)R’、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环烷基、烷基芳基、杂芳基、CO2R’、C(O)R’、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C3-7环烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)，或NH(C1-4烷基)2；或者R7和R8连同它们所连接的N或C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R9和R10各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R7和R8连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R8和R9连同它们所连接的N或C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R9和R10各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R8和R9连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团，其中O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、杂芳基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基中的每一个任选地独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；条件是不包括以下化合物：在另一实施方案中，提供了根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H或CH3；R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、O(C1-C6烷基)、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、CF3、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、CO2R’、C(O)R’、OC(O)N(R’)2、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基；或任选地取代的哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基或芳基，其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；或者R3和R4连同它们所连接的C原子一起形成5-或6-元C3-7环烷基或芳基；或者R4和R5连同它们所连接的C原子一起形成C3-7环烷基或5-或6-元芳基；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；并且R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、OH、CH3、CH2CH3、F、Cl、CF3、OCF3、C1-C6卤代烷基、OCH3、O(C1-C6烷基)、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、烷基芳基、CO2R’、CONR'2、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、烷基芳基或C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7、R10、R11各自为H；R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、S(O)nR’、C(O)R’，其中n＝2，并且R’选自CH3、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基；R8选自OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2或OC(CH3)3；并且R9为OH。在另一实施方案中，提供了选自由以下组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐：在另一个实施方案中，提供了根据式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、Cl、F、OH、CH3、C1-6烷基、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、CO2R’、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)R’、OC(O)N(R’)2或C(O)NH(C1-4烷基)，其中n＝0、1或2；并且R'各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；或任选地取代的芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2，其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；或者R3和R4连同它们所连接的C原子一起形成6-元芳基；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连同它们所连接的C原子一起形成6-元芳基；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；并且R8和R9各自独立地选自H、Cl、F、OH、CH3、C1-6烷基、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(CO)R’、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、CO2R’、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、OC(O)N(R’)2或C(O)NH(C1-4烷基)；或者R8和R9连同它们所连接的N或C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R9和R10各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R8和R9连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团。在另一个实施方案中，提供了根据式II的化合物或药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6中的至少一个不是H；并且R8和R9中的至少一个不是H。在另一实施方案中，提供了根据式II的化合物或药学上可接受的盐，其中R7、R10、R11各自为H；R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、S(O)nR’、C(O)R’，其中n＝2，并且R’选自CH3，或者任选地取代的哌嗪-1-基、哌啶-1-基或吗啉基，其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；R8选自OH、Cl、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2或OC(CH3)3；并且R9为OH或Cl。在另一个实施方案中，提供了根据式II的化合物或药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、S(O)nR’、C(O)R’，其中n＝2，并且R’选自CH3、哌嗪-1-基、哌啶-1-基或吗啉基；R5和R6各自为H；R8选自OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2或OC(CH3)3；并且R9为OH。在另一个实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：在另一个实施方案中，提供了选自由以下组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐：在另一个实施方案中，提供了选自由以下组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐：在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的组合物，所述组合物包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基或CH2OR'；其中R'＝H或C1-C6烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1-C6烷基)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环烷基、烷基芳基、杂芳基、CO2R’、C(O)R’、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C3-7环烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)R’、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基；或任选地取代的芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2，其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；或者R3和R4连同它们连接的C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R3和R4，或R4和R5，各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连同它们连接的C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R3和R4，或R4和R5，各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1-C6烷基)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环烷基、烷基芳基、杂芳基、CO2R’、C(O)R’、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C3-7环烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2；或者R7和R8连同它们所连接的N或C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R9和R10各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R7和R8连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R8和R9连同它们所连接的N或C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R9和R10各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R8和R9连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；其中O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、杂芳基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基中的每一个任选地独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；条件是不包括以下化合物：其中化合物或其盐在组合物中以有效抑制所述细胞中淀粉样β寡聚体结合的量存在；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的组合物，所述组合物包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义，条件是当R1、R3、R6、R7、R10和R11各自为H；R2为CH3；R8为OCH3或Cl；并且R9为OH或Cl时；则R4不是Cl或CF3，并且R5不是Cl或CF3，并且其中化合物或其盐在组合物中以有效抑制所述细胞中淀粉样β寡聚体结合的量存在；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了组合物，其包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H或CH3；R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、O(C1-C6烷基)、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、CF3、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、CO2R’、C(O)R’、OC(O)N(R’)2、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基或芳基；或者R3和R4连同它们所连接的C原子一起形成5-或6-元C3-7环烷基或芳基；或者R4和R5连同它们所连接的C原子一起形成C3-7环烷基或者5-或6-元芳基；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；并且R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、OH、CH3、CH2CH3、F、Cl、CF3、OCF3、C1-C6卤代烷基、OCH3、O(C1-C6烷基)、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、烷基芳基、CO2R’、CONR'2、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、烷基芳基或C1-6烷氧基；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了组合物，其包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，其中R7、R10、R11各自为H；R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、S(O)nR’、C(O)R’，其中n＝2，并且R’选自CH3、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基；R8选自OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2或OC(CH3)3；并且R9为OH；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了组合物，其包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，其中化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：在另一实施方案中，提供了组合物，其包含根据式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、Cl、F、OH、CH3、C1-6烷基、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、CO2R’、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)R’、OC(O)N(R’)2或C(O)NH(C1-4烷基)，其中n＝0、1或2；并且R'各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或任选地取代的芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2，其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；或者R3和R4连同它们所连接的C原子一起形成6-元芳基；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连同它们所连接的C原子一起形成6-元芳基；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；并且R8和R9各自独立地选自H、Cl、F、OH、CH3、C1-6烷基、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、CO2R’、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、OC(O)N(R’)2或C(O)NH(C1-4烷基)；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了组合物，其包含根据式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、S(O)nR’、C(O)R’，其中n＝2，并且R’选自CH3、哌嗪-1-基、哌啶-1-基或吗啉基；R5和R6各自为H；R8选自OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2或OC(CH3)3；并且R9为OH；以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，提供了组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中化合物或盐选自由以下组成的组：在另一个实施方案中，提供了组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中化合物或盐选自由以下组成的组：在另一个实施方案中，提供了组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中化合物或盐选自由以下组成的组：在一个实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用有效量的组合物，所述组合物包含根据式I的选择性σ-2受体拮抗剂化合物，或其药学上可接受的盐：其中：R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基或CH2OR'；其中R'＝H或C1-C6烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1-C6烷基)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环烷基、烷基芳基、杂芳基、CO2R’、C(O)R’、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C3-7环烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)R’、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基；或任选地取代的芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2，其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；或者R3和R4连同它们连接的C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R3和R4，或R4和R5，各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连同它们连接的C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R3和R4，或R4和R5，各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1-C6烷基)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环烷基、烷基芳基、杂芳基、CO2R’、C(O)R’、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C3-7环烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基；或任选地取代的芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2，其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；或者R7和R8连同它们所连接的N或C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R9和R10各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R7和R8连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R8和R9连同它们所连接的N或C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R9和R10各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R8和R9连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团，其中O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、杂芳基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基中的每一个任选地独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；条件是不包括以下化合物：其中化合物或其药学上可接受的盐为有效抑制所述细胞中的淀粉样β寡聚体结合的量；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用有效量的组合物，所述组合物包含根据式I的选择性σ-2受体拮抗剂化合物，或其药学上可接受的盐：其中化合物或其药学上可接受的盐以也有效抑制所述细胞中的膜运输缺陷的量施用，所述膜运输作用与所述细胞暴露于可溶性淀粉样β寡聚体有关。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用有效量的组合物，所述组合物包含根据式I的选择性σ-2受体拮抗剂化合物，或其药学上可接受的盐：其中化合物或其药学上可接受的盐的施用量以有效抑制与细胞暴露于所述细胞中的可溶性淀粉样β寡聚体有关的寡聚体结合和突触丧失。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，其中化合物或其药学上可接受的盐以有效抑制可溶性淀粉样β寡聚体介导的认知作用的量施用。一方面，认知作用是如认知衰退的动物模型中所测试的认知衰退。在另一方面，认知衰退是如通过条件性恐惧测定所测试的学习的下降。另一方面，认知衰退是如通过莫里斯水迷宫测试所测试的空间学习和记忆的下降。在另一方面，认知衰退是如阿尔茨海默病的转基因动物模型中所测试的基于海马的空间学习和记忆下降。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地选自H或CH3；R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、O(C1-C6烷基)、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、CF3、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、CO2R’、C(O)R’、OC(O)N(R’)2、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基或芳基；或者R3和R4连同它们所连接的C原子一起形成5-或6-元C3-7环烷基或芳基；或者R4和R5连同它们所连接的C原子一起形成C3-7环烷基或者5-或6-元芳基；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；并且R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、OH、CH3、CH2CH3、F、Cl、CF3、OCF3、C1-C6卤代烷基、OCH3、O(C1-C6烷基)、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、烷基芳基、CO2R’、CONR'2、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、烷基芳基或C1-6烷氧基；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7、R10、R11各自为H；R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、S(O)nR’、C(O)R’，其中n＝2，并且R’选自CH3，或任选地取代的哌嗪-1-基、哌啶-1-基或吗啉基；其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；R8选自OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2或OC(CH3)3；并且R9是OH；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的根据式II的化合物，或其药学上可接受的盐：其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、Cl、F、OH、CH3、C1-6烷基、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、CO2R’、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)R’、OC(O)N(R’)2或C(O)NH(C1-4烷基)，其中n＝0、1或2；并且R'各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或任选地取代的芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2，其中任选地取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；或者R3和R4连同它们所连接的C原子一起形成6-元芳基；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连同它们所连接的C原子一起形成6-元芳基；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；并且R8和R9各自独立地选自H、Cl、F、OH、CH3、C1-6烷基、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OC1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、CO2R’、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、OC(O)N(R’)2或C(O)NH(C1-4烷基)；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的根据式II的化合物，或其药学上可接受的盐：其中R3、R4、R5和R6中的至少一个不是H；并且R8和R9中的至少一个不是H。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的根据式II的化合物，或其药学上可接受的盐：其中R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、S(O)nR’、C(O)R’，其中n＝2，并且R’选自CH3、哌嗪-1-基、哌啶-1-基或吗啉基；R5和R6各自为H；R8选自OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2或OC(CH3)3；并且R9为OH。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的化合物，或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体，其中化合物或其盐选自由以下组成的组：在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的化合物，或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体，其中化合物或其盐选自由以下组成的组：在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用组合物，所述组合物包含有效量的化合物，或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体，其中化合物或其盐选自由以下组成的组：在另一实施方案中，提供了用于抑制有需要的受试者中长时程增强的阻抑的方法/用途，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含根据式I和/或式II的σ-2受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了用于抑制表现出认知衰退或处于认知衰退风险的受试者中认知衰退的方法/用途，包括向所述受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含根据式I和/或式II的σ-2受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了用于抑制受试者中与对于中枢神经元的淀粉样β寡聚体作用有关的认知衰退的方法/用途，包括向患有所述认知衰退的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含根据式I和/或式II的σ-2受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，提供了用于治疗有需要的受试者中阿尔茨海默病中的轻度认知损伤的方法/用途，包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含根据式I和/或式II的σ-2受体拮抗剂化合物，或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，提供了根据式I和/或式II的异吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐，其通过结合于σ-2受体并抑制Aβ寡聚体与神经元，特别是与突触的结合用作σ-2拮抗剂。在一些实施方案中，σ-2拮抗剂与结合于神经元特别是突触的Αβ寡聚体竞争，或者破坏Αβ寡聚体结合神经元的能力，例如通过干扰Αβ寡聚体形成或结合至Αβ寡聚体或可能地伴随其与神经元的结合干扰Αβ寡聚体介入运动信号传导机制的能力。在某些实施方案中，σ-2拮抗剂由此抑制非致死性Αβ病理作用(“非致死性Αβ病理”或“非致死性β淀粉样蛋白病理”)，包括膜运输缺陷、突触功能障碍、动物中的记忆和学习缺陷、突触数目的减少、树突棘长度或棘形态的改变，或长时程增强(LTP)缺陷，等。在其他实施方案中，本文提供的在如本文所阐述的其他测定中有活性的异吲哚啉σ-2拮抗剂具有使神经元恢复至正常状态或干扰Aβ寡聚体诱导的突触功能障碍的能力。不受理论束缚，本文提供的σ-2拮抗剂干扰Αβ寡聚体结构、Αβ寡聚体与神经元的结合或Αβ寡聚体诱导的分子信号传导机制中的一个或多个，这可以用于对抗Αβ寡聚体的非致死性作用以及治疗早期阶段的可溶性Αβ寡聚体相关的病理。在一个实施方案中，根据式I和/或式II提供σ-2拮抗剂，或其药学上可接受的盐，其是功能性神经元拮抗剂且用于抑制神经元细胞中的突触丧失的方法，该丧失与细胞暴露于一种或多种Abeta寡聚体或其他Abeta复合物，或更广泛而言，包括单体或寡聚或其他可溶性复合形式的Abeta肽(如下所述)的Abeta种类相关，所述方法包括使所述细胞与一定量的一种或多种σ-2拮抗剂接触，所述量可有效避免或减少所述丧失或使所述细胞中的突触数目部分或完全恢复到暴露前的水平。在另一实施方案中，提供了用于调节神经元细胞中膜运输变化的方法，所述变化与所述细胞暴露于一种或多种Abeta种类相关，所述方法包括使所述细胞与一定量的一种或多种根据式I和/或式II的σ-2拮抗剂或其药学上可接受的盐接触，所述量可有效避免或减少所述膜运输变化，或使其保持在或接近所述细胞暴露于所述Abeta种类之前所观察到的水平。在另一实施方案中，提供了根据式I和/或式II的σ-2拮抗剂，或其药学上可接受的盐，将其用于治疗认知衰退的方法，包括向受试者施用一种或多种本公开的σ-2拮抗剂。在另一实施方案中，提供了用于治疗有需要的受试者中认知衰退的方法，包括向受试者施用有效量的一种或多种根据式I和/或式II的σ-2拮抗剂，或其药学上可接受的盐。在又一实施方案中，根据式I和/或式II的σ-2拮抗剂或其药学上可接受的盐是功能性神经元σ-2拮抗剂，其用于治疗认知衰退或神经变性病症或突触功能和/或数量缺陷的方法，包括向受试者施用一种或多种本公开的σ-2拮抗剂。在又一实施方案中，提供了用于治疗认知衰退或神经变性病症或受试者中突触功能和/或数量缺陷的方法，包括向受试者施用一种或多种根据式I和/或式II的σ-2拮抗剂或其药学上可接受的盐，其为功能性神经元σ-2拮抗剂。在另一个实施方案中，提供了方法，其包括以有效抑制淀粉样β寡聚体诱导的神经元细胞的突触功能障碍；和/或抑制由神经元暴露于Abeta寡聚体所引起的海马长时程增强效应的阻抑的量向有需要的受试者施用一种或多种根据式I和/或式II的σ-2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。详述在详细描述化合物、组合物和方法之前，应理解本公开不限于所描述的具体操作、组合物或方法学，因为这些可以变化。还应理解，本说明书使用的术语仅出于描述具体的版本或实施方案的目的，而不意在限制本公开的范围，本公开的范围仅由所附权利要求限定。除非另外限定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管可以将任何与本文描述类似或等同的方法和材料用于本公开实施方案的实践或测试中，但现在将描述优选的方法、装置和材料。还应理解，为清楚起见而描述于分开实施方案的上下文中的本公开的某些特征还可以在单个实施方案中组合提供。相反地，为简洁起见而描述于单个实施方案的上下文中的本公开的各种特征也可以单独或以任何合适的子组合提供。定义单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，对“细胞”的引用是对一个或多个细胞以及本领域技术人员已知的其等同物的引用，等等。本文使用的术语“约”是指给定数值加减10％。例如，“约50％”是指45％–55％的范围。“σ-2配体”是指与σ-2受体结合的化合物，并且包括激动剂、拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂和简单地该受体或蛋白的其他配体的竞争者。术语“激动剂”是指其存在引起受体的如下生物学活性的化合物，该生物学活性与由该受体的天然存在的配体的存在所引起的生物学活性相同。术语“部分激动剂”是指其存在引起受体的如下生物学活性的化合物，该生物学活性的类型与由该受体的天然存在的配体的存在所引起的生物学活性相同，但量级更低。术语“拮抗剂”是指其存在引起受体的生物学活性量级下降的实体，例如化合物、抗体或片段。在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致受体的生物学活性被完全抑制。本文所用的术语“σ-2受体拮抗剂”用来描述用作σ-2受体的“功能性拮抗剂”的化合物，其阻断Abeta作用，例如，Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍，例如可见于体外测定中，例如膜运输测定或突触损失测定，或Abeta寡聚体介导的胱天蛋白酶-3的σ-2受体活化，或在行为测定中，或在有需要的患者中。功能性拮抗剂可以通过抑制例如Abeta寡聚体与σ-2受体的结合而直接作用，或者通过干扰Abeta寡聚体与σ-2受体结合引起的下游信号传导而间接作用。术语“σ-2受体拮抗剂化合物”是指以可测量的量与σ-2受体结合并针对由σ-2受体结合引起的Abeta作用寡聚体诱导的突触功能障碍用作功能性拮抗剂的分子。术语“选择性”或“选择性的”是指相较于对非σ受体化合物对σ受体例如σ-2受体的结合亲和力(Ki)差异。σ-2拮抗剂对突触神经元中的σ受体具有高选择性。将对σ-2受体的Ki或对σ-2和σ-1受体两者的Ki与对非σ受体的Ki进行比较。在一些实施方案中，选择性的σ-2受体拮抗剂或σ-l受体配体对与σ受体结合相比与非σ受体结合具有至少10倍、20倍、30倍、50倍、70倍、100倍或500倍更高的亲和力，如通过比较不同受体处的结合离解常数Ki值，或IC50值或结合常数所估计。任何已知的测定方案均可以用来评定不同受体处的Ki或IC50值，例如通过监测具有已知离解常数的放射性化合物从受体的竞争性置换，例如通过Cheng和Prusoff(1973)(Biochem.Pharmacol.22,3099-3108)的方法或本文具体提供的方法。在一些实施方案中，σ-2拮抗剂化合物是相较于非σ受体对σ-2受体具有结合特异性的抗体或其活性结合片段。在抗体或片段的情况下，σ-2受体处的结合常数可以通过本领域已知的任何方式进行计算并与非σ受体处的结合常数进行比较，例如通过Beatty等人，1987,JImmunolMeth,100(1-2):173-179的方法或Chalquest,1988,J.Clin.Microbiol.26(12):2561-2563的方法。非σ受体选自，例如毒蕈碱M1-M4受体、血清素(5-HT)受体、α肾上腺素受体、β肾上腺素受体、阿片样受体、血清素转运体、多巴胺转运体、肾上腺素转运体、多巴胺受体或NMDA受体。在本申请中，术语“高亲和力”意图是指在σ受体结合测定中，例如对于[3H]-DTG，化合物表现出小于600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、小于150nM、小于100nM、小于80nM、小于60nM或优选小于50nM的Ki值，如通过引用并入本文的Weber等人，Proc.Natl.Acad.Sci(USA)83:8784-8788(1986)中公开，其中测量了化合物对σ-1和σ-2受体位点两者的结合亲和力。特别优选的σ配体对于[3H]-DTG表现出小于约150nM、优选小于100nM、小于约60nM、小于约10nM，或小于约1nM的Ki值。术语“治疗表型”用来描述化合物在预测行为效力的体外测定中的活性模式。如果符合以下条件，则认为(1)选择性地以高亲和力与σ-2受体结合且(2)在神经元中针对Abeta寡聚体诱导的作用用作功能性拮抗剂的化合物具有“治疗表型”：(i)其阻断或减少Αβ诱导的膜运输缺陷；(ii)其阻断或减少Αβ诱导的突触损失且(iii)其在不存在Abeta寡聚体时不影响运输或突触数目。在体外测定中的活性模式被称为“治疗表型”并可以预测行为效力。术语“治疗分布(profile)”用于描述符合治疗表型、并且具有良好的脑渗透性(穿过血脑屏障的能力)、良好的血浆稳定性和良好的代谢稳定性的化合物。术语“类药物性质”在本文中用来描述σ-2受体配体在施用时的药代动力学和稳定性特征，包括脑渗透性、代谢稳定性和/或血浆稳定性。“Abeta种类”或“Αβ”包括组合物，该组合物包含含有可溶性淀粉样蛋白肽的成分，例如Abeta单体、Abeta寡聚体，或Abeta肽(单体、二聚或多聚形式)与其他可溶性肽或蛋白的复合物以及其他可溶性Abeta组装物(assemblies)，包括淀粉样蛋白前体蛋白的任何加工产物。已知可溶性Αβ寡聚体具有神经毒性。甚至已知Αβ1-42二聚体破坏小鼠海马切片中的突触可塑性。在本领域已知的一个理论中，认为天然Αβ1-42单体具有神经保护性，并且神经毒性需要Αβ单体自缔合为可溶性Abeta寡聚体。然而，某些Αβ突变单体(北极型突变(E22G)被报道为与家族AD相关。参见例如Giuffrida等人，β-Amyloidmonomersareneuroprotective.J.Neurosci.200929(34):10582-10587。包含Abeta种类的制剂的非限制性实例公开于美国专利申请第13/021,872号；美国专利公开第2010/0240868号；国际专利申请第WO/2004/067561号；国际专利申请第WO/2010/011947号；美国专利公开第20070098721号；美国专利公开第20100209346号；国际专利申请第WO/2007/005359号；美国专利公开第20080044356号；美国专利公开第20070218491号；WO/2007/126473；美国专利公开第20050074763号；国际专利申请第WO/2007/126473号，国际专利申请第WO/2009/048631号，和美国专利公开第20080044406号，其各自通过引用并入本文。在结合本公开的化合物使用时“施用”是指将化合物直接施用于靶标组织中或靶标组织上或将化合物全身或局部地施用于患者或其他受试者。本文使用的术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，例如野生动物、实验动物、家畜和农畜动物以及宠物。本文使用的术语“受试者”、“个体”和“患者”可互换使用并且是指任何动物，包括哺乳动物、小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物、非人灵长类动物、人等。本文使用的术语“接触”是指使分子(或具有更高级结构的分子例如细胞或细胞膜)在一起或结合，使得它们处于允许分子间相互作用例如两个肽或一个蛋白与另一蛋白或其他分子诸如小分子之间的非共价相互作用的距离内。在一些实施方案中，接触发生在溶液中，其中所结合或所接触的分子在普通溶剂中混合并使得自由缔合。在一些实施方案中，接触可以发生在细胞处或在细胞内或在无细胞环境中。在一些实施方案中，无细胞环境是由细胞产生的裂解液。在一些实施方案中，细胞裂解液可以是全细胞裂解液、核裂解液、细胞质裂解液及其组合。在一些实施方案中，无细胞裂解液是得自核提取和分离的裂解液，其中将细胞群的核从细胞中去除然后裂解。在一些实施方案中，核不裂解，但仍认为是无细胞环境。可以通过混合例如涡旋、振摇等使分子连在一起。术语“改善”被用于表示本公开改变了提供、应用或施用本公开的组织的特性和/或物理属性。术语“改善”还可结合疾病状态使用，使得当“改善”疾病状态时，与疾病状态相关的症状或物理特性减弱、减少、消除、延迟或避免。术语“抑制”包括阻断、避免某个结果或过程，或恢复到相反的结果或过程。在预防或治疗方面，通过施用本公开的化合物，“抑制”包括使免受(部分或全部)或延迟症状的发作、缓解症状，或使免受、减弱或消除疾病、疾患或病症。术语“抑制运输缺陷”是指阻断细胞、优选神经元细胞中可溶性Αb寡聚体诱导的膜运输缺陷的能力。能够抑制运输缺陷的化合物在膜运输测定中的EC50<20μM、小于15μM、小于10μM、小于5μM且优选小于1μΜ，并且还能够至少50％、优选至少60％，并且更优选至少70％地最大抑制可溶性Abeta寡聚体诱导的膜运输缺陷的Abeta寡聚体作用，例如如实施例6中所描述。术语“logP”是指化合物的分配系数。分配系数是溶液两相(例如，辛醇和水)的各相中未电离化合物浓度的比率。为了测量可电离的溶质化合物的分配系数，调节水相的pH从而使得化合物的主要形式为未电离。溶剂中未电离溶质化合物浓度的比率的对数称为logP。logP是亲脂性的量度。例如，logP辛醇/水＝log([溶质]辛醇/[溶质]未电离，水)。在本说明书的各处，本公开化合物的取代基以组或范围的形式公开。本公开的实施方案明确地意在包括这样的组和范围的成员的各个和每个各自独立的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体意在各自独立地公开例如甲基(C1烷基)、乙基(C2烷基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基以及，例如C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C2-C3烷基、C2-C4烷基、C3-C6烷基、C4-C5烷基和C5-C6烷基。对于其中变量出现多于一次的本公开的化合物，各个变量可以是选自限定变量的马库什基团的不同部分。例如，当结构被描述为具有两个同时存在于相同化合物上的R基团时，则这两个R基团可以表示选自针对R所限定的马库什基团的不同部分。其中n是整数的术语“n-元”通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。例如，吡啶是6元杂芳环的实例，而噻吩是5元杂芳基的实例。本文使用的术语“烷基”意在是指支链或支链的饱和烃基。实例烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可含有1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4或1至约3个碳原子。术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基的实例是亚甲基(CH2)。本文使用的“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。实例烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、环己烯基等。术语“亚烯基”是指二价连接烯基。本文使用的“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基。实例炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基等。术语“亚炔基”是指二价连接炔基。本文使用的“卤代烷基”是指具有一个或多个选自F、Cl、Br和/或I的卤素取代基的烷基。实例卤代烷基包括但不限于CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、CH2CF3等。本文使用的“芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)的芳族烃，诸如，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢茚基、茚基等。在一些实施方案中，芳基基团具有6至约20个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团具有6至约10个碳原子。本文使用的“环烷基”是指非芳族环烃，包括环化的烷基、烯基和炔基，其含有多达20个成环碳原子。环烷基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环)的环体系以及螺环体系。环烷基可以含有3至约15、3至约10、3至约8、3至约6、4至约6、3至约5或5至约6个成环碳原子。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧(oxo)或硫(sulfido)取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降菔基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金刚烷基等。环烷基的定义中还包括的是具有一个或更多个稠合(即具有共用的键)到环烷基环的芳族环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如2,3-二氢-1H-茚-1-基，或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。优选地，“环烷基”是指含有多达20个成环碳原子的环化的烷基。环烷基的实例优选地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。本文使用的“杂芳基”是指具有多达20个成环原子并具有至少一个杂原子环成员(成环原子)例如硫、氧或氮的芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基具有至少一个或多个杂原子成环原子，其各自独立地选自硫、氧和氮。杂芳基包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)的体系。杂芳基的实例包括而不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，并且在其他实施方案中为约1至约5个、约1至约4个、约1至约3个、约1至约2个作为成环原子的碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。本文使用的“杂环烷基”是指具有多达20个成环原子的非芳族杂环，包括环化的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如O、N或S原子取代。杂环烷基可以是单环或多环(例如，稠环和螺环体系)。实例“杂环烷基”包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-四氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地被氧或硫取代。例如，成环S原子可以被1或2个氧取代[即，形成S(O)或S(O)2]。再如，成环C原子可以被氧取代(即，形成羰基)。杂环烷基的定义中还包括的是具有一个或多个稠合(即具有共用的键)到非芳族杂环的芳族环的部分，例如，吡啶基、噻吩基、酞酰亚胺基、萘酰亚胺基和杂环的苯并衍生物例如吲哚啉基(indoline)、异吲哚基、异二氢吲哚-1-酮-3-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基和3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3基。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧或硫取代。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至约20个碳原子，并且在其他实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含约3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个三键。本文使用的“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。本文使用的“烷氧基”是指-O-烷基。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。本文使用的“卤代烷氧基”是指–O-卤代烷基。实例卤代烷氧基是OCF3。本文使用的“三卤代甲氧基”是指具有三个卤素取代基的甲氧基。三卤代甲氧基的实例包括但不限于-OCF3、-OCClF2、-OCCl3等。本文使用的“芳基烷基”是指被芳基取代的C1-6烷基，并且“环烷基烷基”是指被环烷基取代的C1-6烷基。本文使用的“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的C1-6烷基，并且“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的C1-6烷基。本文使用的“氨基”是指NH2。本文使用的“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基。本文使用的“二烷基氨基”是指被两个烷基取代的氨基。如本文所使用，C(O)是指C(＝O)。本文使用的术语“任选地取代的”是指取代是任选的，并且因此包括未被取代的和被取代的原子和部分两者。“取代的”原子或部分表明指定的原子或部分上任何的氢可以被来自所指明的取代基的选择代替，条件是不超过指定原子或部分的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基(即CH3)被任选地取代，则碳原子上的3个氢原子可以被所指明的取代基代替。本文使用的“β淀粉样蛋白作用”，例如“非致死性β淀粉样蛋白作用”或“Abeta寡聚体作用”是指对于与Abeta种类接触的细胞的作用，特别是非致死性作用。例如，已发现当神经元细胞与可溶性β淀粉样蛋白(“Abeta”)寡聚体接触时，寡聚体在体外与神经元细胞的子集上的突触子集结合。该结合可以在例如测量体外Abeta寡聚体结合的测定中被定量。Abeta种类的另一文献记载的作用是突触数目的减少，其已被报道在人海马中为约18％(Scheff等人，2007)并且可以被定量(例如，在测量突触数目的测定中)。作为另一例子，已发现，当神经元细胞与β淀粉样蛋白(“Abeta”)寡聚体接触时，调节膜运输且继而发生膜运输的改变。该异常可以用许多测定包括但不限于MTT测定进行可视化。例如，黄色四唑盐被细胞胞吞，并且盐被位于胞内体途径的囊泡内的酶还原为不溶性紫色甲臜。紫色甲臜的水平反映出培养物中的活性代谢细胞的数目，并且甲臜量的减少被认为是对培养物中的细胞死亡或代谢毒性的量度。当通过显微镜观察与黄色四唑盐接触的细胞时，首先在填充细胞的细胞内囊泡中可见紫色甲臜。随着时间的推移，囊泡被胞吐，并且在不溶性甲臜暴露于水性介质环境时，甲臜作为针状结晶在质膜外表面上析出。Abeta种类的其他作用包括认知衰退例如形成新记忆的能力衰退和记忆丧失，其可以在使用动物模型的体内测定中进行测量。在一些实施方案中，Abeta作用选自Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍，例如可见于体外测定中，例如膜运输测定或突触损失测定，或Abeta寡聚体介导的胱天蛋白酶-3的σ-2受体活化，或Abeta诱导的神经元功能障碍，Abeta介导的长时程增强(LTP)下降，或行为测定中的认知衰退中，或在有需要的患者中。在一些实施方案中，当与阴性对照相比，测试化合物可以将神经元细胞上的与可溶性Abeta寡聚体种类相关的作用抑制大于约10％、优选大于15％且优选大于20％时，其被认为可有效治疗认知衰退或与其相关的疾病。在一些实施方案中，当与阳性对照相比，测试剂可以将淀粉样蛋白前体蛋白的加工产物所介导的作用抑制大于约10％、优选大于15％且优选大于20％时，其被认为是有效的。例如，如以下实施例中所示，将Abeta寡聚体结合仅抑制18％可完全抑制突触减少。例如，参见图3C和3D。尽管本说明书关注对Abeta种类的非致死性作用(例如神经元代谢的异常和突触数目减少)的抑制，但这些显示为与认知功能相关，而且随时间推移期望可引起淀粉样蛋白病理的下游可测量症状的减少，尤其是临床症状例如1)通过淀粉样蛋白成像剂例如fluorbetapir、PittB或任何其他成像剂而测量的原纤维或斑块积聚，2)通过用FDG-PET检测的葡萄糖代谢减退而测量的突触损失或细胞死亡，或3)通过得自患者的脑脊液、脑组织活检或血浆中的经ELISA的成像或蛋白/代谢产物检测而可检测的脑或身体内的蛋白表达或代谢产物量的改变(例如经ELISA测量的Abeta42、磷酸化τ、全部τ的水平或比率的改变，或ELISA板中可检测的蛋白表达改变的模式)(参见文献：Wyss-CorayT.等人ModelingofpathologicaltraitsinAlzheimer'sdiseasebasedonsystemicextracellularsignalingproteome.MolCellProteomics2011年7月8日，其通过引用整体并入本文)，4)通过血管水肿的存在来测量的脑血管异常或通过MRI可检测的微出血和任何其他通过成像技术可检测的症状，以及5)通过任何施用的认知测试例如ADAS-Cog、MMSE、CBIC或任何其他认知测试仪器测量的认知丧失。本文使用的术语“神经元细胞”可以用于指单个细胞或细胞的群体。在一些实施方案中，神经元细胞是原代神经元细胞。在一些实施方案中，神经元细胞是永生化或转化的神经元细胞或干细胞。原代神经元细胞是不能分化为其他类型的神经元细胞(例如神经胶质细胞)的神经元细胞。干细胞是可以分化成神经元和其他类型的神经元细胞例如神经胶质的细胞。在一些实施方案中，测定使用包含至少一种神经元细胞而没有神经胶质细胞的组合物。在一些实施方案中，组合物包含少于约30％、25％、20％、15％、10％、5％或1％的神经胶质细胞，已知其内化和积聚Abeta。原代神经元细胞可以来源于动物脑的任何区域。在一些实施方案中，神经元细胞是海马或皮质细胞。可以通过任何方法确定神经胶质细胞的存在。在一些实施方案中，通过GFAP的存在检测神经胶质细胞，并且可以通过针对MAP2用抗体阳性染色来检测神经元。短语“药学上可接受的”是指通常被认为安全无毒性的分子实体和组合物。具体地，本公开的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、稀释剂或其他赋形剂是生理学上可耐受的，与其他成分相容的，并且在对患者施用时通常不产生过敏或相似不良反应(例如胃不适、眩晕等)。优选地，本文使用的术语“药学上可接受的”是指被联邦管制机构或州政府批准或列于美国药典或其他通常认可的用于动物、更优选人的药典中。本文使用的短语“药学上可接受的盐”包括本公开化合物的用于哺乳动物安全有效且具有期望的生物学活性的那些盐。药学上可接受的盐包括本公开化合物中或根据本公开的方法鉴别的化合物中存在的酸性基团或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本公开的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、铁盐和二乙醇胺盐。药学上可接受的碱加成盐也用胺例如有机胺形成。合适的胺的实例是Ν,Ν’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。本文使用的术语“治疗性”是指用于治疗、防止、改良、保护使免受或改善受试者的不希望的疾患或疾病的试剂。本文使用的术语“有效量”是指对具体病症或病理过程的至少一种症状或参数引起可测量的抑制的量。例如，在Abeta寡聚体的存在下提供可测量的较低的突触减少的本公开的σ-2配体的量被认为是有效量，因为其减少病理过程，即使没有淀粉样蛋白病理的临床症状被改变，至少没有被立即改变。本公开的化合物或组合物的“治疗有效量”或“有效量”是以适用于任何医疗的合理效益/风险比，对被治疗的受试者赋予治疗效果的预定量。治疗效果可以是客观的(即通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(即受试者给出表示或感觉到效果或医师观察到变化)。本公开的化合物的有效量可以广泛地在约0.01mg/Kg至约500mg/Kg、约0.1mg/Kg至约400mg/Kg、约1mg/Kg至约300mg/Kg、约0.05至约20mg/Kg、约0.1mg/Kg至约10mg/Kg或约10mg/Kg至约100mg/Kg范围内。本文考虑的效果适当地包括医疗和/或预防处理。根据本公开施用以获得治疗和/或预防效果的化合物的具体剂量当然根据案例周围的具体情况确定，包括例如施用的化合物、施用途径、其他有效成分的共同施用、经治疗的疾患、所采用的具体化合物的活性、所采用的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、所采用的具体化合物的排泄速率以及治疗时长。施用的有效量由医师鉴于前述相关情况并运用合理的医学判断来确定。本公开化合物的治疗有效量通常是如下量，使得当其以生理学上可耐受的赋形剂组合物施用时，足以实现有效全身浓度或组织局部浓度。以单剂量或分开剂量施用至人或其他动物的本公开的化合物的日总剂量的量可以是例如0.01mg/Kg至约500mg/Kg、约0.1mg/Kg至约400mg/Kg、约1mg/Kg至约300mg/Kg、约10mg/Kg至约100mg/Kg，或更通常约0.1至25mg/kg体重/天。单剂量组合物可以含有这样的量或其约数以构成日剂量。通常，根据本公开的治疗方案包括对需要这样的治疗的患者以单剂量或多剂量每天施用约1mg至约5000mg、10mg至约2000mg的化合物、20至1000mg、优选20至500mg且最优选约50mg根据式I和/或式II的化合物，或其药学上可接受的盐。本文使用的术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防护性措施两者，其中目的是保护使免受(部分或全部)或减缓(减轻或延迟发作)不期望的生理疾患、病症或疾病，或获得有益的或期望的临床结果，例如部分或完全恢复或抑制已经或将会变得异常的参数、数值、功能或结果的减退。对于本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻症状；减弱疾患、病症或疾病的发展程度或活力或速度；稳定(即不恶化)疾患、病症或疾病的状态；延迟疾患、病症或疾病的发作或减缓疾患、病症或疾病的进展；改良疾患、病症或疾病状态；以及缓解(无论是部分还是全部)，不论其是否转化为实际的临床症状的立即减轻，或增强或改善疾患、病症或疾病。治疗寻求引起临床上显著的响应而无过度水平的副作用。治疗也包括与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活。通常而言，术语“组织”是指相似的特化细胞的任何聚集体，其联合起来实现特定功能。本文使用的“认知衰退”可以是动物认知功能的任何负面变化。例如，认知衰退包括但不限于记忆丧失(例如行为记忆丧失)、无法获得新记忆、混乱、判断受损、人格改变、定向障碍，或其任何组合。因此，可有效治疗认知衰退的化合物可以通过以下而有效：恢复长时程神经元增强(LTP)或长时程神经元抑制(LTD)或电生理测量的突触可塑性的平衡；抑制、治疗、和/或减轻神经变性；抑制、治疗、和/或减轻一般淀粉样变性；抑制、治疗、减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、和淀粉样蛋白寡聚体结合中的一种或多种；抑制、治疗和/或减轻一种或多种Abeta种类对神经元细胞的非致死性作用(例如突触损失或功能障碍和异常膜运输)；以及其任何组合。此外，该化合物还可以有效地治疗Abeta相关的神经变性疾病和病症，包括但不限于痴呆，包括但不限于阿尔茨海默病(AD)，包括轻度阿尔茨海默病、唐氏综合征、血管性痴呆(脑淀粉样血管病和中风)、路易体痴呆、HIV痴呆、轻度认知障碍(MCI)；年龄相关的记忆受损(AAMI)；年龄相关的认知衰退(ARCD)、临床前阿尔茨海默病(PCAD)；和非痴呆认知障碍(CIND)。本文使用的术语“天然配体”是指存在于受试者中的可以与蛋白质、受体、膜脂或体内或体外复制的其他结合配偶体结合的配体。天然配体可以是合成来源的，但也必须在受试者中天然存在而无人为干预。例如，已知Abeta寡聚体在人受试者中存在。因此，受试者中发现的Abeta寡聚体将被视为天然配体。Abeta寡聚体与结合配偶体的结合可以使用重组或合成技术在体外进行复制，但不管Abeta寡聚体如何制备或制造，Abeta寡聚体仍被认为是天然配体。也可以与相同结合配偶体结合的合成小分子如果在受试者中不存在，则其不是天然配体。例如，本文描述的异吲哚啉化合物通常不存在于受试者中，因此将不会被视为天然配体。人β淀粉样蛋白β淀粉样蛋白的过度产生和积聚是阿尔茨海默病的病理特征。人β淀粉样蛋白(Abeta)是在患有阿尔茨海默病的患者脑中发现的不溶性淀粉样蛋白斑沉积的主要成分。该斑由Abeta的纤维状聚集物组成。β淀粉样蛋白原纤维与阿尔茨海默病的晚期相关联。早期阿尔茨海默病(AD)的认知标志是特别不能形成新记忆。早期记忆丧失被认为是由可溶性Αβ寡聚体引起的突触障碍。这些寡聚体阻断长时程增强(突触可塑性的经典实验范式)，并且它们在AD脑组织和转基因AD模型中显著升高。已假设，早期记忆丧失源自神经元死亡之前的突触障碍，并且突触障碍源自可溶性Αβ寡聚体的作用而不是原纤维的作用。Lacor等人，SynaptictargetingbyAlzheimer’s-relatedamyloidβoligomers,J.Neurosci.2004,24(45):10191-10200。Abeta是整合膜蛋白即淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的裂解产物，被发现集中于神经元的突触中。Abeta的可溶性形式存在于阿尔茨海默患者的脑和组织中，并且其存在与疾病进展相关。Yu等人，2009,Structuralcharacterizationofasolubleamyloidbeta-peptideoligomer,Biochemistry,48(9):1870-1877。可溶性β淀粉样蛋白寡聚体已证实为引起阻断学习和记忆的神经元突触的改变。较小的可溶性Αβ寡聚体干扰大量对正常突触可塑性而言关键的信号传导通路，最终导致棘和突触损失。Selkoe等人，2008,Solubleoligomersoftheamyloidbeta-proteinimpairsynapticplasticityandbehavior,BehavBrainRes192(1):106-113。阿尔茨海默病作为突触可塑性疾病开始并持续。可溶性Αβ寡聚体的存在被认为是前兆阿尔茨海默病脑中的早期认知衰退的原因。已知β淀粉样蛋白寡聚体在神经元突触处结合且σ-2受体大量存在于神经元和神经胶质。σ-2受体σ受体是以组织和状态相关的方式参与数个不同的蛋白信号传导复合体的多功能衔接子/分子伴侣蛋白。σ-2受体以低水平在脑和多种外周组织中表达。(Walker等人，1990Sigmareceptors:biologyandfunction.Pharmacol.Rev.42:355-402)。σ-2受体存在于人的海马和皮质中。σ-2受体还在先前被确认为肿瘤细胞增殖的生物标记物。(Mach等人，Sigma-2receptorsaspotentialbiomarkersofproliferationinbreastcancer.CancerRes.57:156-161,1997)。σ-2受体牵涉于很多信号传导通路中，例如血红素结合、细胞色素P450代谢、胆固醇合成、孕酮信号传导、细胞凋亡和膜运输。仅有一个子集的σ受体结合位点/信号传导通路与AD中的寡聚体信号传导相关。σ-2受体基因敲除目前尚不可得，并且σ-2序列中的人突变还没有在神经变性情境下进行过研究。近来，通过使用可逆地标记大鼠肝脏中的σ-2受体的光亲和力探针WC-21，σ-2受体被鉴别为大鼠肝脏中的孕酮受体膜成分1(PGRMC1)。Xu等人IdentificationofthePGRMC1proteincomplexastheputativesigma-2receptorbindingsite.NatureCommunications2，论文编号380，2011年7月5日，其通过引用并入本文。PGRMC1(孕酮受体膜成分1)在2011年8月被Xu等人鉴别为σ-2受体活性的关键性25kDa成分。PGRMC1是单跨膜蛋白，与σ-1蛋白没有同源性；家族成员包括PGRMC2和neudesin。PGRMC1含有细胞色素b5血红素结合结构域。PGRMC1是与S1蛋白没有同源性的单跨膜蛋白；家族成员包括PGRMC2和neudesin。PGRMC1含有细胞色素b5血红素结合结构域。内源性PGRMC1配体包括孕酮/类固醇、胆固醇代谢产物、糖皮质激素和血红素。PGRMC1用作与不同亚细胞位置中的不同蛋白复合物相关的分子伴侣/衔接子(Cahill2007.Progesteronereceptormembranecomponent1:anintegrativereview.J.SteroidBiochem.Mol.Biol.105:16-36)。PGRMC1以降低的活性与血红色结合，与CYP450蛋白复合(调节的氧化还原反应)，与PAIRBP1缔合并介导细胞凋亡的孕酮阻断，与Insig-1和SCAP缔合以诱导响应于低胆固醇的SRE相关的基因转录。秀丽隐杆线虫(C.elegans)同源物VEM1与UNC-40/DCC缔合以介导轴突导向。PGRMC1含有两个SH2靶标序列、SH3靶标序列、酪氨酸激酶位点、两个嗜酸激酶位点(CK2)和对于ERK1和PDK1的一致性结合位点。PGRMC1含有数个参与膜运输(囊泡转运、含有calveolin的窝的网格蛋白依赖的胞吞)的ITAM序列。σ-2受体疗法对于其他CNS适应症已经达到了人II期临床试验，但对于AD的治疗并未如此。很多σ-2受体配体不是非常有选择性，并且对其他非σCNS受体具有高亲和力。例如，Cyr-101/MT-210(CyrenaicPharmaceuticals；Mitsubishi)是精神分裂症IIa期临床试验中的σ-2受体拮抗剂，但是具有多种其他受体相互作用，包括在5HT2a、ADRA1和组胺H1处。希拉美新(Lundbeck,ForestLu28179)是先前用于焦虑临床试验但没有继续的σ-2受体激动剂。σ-1受体配体用于针对多种CNS适应症的临床试验。库他美新(Cutamesine)二盐酸盐(AGYSA4503，M’sSienceCorp.)是用于中风的II期临床试验以及抑郁症的II期试验的σ-1受体激动剂。Anavex2-73是σ-1受体激动剂，其还在毒蕈碱胆碱能受体处用作M2/3拮抗剂、M1激动剂，并且是相对于多种离子通道(NMDAR，Na+，Ca++)的拮抗剂。Anavex2-73进入了具有AD和轻度认知障碍的患者的IIa期临床试验。之前没有在AD中进行高度选择性σ-2受体配体疗法的临床试验。σ-2拮抗剂不受理论束缚，提出σ-2受体是神经元中Abeta寡聚体的受体。文献中针对可溶性Abeta寡聚体已提出多种受体，包括朊蛋白、胰岛素受体、β肾上腺素能受体和RAGE(糖基化终末产物的受体)。Laurén,J.等人，2009,Nature,457(7233):1128-1132；Townsend,M.等人，J.Biol.Chem.2007,282:33305-33312；Sturchler,E.等人，2008,J.Neurosci.28(20):5149-5158。很多研究者认为Abeta寡聚体可以与多于一种的受体蛋白结合。不受理论束缚，基于本文呈现的证据，本发明的发明者假定出位于(不一定专门地)神经元中的Abeta寡聚体的其他受体。不受理论束缚，Abeta寡聚体是与σ蛋白复合物结合并引起异常运输和突触损失的σ受体激动剂。本文证实，在神经元的该相互作用和/或σ受体功能中起拮抗作用的高亲和力σ-2配体会与Abeta寡聚体竞争并将神经元响应回复至正常。这样的配体被认为是功能性σ-2受体拮抗剂并如此称谓或更简单地称为σ-2受体拮抗剂或σ-2拮抗剂。在一些实施方案中，根据式I和/或式II的σ-2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐用作神经元细胞中关于以下的功能性拮抗剂：抑制可溶性Aβ寡聚体诱导的突触损失和抑制膜运输测定中的可溶性Aβ寡聚体诱导的缺陷；表现出在σ-2受体处的高亲和力；以及与任何其他非σ受体相比对于一种或多种σ受体具有高选择性；以及表现出良好的类药物性质。在一些实施方案中，本文详述的符合某些体外测定标准的σ-2受体功能性拮抗剂在本说明书中公开的一种或多种相关动物行为模型中表现出行为效力，或被预测具有行为效力。在一些实施方案中，在10mg/kgp.o.或更低测定行为效力。在一些实施方案中，本公开提供可预测高亲和力σ-2受体配体的行为效力的体外测定平台。根据该体外测定平台，配体以高亲和力与σ-2受体结合；用作相对于神经元中Abeta寡聚体诱导的作用的功能性拮抗剂；抑制中枢神经元中Abeta寡聚体诱导的突触损失或降低Abeta寡聚体与神经元的结合以抑制突触损失；以及在不存在Abeta寡聚体时不影响运输或突触数目。体外测定中的该活性模式称为“治疗表型”。σ-2受体拮抗剂阻断成熟神经元中的Abeta寡聚体作用而在不存在Abeta寡聚体时不影响正常功能的能力符合治疗表型的标准。如今公开了具有治疗表型的选择性σ-2拮抗剂能够够阻断Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍。在一些实施方案中，提供具有治疗表型并且同时具有以下特征的高亲和力的选择性σ-2拮抗剂适合作为用于在有需要的患者中治疗Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍的治疗候选物：在σ受体处的高亲和力；与其他非σCNS受体相比，对σ受体的高选择性；对σ-2受体的更高的亲和力或可比的亲和力，例如在σ-2和σ-1受体处为一个数量级内；对σ受体的与中枢神经系统中相关的其他受体相反的选择性，以及良好的类药物性质。类药物性质包括可接受的脑渗透性(穿过血脑屏障的能力)、良好的血浆稳定性和良好的代谢稳定性，例如通过对肝脏微粒体的暴露而测量的。不受理论束缚，高亲和力σ-2受体拮抗剂与Abeta寡聚体竞争，和/或停止引起阿尔茨海默病的病理σ受体信号传导。在一些实施方案中，本公开的拮抗剂可以以比σ-2受体更高的亲和力与σ-1受体结合，但是必须仍关于阻断或抑制Abeta寡聚体诱导的作用(Abeta作用)表现为功能性神经元拮抗剂。在一些实施方案中，具有治疗表型且具有以下特征的σ-2拮抗剂适合作为用于在有需要的患者中治疗Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍的治疗候选物：在σ受体处的高亲和力；相较于其他非σCNS受体，对σ受体的高亲和力；对σ-2受体的高亲和力或在σ-2和σ-1受体处可比的亲和力；以及良好的类药物性质。类药物性质包括较高的脑渗透性、血浆稳定性和代谢稳定性。在一些实施方案中，在结合活性研究中，至多约600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、150nM、100nM、优选为至多约75nM、优选为至多约60nM、优选为至多约40nM、最优选为至多10nM、最优选为至多1nM的IC50或Ki值表明关于σ受体结合位点的高结合亲和力。在一些实施方案中，相较于其他非σCNS或靶标受体对σ受体具有高于约20倍、30倍、50倍、70倍或优选高于100倍的选择性、具有良好的类药物性质包括脑渗透性和良好的代谢和/或血浆稳定性且具有治疗表型的在σ-2受体处具有高亲和力(优选Ki小于约600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、150nM、100nM、70nM、60nM、50nM、30nM或10nM)的σ-2受体拮抗剂被预测为具有行为效力并且可以用于在有需要的患者中治疗Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍。本文使用的术语“脑渗透性”是指药物、抗体或片段穿过血脑屏障的能力。在一些实施方案中，动物药代动力学(pK)研究例如小鼠药代动力学/血脑屏障研究可以用于测定或预测脑渗透性。在一些实施方案中，可以施用多个浓度的药物，例如以3、10和30mg/kg，例如p.o.施用5天，并且测量多个pK性质，例如在动物模型中。在一些实施方案中，测定剂量相关的血浆和脑水平。在一些实施方案中，脑Cmax>100、300、600、1000、1300、1600或1900ng/mL。在一些实施方案中，良好的脑渗透性被定义为脑/血浆比率>0.1、>0.3、>0.5、>0.7、>0.8、>0.9，优选>1，更优选>2、>5或>10。在其他实施方案中，良好的脑渗透性被定义为在预定时间段后高于约0.1％、1％、5％、高于约10％，并且优选高于约15％的所施用剂量穿过BBB。在某些实施方案中，剂量为经口服施用(p.o.)。在其他实施方案中，在测量pK性质之前，剂量为经静脉施用(i.v.)。药代动力学测定和脑渗透性在实施例7中描述。本文使用的术语“血浆稳定性”是指化合物在血浆中例如通过酶例如水解酶和酯酶的降解。可以采用多种体外测定中的任一种。将药物在血浆中孵育多个时间段。在各个时间点剩余的百分比母体化合物(分析物)反映出血浆稳定性。不良的血浆稳定性特征可能趋向于具有低的生物利用度。良好的血浆稳定性可以定义为，在30min后剩余高于50％的分析物，在45分钟后剩余高于50％的分析物，并且优选为在60分钟后剩余高于50％的分析物。本文使用的术语“代谢稳定性”是指化合物从首过代谢(口服药物的肠和肝降解或结合)中留存的能力。这可以例如在体外通过将化合物暴露于小鼠或人肝脏微粒体而评测。在一些实施方案中，良好的代谢稳定性是指在将化合物暴露于小鼠或人肝脏微粒体时，t1/2>5min、>10min、>15分钟、>20分钟、优选>30min。在一些实施方案中，良好的代谢稳定性是指内在清除率(Clint)<300uL/min/mg，优选≤200uL/min/mg，并且更优选≤100uL/min/mg。在一些实施方案中，排除了现有技术的某些化合物。在一些实施方案中，表1中描述的化合物公开于WO2013/029057和/或WO2013/029060中，其各自通过引用并入本文，并且对于本文提供的组合物或方法放弃保护。表1.放弃保护的化合物。本文提供的异吲哚啉化合物用作具有治疗表型和良好的类药物性质的高亲和力、选择性σ-2功能性拮抗剂，因此可用于治疗Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍。在某些实施方案中，提供了包含式I的异吲哚啉化合物的组合物，作为对σ受体具有高结合亲和力的选择性σ-2功能性拮抗剂。在一些实施方案中，σ受体包括σ-1和σ-2亚型。参见Hellewell,S.B.和Bowen,W.D.,BrainRes.527:224-253(1990)；和Wu,X.-Z.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.257:351-359(1991)。对两种σ位点的推定配体的结合亲和力进行定量的σ受体结合测定(针对3H-DTG，其以约相等的亲和力标记两种位点)经Weber等人，Proc.Natl.Acad.Sci(USA)83:8784-8788(1986)公开。或者，[3H]戊唑辛可以用于在结合测定中选择性地标记σ-1结合位点。[3H]DTG和未标记的(+)戊唑辛的混合物用来在结合测定中选择性地标记σ-2位点。本公开还涉及包括某些对σ-1和σ-2受体具有选择性并用作σ-2功能性拮抗剂的配体的组合物，以及这些组合物在治疗Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍中的用途。这样的对两种σ受体亚型中的一种具有选择性的配体的发现可能是在鉴别可有效治疗中枢神经系统病症而副作用最小化的化合物中的重要因素。在一些实施方案中，式(I)的异吲哚啉化合物表现出σ-2拮抗剂活性、对σ-2受体的高亲和力，以及阻断可溶性Abeta寡聚体结合或Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍的能力。在一些实施方案中，σ-2拮抗剂被设计为增强穿过血脑屏障的能力。在一些实施方案中，特异性σ-2受体拮抗剂化合物阻断可溶性Abeta寡聚体和σ-2受体之间的结合。在一些实施方案中，σ-2拮抗剂化合物表现出对σ-2受体的高亲和力。选择为σ-2受体配体作为σ-2受体拮抗剂在一些实施方案中，用于本公开的σ-2受体拮抗剂选自还符合附加选择标准的σ-2受体配体化合物。附加标准用于从σ-2受体配体中选择用于本公开的σ-2受体拮抗剂。附加选择标准包括：关于抑制可溶性Aβ寡聚体诱导的突触损失以及抑制膜运输测定中可溶性Aβ寡聚体诱导的缺陷，用作神经元细胞中的功能性拮抗剂；与任何其他非σ受体相比，对一种或多种σ受体具有高选择性；在σ-2受体处表现出高亲和力；以及表现出良好的类药物性质，包括良好的脑渗透性、良好的代谢稳定性和良好的血浆稳定性。在一些实施方案中，σ-2受体拮抗剂基于表现出一种或多种以下附加性质而进行进一步选择：在不存在Abeta寡聚体时不影响运输或突触数目；不诱导神经元细胞中的胱天蛋白酶-3活性；抑制由σ-2受体激动剂对胱天蛋白酶-3活性的诱导；和/或降低或保护使免受神经元细胞中由σ-2受体激动剂引起的神经元毒性。在一些实施方案中，经受进一步的选择标准的某些σ-2受体配体化合物选自本文描述的化合物并可以根据本文描述的方法或在WO2011/014880(申请编号PCT/US2010/044136)、WO2010/118055(申请编号PCT/US2010/030130)、申请编号PCT/US2011/026530、WO2012/106426(申请编号PCT/US2012/023483)、WO2013/029057(申请编号PCT/US2012/052572)和WO2013/029060(申请编号PCT/US2012/052578)中描述的方法进行合成，其各自通过引用整体并入本文。用于制备这些化合物的其他选项在以下详细讨论。在一些实施方案中，σ-2配体包含式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基或CH2OR'；其中R'＝H或C1-C6烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1-C6烷基)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环烷基、烷基芳基、杂芳基、CO2R’、C(O)R’、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C3-7环烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基；或任选地取代的芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2，其中任选的取代的基团选自C1-C6烷基或C2-C7酰基；或者R3和R4连同它们连接的C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R3和R4，或R4和R5，各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R3和R4连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R4和R5连同它们连接的C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R3和R4，或R4和R5，各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R4和R5连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、OH、OCH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(C1-C6烷基)、OCF3、OCH2CH2OH、O(C1-C6烷基)OH、O(C1-C6卤代烷基)、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、NH2、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、杂环烷基、烷基芳基、杂芳基、CO2R’、C(O)R’、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NH(C3-7环烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CONR'2、NC(O)R'、NS(O)nR'、S(O)nNR'2、S(O)nR'、C(O)O(C1-4烷基)、OC(O)N(R’)2、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)；其中n＝0、1或2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、烷基芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、杂环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或NH(C1-4烷基)2；或者R7和R8连同它们所连接的N或C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R9和R10各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R7和R8连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；或者R8和R9连同它们所连接的N或C原子一起形成形成4-、5-、6-7-或8-元环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基的1、2、3、4或5个取代基取代，并且R9和R10各自独立地选自键、C、N、S和O；或者R8和R9连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团；其中O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、杂芳基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基中的每一个任选地独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述1、2、3、4或5个取代基独立地选自OH、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；条件是不包括以下化合物：在一些实施方案中，σ-2配体包含式I的化合物的外消旋混合物或对映异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述。在一些实施方案中，提供了根据式I的分离的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义，条件是当R1、R3、R6、R7、R10和R11各自为H；R2为CH3；R8为OCH3或Cl；并且R9为OH或Cl时；则R4不是Cl或CF3，并且R5不是Cl或CF3。在其他实施方案中，提供了根据式I的分离的化合物，或其组合物，或包括施用的方法：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义，条件是根据式I的化合物不是优选的化合物，其中R1、R3、R6、R7、R10和R11各自为H；R2为CH3；R8为OCH3或Cl；并且R9为OH或Cl；R4为Cl或CF3，并且R5为Cl或CF3。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的药物组合物，所述组合物包含根据式I的化合物：或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义，条件是当R1、R3、R6、R7、R10和R11各自为H；R2为CH3；R8为OCH3或Cl；并且R9为OH或Cl时；则R4不是Cl或CF3，并且R5不是Cl或CF3。在另一实施方案中，提供了用于抑制对神经元细胞的淀粉样β作用的方法/用途，包括施用有效量的组合物，所述组合物包含根据式I的选择性σ-2受体拮抗剂化合物：或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义，条件是当R1、R3、R6、R7、R10和R11各自为H；R2为CH3；R8为OCH3或Cl；并且R9为OH或Cl时；则R4不是Cl或CF3，并且R5不是Cl或CF3，并且其中化合物或其盐在组合物中以有效抑制所述细胞中淀粉样β寡聚体结合的量存在；以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，σ-2配体包含式II的化合物的外消旋混合物或对映异构体：其中R3、R4、R5、R6、R8和R9如本文所述。在另一实施方案中，提供了根据式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所提供并且其中-----各自独立地选自单键、双键或三键。在一些方面，根据式III的化合物选自：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，σ-2配体包含式I的化合物的外消旋混合物或对映异构体，其中R3、R4、R5、R6、R8和R9如本文所述。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R8和R9独立地选自OH、C1-6烷氧基和羟基C1-6烷氧基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R8和R9独立地选自OH和NH(C1-4烷基)。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R8和R9独立地选自H、卤基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R8和R9各自独立地选自OH、卤基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基并且R1和R2各自独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为甲基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2中的一个为甲基并且另一个为H。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R8和R9各自独立地选自OH和C1-6烷氧基并且R1和R2各自独立地为甲基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R8和R9独立地选自H、卤基和C1-6卤代烷基，并且R1和R2各自为甲基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R8和R9各自独立地选自H、卤基和C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R7和R11各自为H。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R3、R4和R5各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、卤基、S(O)nR'、C(O)OR’、C(O)N(R’)2和C(O)R’；其中n＝2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基，或任选地C1-C6烷基或C2-C7酰基取代的芳基、烷基芳基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、杂环烷基和杂芳基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R3、R4和R5各自独立地选自H、卤基、S(O)nR'和C(O)R’；其中n＝2；R'各自独立地为CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基和吗啉基-4-基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R3、R4和R5各自独立地选自H、卤基、S(O)nR'和C(O)R’；其中n＝2；R'各自独立地为CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基和吗啉基-4-基；R8和R9各自独立地选自OH、卤基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；并且R1和R2各自为甲基。在一些实施方案中，σ-2配体为式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R3和R4或R4和R5连同它们连接的C原子一起形成6-元环烷基，或者杂环烷基、芳基或杂芳基环。在一些实施方案中，σ-2配体为式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R3和R4或R4和R5为O，并且连接在一起以形成–O-C1-2亚甲基-O-基团。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地选自H、OH、卤基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，σ-2配体是式II的化合物或药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自H、Cl、F、-OMe、–CF3、S(O)nR'和C(O)R’；其中n＝2；R'各自独立地为H、CH3、CH2CH3、C3-C6烷基、芳基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基和吗啉基-4-基；R8和R9各自独立地选自OH和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，σ-2配体是式I的化合物或药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地选自H、OH、Cl、F，-OMe和-CF3，其中R7和R8各自独立地选自H和C1-6烷基，其中R9为H，并且其中R5和R6各自独立地选自H和C1-6卤代烷基。用于本公开的优选的盐包括以上化合物的盐酸盐。这些已经根据本文提供的一般方法以及任何附加步骤均在本领域技术内的具体合成实例进行了合成。这些化合物中的若干方法已经在本文详述的各种测定中进行了测试并已经被发现有活性。参考通过引用并入本文的WO2010/110855中公开的化合物，测试的化合物还表现出增加的生物利用度。在一些实施方案中，上述每个通式可含有附带条件以去除一个或多个以下化合物：根据式I和/或式II的化合物已经根据本文提供的一般方法以及任何附加步骤均在本领域技术内的具体合成实例进行了合成。这些化合物中的若干方法已经在本文详述的各种测定中进行了测试并已经被发现有活性。参考通过引用并入本文的WO2010/110855中公开的化合物，测试的化合物还表现出增加的生物利用度。本文使用的术语“氢键受体基团”是指能够接受氢键的基团。氢键受体基团的实例是已知的并且包括但不限于烷氧基、噁唑烷-2-酮基、-O-C(O)-N-；-C(O)-N-；-O-；环杂烷基中的杂原子(例如氧)；-N-SO2-等。基团可以在任一方向结合，并且可以与另一个碳或杂原子连接。氢键受体基团还可以存在于疏水脂族基团中或邻近疏水脂族基团。例如，四氢呋喃基包括氢键受体基团和疏水脂族基团两者。存在于四氢呋喃环中的氧用作氢键受体且四氢呋喃环中的碳用作疏水脂族基团。本文使用的术语“疏水脂族基团”是指碳链或碳环。碳链可以存在于环杂烷基中，但是疏水脂族基团不包括杂原子。以上提供的四氢呋喃实例是一个这样的例子，但是还有很多其他的。在一些实施方案中，疏水脂族基团是任选取代的C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基的C1-C6碳。“疏水脂族基团”不是疏水芳族基团。本文使用的术语“可正离子化的基团”是指存在于结构中的原子或原子群，其可以在某些条件例如存在于溶液或细胞中的生物学条件下带正电荷。在一些实施方案中，可正离子化的基团是氮。在一些实施方案中，可正离子化的基团是存在于环杂烷基环中的氮。例如，在哌嗪基团中，两个氮被认为是两个可正离子化的基团。然而，在一些实施方案中，与可正离子化的基团连接的碳不被认为是疏水脂族基团。在一些实施方案中，可正离子化的基团是含氮环。含氮环的实例包括但不限于哌嗪、哌啶、三嗪(triazinane)、四嗪(tetrazinane)等。在一些关于可正离子化的基团的实施方案中，含氮环包括1、2、3或4个氮。在一些实施方案中，可正离子化的基团不是存在于-N-SO2-基团中的氮。在一些实施方案中，基团包括氢键受体和可正离子化的基团。例如，吗啉基同时包括氧基中的氢键受体和氮中的可正离子化的基团。本文使用的术语“氢键供体”是指能够提供氢键的基团。氢键供体基团的实例包括但不限于-OH等。新型化合物的盐、溶剂化物、立体异构体、衍生物、前药和活性代谢产物。本公开还包括上式中任一个的化合物的盐、溶剂化物、立体异构体、前药和活性代谢产物。术语“盐”可以包括酸加成盐或游离碱的加成盐。优选地，盐为药学上可接受的。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括但不限于来源于无毒无机酸以及来源于无毒有机酸的盐，无机酸为例如硝酸、磷酸、硫酸或氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸，有机酸为例如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸，以及醋酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸。这样的盐的非限制性实例包括萘二磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等以及葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见，例如Berge等人“PharmaceuticalSalts,”J.Pharma.Sci.1977；66:1)。上式中任一个的化合物的酸加成盐可以通过使游离碱形式与足量的所需酸接触而制备，从而以常规方式产生盐。游离碱形式可以通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱而重新生成。游离碱形式在某些物理性质(例如极性溶剂中的溶解度)方面某种程度上不同于其各自的盐形式，但是在其他方面，出于本公开目的，盐等同于其各自的游离碱。还包括全部盐和部分盐，也就是说相对于每摩尔的例如式I化合物的酸具有1、2或3优选为2当量的碱的盐，或者相对于每摩尔的上式中任一个的化合物的碱具有1、2或3当量优选为1当量的酸的盐。出于分离或纯化的目的，也可以使用药学上不可接受的盐。然而，仅药学上可接受的非毒性盐在治疗上使用，因此被优选。药学上可接受的碱加成盐用金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。用作阳离子的金属的实例为钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例是Ν,Ν’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。该酸性化合物的碱加成盐通过使游离酸形式与足量的所需碱接触从而以常规方式产生盐来制备。游离酸形式可以通过使盐形式与酸接触并分离游离酸而重新生成。本公开的化合物可同时具有碱性和酸性中心，因此可以为两性离子或内盐的形式。通常而言，上式中任一个的化合物的药学上可接受的盐可以容易地通过合适地使用所需酸或碱而制备。盐可以从溶液中沉淀并可以通过过滤而收集或者可以通过蒸发溶剂而回收。例如，酸例如盐酸的水溶液可以加至上式中任一个的化合物的水性混悬液中，并将所得的混合物蒸干(冻干)以获得作为固体的酸加成盐。或者，上式中任一个的化合物可以溶解在合适的溶剂中，例如醇如异丙醇中，并且酸可以加到相同溶剂或另一适合的溶剂中。所得的酸加成盐之后可以直接沉淀，或通过添加极性较小的溶剂例如二异丙基醚或己烷来沉淀，并通过过滤而分离。有机化学领域的技术人员应理解，很多有机化合物可以与它们在其中反应的或它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。本公开化合物的溶剂化物在本公开的范围内。上式中任一个的化合物的盐可形成溶剂化物(例如，水合物)，并且本公开还包括所有这些溶剂化物。词语“溶剂化物”的含义被本领域技术人员熟知为通过溶剂和溶质的相互作用(即溶剂化)形成的化合物。用于制备溶剂化物的技术在领域内已良好地建立(参见，例如Brittain.PolymorphisminPharmaceuticalsolids.MarcelDecker,NewYork,1999.)。本公开还包括式I的化合物的N-氧化物。术语“N-氧化物”是指，对于含有另外未被取代的sp2N原子的杂环，N原子可以带有共价结合的O原子，即-N→O。这样的N-氧化物取代的杂环的实例包括吡啶基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和吡唑基N-氧化物。任何上式的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且根据单个取代基的性质，也可以具有几何异构体。空间上原子排布不同的异构体被称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且互为非重合镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有手性中心时，一对对映异构体是可能的。对映异构体的特征可以是其非对称中心的绝对构型，并且通过Cahn和Prelog的R--和S-排序规则而描述，或者通过分子旋转偏振光的平面的方式而描述，并命名为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单个对映异构体或对映异构体的混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。含有非等比例对映异构体的混合物被描述为具有R或S化合物的“对映异构体过量”(ee)。混合物中一种对映异构体的过量经常用下式测定的％对映异构体过量(％ee)值来描述：％ee＝(R)-(S)/(R)+(S)对映异构体的比率还可以通过“光学纯度”来定义，其中将对映异构体的混合物旋转平面偏振光的度数与单个光学纯的R和S化合物进行比较。光学纯度可以使用下式测定：光学纯度＝对映异构体主要/(对映异构体主要+对映异构体次要)化合物还可以是本文所述化合物的基本纯的(+)或(-)对映异构体。在一些实施方案中，包含基本纯的对映异构体的组合物包含至少90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％的一种对映异构体。在一些实施方案中，包含基本纯的对映异构体的组合物为至少99.5％的一种对映异构体。在一些实施方案中，组合物仅包含本文所述化合物的一种对映异构体。本公开包括上式中任一个的化合物的所有单个异构体。说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名意在包括单个对映异构体和其混合物、外消旋物或其他。用于确定立体异构体的立体化学和拆分或立体定向合成的方法为本领域熟知。具体而言，在上式中任一个的化合物中显示有手性中心，其引起一组对映异构体。其他手性中心可以根据取代基而存在。对于很多应用，优选执行立体选择性合成和/或使反应产物进行合适的纯化步骤，从而制备基本光学纯的材料。用于制备光学纯的材料的合适的立体选择性合成程序为领域内熟知，用于将外消旋混合物纯化为光学纯的部分的程序也是。本领域技术人员还将认识到，本公开化合物可以以多晶型存在，其中化合物能够以不同形式结晶。用于鉴别和分离多晶型的适合方法是本领域已知的。非对映异构体在物理性质和化学反应性两方面不同。非对映异构体的混合物可以基于溶解度、分级结晶或色谱性质例如薄层色谱、柱色谱或HPLC而分离为对映异构体对。将非对映结构体的复杂混合物纯化为对映异构体通常需要两个步骤。在第一步骤中，将非对映结构体的混合物拆分为对映异构体对，如上所述。在第二步骤中，还将对映异构体对纯化为富集一种或另一种对映异构体的组成，更优选拆分为含有纯对映异构体的组成。对映异构体的拆分通常需要与手性试剂例如溶剂或柱基质的反应或分子相互作用。可以例如通过与第二试剂(即拆分剂)的纯对映异构体的反应，将对映异构体的混合物例如外消旋混合物转化为非对映异构体的混合物而实现拆分。然后可以分离两种所得到的非对映异构产物。然后将分离的非对映异构体通过逆转初始的化学变换而重新转化为纯对映异构体。对映异构体的拆分还可以通过它们与手性物质的非共价结合的差异而实现，例如，通过在纯手性吸附剂上的色谱。对映异构体与色谱吸附剂之间的非共价结合创建非对映异构复合物，引起色谱体系中移动和结合状态的差异。因此，两种对映异构体经色谱体系例如柱以不同速率移动，使得它们分离。手性拆分柱在领域内熟知，并且可商购获得(例如，从MetaChemTechnologiesInc.，ANSYSTechnologies,Inc.,LakeForest,CA的分部)。对映异构体可以使用例如HPLC用的手性固定相(CSP)而分析和纯化。手性HPLC柱通常含有固定至二氧化硅填充料的表面的一种形式的对映异构体化合物。D-苯基甘氨酸和L-亮氨酸是I型CSP的实例并使用π-π相互作用、氢键、偶极-偶极相互作用和空间相互作用的组合来实现手性识别。为在I型柱上拆分，分析物对映异构体必须含有与CSP的官能性互补的官能性，以使分析物进行与CSP的重要相互作用。样品应该优选包含一种以下的官能团：π-酸或π-碱、氢键供体和/或受体，或酰胺偶极。有些时候使用衍生来向缺乏相互作用位点的化合物添加相互作用位点。最常见的衍生物涉及由胺和羧酸形成酰胺。MetaChiralODMTM是II型CSP的实例。形成溶质-CSP复合物的主要机制是通过吸引相互作用，但是包合复合物也起重要作用。氢键、π-π相互作用和偶极堆叠对于MetaChiralTMODM上的手性拆分较为重要。当溶质分子不包含溶质-柱相互作用所需的基团时，衍生可能是必须的。通常向苄基酰胺的衍生对于一些强极性分子例如胺和羧酸是所需的，否则其会经由非特异性立体相互作用而与固定相强烈相互作用。在适用的情况下，上式中任一个的化合物可以通过例如经由柱色谱或硅胶上TLC的分离而被分离为非对映异构体对。这些非对映异构体对在本文中称为具有较高TLCRf的非对映异构体以及具有较低TLCRf的非对映异构体。非对映异构体还可以使用本领域熟知的方法例如本文描述的那些而富集特定对映异构体，或拆分为单个对映异构体。非对映异构体对的相对构型可以通过应用理论模型或规则(例如Cram规则、Felkin-Ahn模型)或使用计算化学程序产生的更可靠的三维模型来进行推导。在很多情况中，这些方法能够预测哪个非对映异构体是化学变换的能量上有利的产物。作为可选的方法，非对映异构体的相对构型可以通过发现非对映异构体对的一种(或两种)中的单个对映异构体的绝对构型而间接确定。立体中心的绝对构型可以通过本领域技术人员非常熟知的方法(例如，X射线衍射、圆二色性)而确定。绝对构型的确定还可用于证实理论模型的可预测性，并且可有助于将这些模型的使用拓展到通过具有类似机制的反应(例如，经由氢化物的酮还原或酮的还原胺化)制备的相似分子。本公开还可以包括由于不直接与环连接的双键上的R2-R3取代基而产生的Z-E型的立体异构体及其混合物。当m不是1且m和n不同时，会得到其他Z-E立体异构体。应用Cahn-Ingold-Prelog优先级规则来确定由于双键连接的取代基的双键平面中的各个位置引起的立体异构体是否为Z或E。如果最高优先级的2个基团位于经过C＝C键的参考平面的同侧，则立体异构体被命名为Z(zusammen＝一起)。另一种立体异构体被命名为E(entgegen＝相反)。E-Z型的立体异构体的混合物可以使用基于这些化合物的不同化学物理性质的经典纯化方法而分离(和/或表征)为它们的组分。包括在这些方法中的是分级结晶，通过低、中或高压技术执行的色谱，分级蒸馏和本领域技术人员非常熟知的任何其他方法。本公开还包括上式中任一个的化合物的前药，即，当施用至哺乳动物受试者时，在体内释放根据上式中任一个的活性药物的化合物。前药是药理上有活性的化合物，或者更通常地为无活性化合物，其通过代谢转化而转化成药理学活性剂。上式中任一个的化合物的前药通过对上式中任一个的化合物中存在的官能团进行修饰而制备，以这种方式该修饰可以在体内裂解以释放母体化合物。在体内，前药容易在生理条件下进行化学变化(例如，水解或通过天然存在的酶而作用)，引起药理学活性剂的释放。前药包括上式中任一个的化合物，其中羟基、氨基或羧基与可以在体内裂解的任何基团键合以分别重新生成游离羟基、氨基或羧基。前药的实例包括但不限于上式中任一个的化合物的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)或任何其他在达到生理pH时或通过酶作用被转化为活性母体药物的衍生物。选择和制备适当前药衍生物的常规程序在本领域中有所描述(参见，例如，Bundgaard.DesignofProdrugs.Elsevier,1985)。前药可以以与它们所转化的活性成分相同的方式而被施用，或者它们可以以储库形式例如经皮贴剂或其他适用于(通过提供酶或其他合适试剂)将前药随时间缓慢转化为活性成分并将活性成分递送至患者的其他储库而进行递送。除非特别指明，术语“活性成分”被理解为指代本文定义的上式中任一个的化合物。本公开还包括代谢产物。本文公开化合物的“代谢产物”是在化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢产物”是指当化合物被代谢时形成的化合物的生物学活性衍生物。术语“代谢”是指特定物质在活体内变化的过程的总和。简单而言，身体内存在的所有化合物通过身体内的酶操控，以获取能量和/或从将其从身体中去除。特定的酶对化合物生成特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移到芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离硫基。关于代谢的其他信息可以从ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)，第11-17页中获得。本文公开的化合物的代谢产物可以通过将化合物施用至宿主并分析宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得化合物而进行鉴别。两种方法均为本领域所熟知的。σ-2受体拮抗剂的使用在一些实施方案中，本公开提供通过施用σ-2受体拮抗剂来抑制与神经元细胞暴露于Abeta种类相关的突触数目减少或膜运输异常的方法。本公开还提供在患者中治疗认知衰退和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病或轻度认知障碍(MCI)的方法，包括向患者施用本文所述的σ-2拮抗剂，例如本文所述式的任一个包括的那些或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抑制或治疗认知衰退和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病的方法包括抑制或治疗一种或多种选自记忆丧失、混乱、判断受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失的认知衰退症状。在一些实施方案中，方法包括抑制或治疗由Abeta寡聚体介导的或与Abeta寡聚体相关的疾病或疾患或病症(参见段落002)。在一些实施方案中，抑制或治疗认知衰退和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病的方法包括以下的一种或多种：(i)恢复经电生理测量可检测的长时程增强(LTP)、长时程抑制效应(LTD)或突触可塑性或者任何在以上术语定义中提及的认知功能的负面变化；和/或(ii)抑制或治疗神经变性；和/或(iii)抑制或治疗一般的淀粉样变性；和/或(iv)抑制或治疗淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集和淀粉样蛋白寡聚体结合和淀粉样蛋白沉积中的一种或多种；和/或(v)抑制、治疗和/或减轻一种或多种Abeta寡聚体对神经元细胞的作用、特别是非致死性作用。在一些实施方案中，抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病的方法包括抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、一种或多种Abeta寡聚体对神经元细胞的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积中的一种或多种。在一些实施方案中，抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病的方法包括抑制、治疗和/或减轻一种或多种Abeta寡聚体对神经元细胞的一种或多种的活性/作用。在一些实施方案中，一种或多种Abeta寡聚体对神经元细胞、淀粉样蛋白聚集和淀粉样蛋白结合的活性/作用是Abeta寡聚体对膜运输或突触数目的作用。在一些实施方案中，σ-2拮抗剂抑制对膜运输或突触数目或Abeta寡聚体结合的Abeta寡聚体作用。在一些实施方案中，本公开提供治疗与Abeta寡聚体毒性(具体为非致死性Abeta寡聚体作用)相关的蛋白病态(proteopathic)疾病的方法。在一些实施方案中，方法包括使具有这样的蛋白病态疾病的受试者与本公开的与σ-2受体结合的σ-2拮抗剂或含有该拮抗剂的组合物接触。在一些实施方案中，蛋白病态疾病是CNS蛋白病态，特征为Abeta蛋白增加，例如MCI、唐氏综合症、黄斑变性或阿尔茨海默病等。在一些实施方案中，本公开提供通过施用根据本公开的σ-2拮抗剂来治疗一种或多种轻度认知障碍(MCI)或痴呆的方法。在一些实施方案中，本公开提供治疗MCI和痴呆的方法。在一些实施方案中，本公开提供用根据本公开的σ-2拮抗剂治疗个体，以在受到Abeta种类例如Abeta寡聚体不利影响的功能方面部分地或全部地将受试者的细胞恢复到正常表型的方法。实例是可以通过多种方法(包括本文所述测定)测量的突触数目减少和膜运输异常。正常的表型可以是例如正常的膜运输。在一些实施方案中，正常的表型是正常的认知能力。“正常”表型可以通过将受试者的结果与正常受试者的样品进行比较而确定。样品可以为少至1个受试者或1个样品，或者可以为多于10个样品或受试者，并且标准是基于多个受试者计算的均值。在一些实施方案中，方法包括向患有认知衰退或神经变性疾病的受试者施用与σ-2蛋白结合并抑制β淀粉样蛋白病理的化合物或组合物。在一些实施方案中，β淀粉样蛋白病理是膜运输缺陷、突触数目的减少、树突棘数目的减少、树突棘形态的变化、LTP的变化、LTD的变化、动物的记忆和学习测量中的缺陷或其任何组合等。以上用途由发明者举出的以下证据得出：行为效力的评价：小鼠条件性恐惧中Abeta寡聚体诱导的记忆缺陷是在ColumbiaUniversity的OttavioArancio博士的实验室中建立的模型(Puzzo2008)。一些制药公司在他们的发现工作中使用该相同模型。情境条件性恐惧是与人认知功能特别是新记忆创建相关的联想记忆形成的已接受模型(Delgado2006)。将Abeta寡聚体在条件性训练前即刻注射到野生型动物的海马中，并在24小时后经僵立行为(freezingbehavior)评估记忆。选择该模型系统是因为寡聚体的海马内施用使得可以快速地比较评估化合物活性和脱靶毒性。化合物也可在两个转基因阿尔茨海默病模型中体内测试，以显示化合物在逆转Abeta寡聚体相关的记忆丧失中的作用。这些行为研究共同证实了，σ-2拮抗剂化合物在两个不同行为任务中引起学习和记忆的改善，使用两个不同的阿尔茨海默病模型，以两种性别，并按照短期或长期施用，并且证实了体外测定与体内活性相关。如本文所讨论，证据表明由膜运输介导的神经元表面受体表达中Abeta寡聚体介导的减少是突触可塑性(LTP)以及因此的学习和记忆的电生理测量的寡聚体抑制的基础(参见KamenetzF,TomitaT,HsiehH,SeabrookG,BorcheltD,IwatsuboT,SisodiaS,MalinowR.APPprocessingandsynapticfunction.Neuron.2003年3月27日；37(6):925-37；和HsiehH,BoehmJ,SatoC,IwatsuboT,TomitaT,SisodiaS,MalinowR.AMPARremovalunderliesAbetaoligomer-inducedsynapticdepressionanddendriticspineloss.Neuron.2006年12月7日；52(5):831-43)。经甲臜形态转变测量由寡聚体诱导的膜运输率变化已被用于细胞系中，以发现阻断Abeta寡聚体的药物[MaezawaI,HongHS,WuHC,BattinaSK,RanaS,IwamotoT,RadkeGA,PetterssonE,MartinGM,HuaDH,JinLW.Anoveltricyclicpyronecompoundamelioratescelldeathassociatedwithintracellularamyloid-betaoligomericcomplexes.JNeurochem.2006年7月；98(1):57-67；LiuY,SchubertD.Cytotoxicamyloidpeptidesinhibitcellular3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide(MTT)reductionbyenhancingMTTformazanexocytosis.JNeurochem.1997年12月；69(6):2285-93；LiuY,DarguschR,BanhC,MillerCA,SchubertD.DetectingbioactiveamyloidbetapeptidespeciesinAlzheimer'sdisease.JNeurochem.2004年11月；91(3):648-56；LiuY,SchubertD.TreatingAlzheimer'sdiseasebyinactivatingbioactiveamyloidbetapeptide.CurrAlzheimerRes.2006年4月；3(2):129-35；RanaS,HongHS,BarriganL,JinLW,HuaDH.SynthesesoftricyclicpyronesandpyridinonesandprotectionofAbeta-peptideinducedMC65neuronalcelldeath.BioorgMedChemLett.2009年2月1日；19(3):670-4.电子出版2008年12月24日；和HongHS,MaezawaI,BudamaguntaM,RanaS,ShiA,VassarR,LiuR,LamKS,ChengRH,HuaDH,VossJC,JinLW.Candidateanti-Abetafluorenecompoundsselectedfromanalogsofamyloidimagingagents.NeurobiolAging.2008年11月18日.(印刷前电子出版)]其在啮齿动物体内降低Abeta脑水平[HongHS,RanaS,BarriganL,ShiA,ZhangY,ZhouF,JinLW,HuaDH.InhibitionofAlzheimer'samyloidtoxicitywithatricyclicpyronemoleculeinvitroandinvivo.JNeurochem.2009年2月；108(4):1097-1108]。因此，上述测试已经建立了在鉴别化合物以治疗早期阿尔茨海默病和轻度认知障碍中的相关性。在一些实施方案中，关于抑制Abeta寡聚体对神经元(例如脑中的神经元)、淀粉样蛋白组装或其破裂和淀粉样蛋白(包括淀粉样蛋白寡聚体)结合和淀粉样蛋白沉积的一种或多种作用，上式中任一个的化合物具有小于100μM、50μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、50nM或10nM的IC50值。在一些实施方案中，关于抑制Abeta种类例如寡聚体对神经元(例如中枢神经系统神经元)的活性/作用，化合物具有小于100μM、50μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、50nM或10nM的IC50值。在一些实施方案中，本公开化合物对Abeta种类例如寡聚体对神经元(例如脑中神经元)的一种或多种作用(例如淀粉样蛋白(包括淀粉样蛋白寡聚体)与突触的结合以及由Abeta寡聚体介导的膜运输异常)的抑制百分比在10nM至10μM的浓度进行测量。在一些实施方案中，所测量的抑制百分比为约1％至约20％、约20％至约50％、约1％至约50％或约1％至约80％。抑制可以例如通过在暴露于β淀粉样蛋白种类之前和之后对神经元的突触数目进行定量或者在同时存在σ-2拮抗剂和Abeta种类时对突触数目进行定量而评测，其中σ-2拮抗剂与Abeta种类暴露同时或在之前或在之后。作为另一实例，抑制可以通过在存在和不存在Abeta种类时以及在存在和不存在根据本公开的σ-2拮抗剂时确定膜运输并对测量胞吐速率和程度、胞吞速率和程度或其他细胞代谢指示物的一个或多个参数进行比较而进行评测。本公开的发明者已举出生化测定证据，即本公开的化合物还抑制淀粉样蛋白聚集(数据未示出)。在一些实施方案中，本文所述的化合物与σ-2受体特异性地结合。与特定受体特异性结合的化合物是指相对于另一受体偏好一种受体的化合物。例如，尽管化合物可能能够结合σ-1和σ-2受体两者，但当以高出σ-1受体至少10％的亲和力结合时，化合物可以被认为对σ-2受体有特异性。在一些实施方案中，特异性对于一种结合配偶体(例如受体)相比第二结合配偶体高出至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500或1000％。在一些实施方案中，本公开提供使用标记的σ-2配体在动物中测量β淀粉样蛋白相关的认知衰退的方法。在一些实施方案中，方法包括使动物与根据本公开的标记σ-2配体接触以及测量σ-2活性或表达。在一些实施方案中，方法包括将动物中的σ-2活性或表达与已知具有β淀粉样蛋白诱导的认知衰退的动物进行比较。如果活性或表达与已知具有β淀粉样蛋白诱导的认知衰退的动物相同，认为该动物具有相同水平的认知衰退。动物可以根据与在β淀粉样蛋白诱导的认知衰退的各个阶段中的已知活性或表达的相似度来分级。本文所述的任何σ-2配体可以被标记，以使标记的σ-2配体可以在体内使用。在确定上式中任一个的化合物和描述为以上σ-2拮抗剂的其他化合物否可有效治疗本文所述的各种疾患时，可以使用体外测定。已经使用化合物II将体外测定与体内作用相关联。例如，如果与化合物II结构相似的式III-IV化合物有活性(例如在本文所述体外测定中)，则其也可以在体内使用以治疗或改善本文所述的疾患，包括抑制或恢复突触损失、调节神经元细胞中的膜运输变化、保护使免受或恢复记忆丧失，以及治疗认知衰退疾患、疾病和病症例如MCI和阿尔茨海默病。测定部分基于β淀粉样蛋白寡聚体和它们在突触处结合神经元的功能和β淀粉样蛋白寡聚体对神经元的体外作用。在一些实施方案中，本发明的发明者认为包括σ-2蛋白的神经元中的Abeta寡聚体受体与本文所述的β淀粉样蛋白组装接触，并且与σ-2蛋白结合的式I、III或III的化合物会抑制β淀粉样蛋白组装与受体的结合。在竞争性放射性配体结合测定中，本发明的发明者已经显示出本发明的化合物对σ-2受体有特异性。本公开的发明者还已经显示出，本公开的化合物抑制Abeta寡聚体与其在神经元表面上的在此之前未鉴别的受体进行结合。在一些实施方案中，提供方法以测定任何上式化合物在神经元信号传导中的σ-2配体效力。在一些实施方案中，方法包括使细胞(例如但不限于原代神经元)与σ-2配体接触并测量神经元功能。在一些实施方案中，细胞在体外接触。在一些实施方案中，细胞在体内接触。神经元活性可以是信号传导活性、电活性、突触蛋白的产生或释放等。增强或恢复信号传导的σ-2拮抗剂被鉴别为可有效调节神经元活性的化合物。在一些实施方案中，细胞来源于病理样品。在一些实施方案中，细胞来源于患有神经变性疾病的受试者。在一些实施方案中，神经变性疾病为MCI或阿尔茨海默病，特别是轻度阿尔茨海默病。受体结合测定和化合物筛选在一些实施方案中，使测试化合物与细胞或细胞膜接触以确定测试化合物是否可与σ-2受体结合。在一些实施方案中，将测试化合物溶解于载体或媒介物，例如但不限于二甲亚砜。在一些实施方案中，培养细胞直到汇合。在一些实施方案中，在汇合时，可以通过轻轻刮擦使细胞脱附。在一些实施方案中，通过胰蛋白酶化或任何其他合适的脱附方式使细胞脱附。在一些实施方案中，可以通过例如竞争性放射性配体结合测定来确定测试化合物与σ-2受体的结合。放射性配体结合测定可以在稳定表达人受体的完整细胞或组织来源上进行。例如，可以在缓冲剂中洗涤、离心和/或重悬脱附的细胞或组织。可以根据任何方法包括但不限于本文所述的那些对测试化合物进行放射性标记。可以在不存在和存在各种浓度(范围可以是例如1010-103M或1011-104M)的竞争药物的情况下以0.1μCi的固定浓度使用放射性配体。可以将药物添加到缓冲液中的组织或细胞(～例如50,000个细胞)并使其孵育。可以在存在各种受体亚型的广谱活化剂或抑制剂或功能性激动剂或拮抗剂的情况下确定非特异结合(例如，针对σ受体，对各受体存在例如10μΜ合适配体)。可以通过快速过滤(随后可以用冰冷的缓冲液洗涤两次)来终止反应。可以使用任何方法(包括但不限于液体闪烁分析仪)来测量干燥滤片上的放射性。可以绘制取代曲线，并且可以使用例如GraphPadPrism(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego,CA)来测定测试配体对于受体亚型的Ki值。可以通过将总结合(每分钟衰变数)与非特异结合(每分钟衰变数)之间的差异除以总结合(每分钟衰变数)来测定特异结合百分比。在一些实施方案中，对于细胞系或组织来源中的结合研究，在各个实验内添加变化浓度的各个药物，一式两份，并且使用例如GraphPadPrism软件测定各自的IC50值。可以根据Cheng和Prusoff(1973)描述的等式测定各个配体的Ki值，并且最终数据可以呈现为pKi±S.E.M.，其中在一些实施方案中，测试次数为约1-6次。在一些实施方案中，方法还包括确定与σ-2受体结合的化合物是否在σ-2受体处通过抑制可溶性Aβ寡聚体诱导的神经毒性(关于抑制可溶性Aβ寡聚体诱导的突触丧失和抑制可溶性Aβ寡聚体诱导的膜运输测定缺陷)起到拮抗剂作用。在一些实施方案中，方法还包括确定σ-2受体拮抗剂在不存在Abeta寡聚体的情况下不影响运输或突触数目；不诱导神经元细胞中的胱天蛋白酶-3活性；抑制经σ-2受体激动剂对胱天蛋白酶-3活性的诱导；且/或降低或保护使免受由σ-2受体激动剂引起的神经元细胞中的神经元毒性。测试还可包括确定测试化合物对结合配偶体(其可以是但不限于σ-2受体)功能的作用的功能性测定。可以使用多种标准测定技术。例如，可以使用方法来测量化合物在活细胞或组织中的功能性的类激动剂或类拮抗剂的活性。方法包括但不限于确定cAMP浓度和IP1水平的TR-FRET，监测钙流量的实时荧光，测量阻抗调制、回肠收缩、肿瘤细胞凋亡的细胞介电谱。还可以通过例如确定化合物是否与σ-1受体、σ-2受体结合、两者均不结合或两者均结合来确定测试化合物的特异性。用于确定测试化合物是否与σ-1受体结合的方法描述于Ganapathy,M.E等人(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.,289:251-260，其通过引用整体并入本文。用于确定测试化合物是否与σ-1受体结合的方法描述于Bowen,W.D等人(1993)Mol.Neuropharmacol.,3:117-126，其通过引用整体并入本文，以及Xu,J.等人，NatureCommunications,2011,2:380DOI:10.1038/ncomms1386，其也通过引用整体并入本文。在各个实施方案中，本公开提供用于鉴定选择性、高亲和力σ-2受体配体的测定方案，该σ-2受体配体在抑制可溶性Aβ寡聚体诱导的突触丧失方面通过抑制可溶Αβ寡聚体诱导的神经毒性在σ-2受体处用作功能性拮抗剂，抑制膜运输测定中可溶性Aβ寡聚体诱导的缺陷，在不存在Abeta寡聚体的情况下不影响运输或突触数目，并且显示出本文所述的良好的类药物性质，使得由此鉴定的选择性、高亲和力σ-2受体拮抗剂化合物可以用于在体内治疗可溶性Aβ寡聚体诱导的突触功能障碍。在一些实施方案中，本公开提供确定受试者是否应该用σ-2拮抗剂治疗的方法，其中受试者被怀疑具有认知衰退或神经变性疾病或本文所述的其他疾患、疾病或病症。在一些实施方案中，方法包括使来源于患者的样品与σ-2拮抗剂接触以及确定σ-2调节化合物是否抑制或改善样品中的β淀粉样蛋白病理，其中显示出抑制或改善样品中存在的β淀粉样蛋白病理的样品表明受试者应该用σ-2拮抗剂治疗。此外，本公开包括鉴别抑制Aβ寡聚体诱导的突触数目减少等的σ-2拮抗剂的方法。在一些实施方案中，可以使用方法来鉴别用于治疗β淀粉样蛋白病理的σ-2拮抗剂。在一些实施方案中，使用方法来测定治疗β淀粉样蛋白病理的治疗效力。在一些实施方案中，β淀粉样蛋白病理是膜运输缺陷、突触功能障碍、动物中的记忆和学习缺陷、突触数目的减少、树突棘长度或棘形态的变化、LTP缺陷或τ蛋白磷酸化的增加。用于本公开的β淀粉样蛋白人β淀粉样蛋白是集中于神经元突触中的整合膜蛋白即淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的裂解产物。β淀粉样蛋白自缔合形成可代谢的寡聚组装物。在更高的浓度下，Abeta会聚合并组装成线形原纤维，由较低pH促进。目前并不清楚原纤维是否由寡聚体形成。β淀粉样蛋白寡聚体已经被证实通过诱导阻断学习和记忆的神经元突触的变化而引起动物模型中的阿尔茨海默病，并且β淀粉样蛋白原纤维长久以来与动物和人的晚期阿尔茨海默病相关。实际上，阿尔茨海默病的现代可行的且已得到大量支持的假设是，Abeta组装物尤其是Abeta寡聚体处于与阿尔茨海默病相关的早期病理的中心以及与较少严重痴呆相关的病理例如MCI和轻度AD的中心。Cleary,JamesP.等人“Naturaloligomersoftheamyloid-βproteinspecificallydisruptcognitivefunction.”NatureNeuroscience第8卷(2005):79–84；Klyubin,I.等人“Amyloidbetaproteindimer-containinghumanCSFdisruptssynapticplasticity:preventionbysystemicpassiveimmunization.”JNeurosci.第28卷(2008):4231-4237。然而，几乎不知道寡聚体如何形成以及寡聚体的结构状态。例如，缔合形成寡聚体的β淀粉样蛋白亚基的数目在目前是未知的，如同寡聚体的结构形式或暴露哪些残基。有证据表明寡聚体的多于一种结构状态是有神经活性的。Reed,JessD.等人“MALDI-TOFmassspectrometryofoligomericfoodpolyphenols.”Phytochemistry66:18(2005年9月):2248-2263；Cleary,JamesP.等人“Naturaloligomersoftheamyloid-βproteinspecificallydisruptcognitivefunction.”NatureNeuroscience第8卷(2005):79–84。β淀粉样蛋白对脑中发现的很多蛋白具有亲和力，包括ApoE和ApoJ。然而，不清楚分子伴侣或其他蛋白是否与能影响其最终结构状态和/或其神经活性的蛋白形成缔合。可溶的Abeta肽很可能通过扰乱突触功能障碍和认知过程而在AD早期中发挥重要作用。例如，Origlia等人显示出可溶性Abeta(Abeta42)通过神经元受体来损害内嗅皮质的长时程增强(LTP)，该神经元受体用于p38MAPK的糖基化终末产物(RAGE)介导的活化。Origlia等人2008,Receptorforadvancedglycationendproduct-dependnetactivationofp38mitogen-activatedproteinkinasecontributestoamyloid-beta-mediatedcorticalsynapticdysfunction.J.Neuroscience28(13):3521-3530，其通过引用并入本文。阿尔茨海默病的早期涉及突触功能障碍。β淀粉样蛋白肽已经显示出改变突触功能。Puzzo等人报道，Abeta的合成原纤维形式损害LTP的晚期蛋白合成依赖期而不影响早期蛋白合成期。该报道与Abeta寡聚体对细胞高度毒性并涉及到突触功能障碍中的早期报道一致。Puzzo等人，2006,CurrAlzheimer’sRes3(3):179-183，其通过引用并入本文。已经发现Abeta通过多种第二信使级联反应包括一氧化氮级联反应而显著地损害海马长时程增强(LTP)。NO/cGMP/cGK/CREB。Puzzo等人，JNeurosci.2005，在一些实施方案中，公开内容提供包括σ-2受体拮抗剂的组合物和方法，以用于抑制神经元细胞的β淀粉样蛋白寡聚体诱导的突触功能障碍，以及抑制由神经元对Abeta寡聚体的暴露引起的海马长时程增强效应的阻抑。任何形式的β淀粉样蛋白可以用于实施根据本公开的筛选方法和测定，包括β淀粉样蛋白单体、寡聚体、原纤维以及与蛋白缔合的β淀粉样蛋白(“蛋白复合物”)且更一般地β淀粉样蛋白组装物。例如，筛选方法可以采用多种形式的可溶性β淀粉样蛋白寡聚体，例如在美国专利申请序列号13/021,872；美国专利公开2010/0240868；国际专利申请WO/2004/067561；国际专利申请WO/2010/011947；美国专利公开20070098721；美国专利公开20100209346；国际专利申请WO/2007/005359；美国专利公开20080044356；美国专利公开20070218491；WO/2007/126473；美国专利公开20050074763；国际专利申请WO/2007/126473；国际专利申请WO/2009/048631、和美国专利公开20080044406、美国专利第7,902,328号和美国专利第6,218,506号中公开的，其各自通过引用并入本文。β淀粉样蛋白的形式，包括β淀粉样蛋白的单体或寡聚体，可以得自任何来源。例如，在一些实施方案中，可商购获得的β淀粉样蛋白单体和/或β淀粉样蛋白寡聚体可以用于水溶液中，并且在其他实施方案中，用于水性蛋白溶液中的β淀粉样蛋白单体和/或β淀粉样蛋白寡聚体可以通过技术人员使用任何数目的已知技术来分离并纯化。通常而言，用于制备各个实施方案的蛋白和β淀粉样蛋白的水溶液的β淀粉样蛋白单体和/或β淀粉样蛋白寡聚体可以在水溶液中可溶。因此，水溶液的蛋白和β淀粉样蛋白均可以是可溶性的。添加的β淀粉样蛋白可以是任何同工型。例如，在一些实施方案中，β淀粉样蛋白单体可以是β淀粉样蛋白1至42，并且在其他实施方案中，β淀粉样蛋白单体可以是β淀粉样蛋白1至40。在其他实施方案中，β淀粉样蛋白可以是β淀粉样蛋白1至39或β淀粉样蛋白1至41。因此，各个实施方案的β淀粉样蛋白可以包括β淀粉样蛋白的C端同工型。其他实施方案包括N端已磨损的β淀粉样蛋白，并且在一些实施方案中，上述任何β淀粉样蛋白C端同工型的N端可以是氨基酸2、3、4、5或6。例如，β淀粉样蛋白1至42可以包括β淀粉样蛋白2至42、β淀粉样蛋白3至42、β淀粉样蛋白4至42或β淀粉样蛋白5至42及其混合物，而且相似地，β淀粉样蛋白1至40可以包括β淀粉样蛋白2至40、β淀粉样蛋白3至40、β淀粉样蛋白4至40或β淀粉样蛋白5至40。用在各个实施方案中的β淀粉样蛋白形式可以是野生型，即具有与大部分群体在体内合成的β淀粉样蛋白的氨基酸序列相同的氨基酸序列，或者在一些实施方案中，β淀粉样蛋白可以是突变β淀粉样蛋白。实施方案不限于任何特定种类的突变β淀粉样蛋白。例如，在一些实施方案中，引入水溶液中的β淀粉样蛋白可以包括已知的突变，例如具有“道奇(Dutch)”突变(E22Q)或“Arctic”(E22G)突变的β淀粉样蛋白。这些突变的单体可以包括天然存在的突变，例如从易患例如阿尔茨海默病的个体群中分离的β淀粉样蛋白形式，β淀粉样蛋白的家族形式。在其他实施方案中，突变β淀粉样蛋白单体可以通过使用分子技术而合成产生，从而生成具有特定突变的β淀粉样蛋白突变体。在其他实施方案中，突变β淀粉样蛋白单体可以包括先前未鉴别的突变，例如在随机生成的β淀粉样蛋白突变体中发现的那些突变体。本文使用的术语“β淀粉样蛋白”意在包括β淀粉样蛋白的野生型形式以及β淀粉样蛋白的任何突变形式。在一些实施方案中，水性蛋白溶液中的β淀粉样蛋白可以是单个同工型。在其他实施方案中，β淀粉样蛋白的多种C端同工型和/或β淀粉样蛋白的多种N端同工型可以组合形成能够在水性蛋白溶液中提供的β淀粉样蛋白混合物。在其他实施方案中，β淀粉样蛋白可以来源于添加至含蛋白水溶液并原位裂解的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)，并且在这些实施方案中，β淀粉样蛋白的多种同工型可以包含在溶液中。在添加β淀粉样蛋白后，可能水溶液中发生N端的磨损和/或C端氨基酸的移除。因此，即使在初始将单个同工型添加到溶液中时，如本文所述制备的水溶液也可以包括多种β淀粉样蛋白同工型。添加到水溶液中的β淀粉样蛋白单体可以从天然来源例如活组织中分离，并且在其他实施方案中，β淀粉样蛋白可以来源于合成来源例如转基因小鼠或经培养的细胞。在一些实施方案中，β淀粉样蛋白形式，包括单体、寡聚体或其组合，从正常受试者和/或被诊断为具有认知衰退或与其相关的疾病例如但不限于阿尔茨海默病的患者中分离。在一些实施方案中，β淀粉样蛋白单体、寡聚体或其组合是已从正常受试者或疾病患者中分离的Abeta组装物。在一些实施方案中，Abeta组装物具有高分子量，例如大于100KDa。在一些实施方案中，Abeta组装物具有中等分子量，例如10至100KDa。在一些实施方案中，Abeta组装物小于10kDa。一些实施方案的β淀粉样蛋白寡聚体可以由任何数目的β淀粉样蛋白单体组成，与“寡聚体”的常用定义一致。例如，在一些实施方案中，β淀粉样蛋白寡聚体可以包括约2至约300、约2至约250、约2至约200个β淀粉样蛋白单体，并且在其他实施方案中，β淀粉样蛋白寡聚体可以由约2至约150、约2至约100、约2至约50或约2至约25个β淀粉样蛋白单体组成。在一些实施方案中，β淀粉样蛋白寡聚体可以包括2个或更多个单体。各个实施方案的β淀粉样蛋白寡聚体可以基于单体的确认而与β淀粉样蛋白原纤维和β淀粉样蛋白初原纤维区别开。具体地，β淀粉样蛋白寡聚体的β淀粉样蛋白单体通常是由β折叠片组成的球状，而原纤维和初原纤维的β淀粉样蛋白单体的二级结构是平行β片。患有阿尔茨海默病或处于患有阿尔茨海默病风险的受试者的鉴别通过大脑皮质中细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和神经元内神经原纤维缠结的存在来从组织学上定义阿尔茨海默病(AD)。各种诊断和预后生物标记物是本领域已知的，例如磁共振成像、单光子发射断层成像术、FDGPET、PiBPET、CSFτ和Abeta分析，以及其诊断精确性的可用数据在Alves等人，2012,Alzheimer’sdisease:aclinicalpractice-orientedreview,FrontiersinNeurology，2012年4月，第3卷，第63期，1-20中讨论，其通过引用并入本文。痴呆的诊断以及对将发展痴呆的人的预测受到磁共振成像和通过使用[(18)F]氟脱氧葡萄糖(FDG)的正电子发射断层成像术(PET)的帮助。这些技术不特定用于AD。参见例如VallabhajosulaS.PositronemissiontomographyradiopharmaceuticalsforimagingbrainBeta-amyloid.SeminNuclMed.2011年7月；41(4):283-99。最近FDA批准用于成像的对于具有认识障碍的患者中的频繁淀粉样蛋白神经斑温和的另一PET配体是FlorbetapirF18注射剂，(4-((1E)-2-(6-{2-(2-(2-(18F)氟乙氧基)乙氧基)乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基)-N-甲基苯胺，Lilly)。Florbetapir与原纤维Abeta特异结合，但不与神经原纤维缠结特异结合。参见例如，ChoiSR等人，CorrelationofamyloidPETligandflorbetapirF18bindingwithAβaggregationandneuriticplaquedepositioninpostmortembraintissue.AlzheimerDisAssocDisord.2012年1月；26(1):8-16。PET配体florbetapir相对于PET扫描的定性视觉评估具有较低特异性。Camus等人，2012,EurJNuclMedMolImaging39:621-631。然而，许多具有神经斑的人似乎认知正常。对于阿尔茨海默病的CSF标记物包括总τ、磷-τ和Abeta42。参见例如，Andreasen,SjogrenandBlennow,WorldJBiolPsyciatry,2003,4(4):147-155，其通过引用并入本文。在许多研究中已经发现，在AD中Abeta的42氨基酸形式(Abeta42)的CSF水平降低且总τ的CSF水平增高。此外，对于可用于鉴别处于发展AD风险的受试者的APP基因中的突变，存在已知的基因标记物。参见例如，Goate等人，SegregationofamissensemutationintheamyloidprecursorproteingenewithfamilialAlzheimer’sdisease,Nature,349,704-706,1991，其通过引用并入本文。在实施方案中，可以采用任何已知的诊断或预后方法来鉴别具有阿尔茨海默病或处于具有阿尔茨海默病风险的受试者。包含σ-2受体拮抗剂的药物组合物本文提供的σ-2受体拮抗剂化合物可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以制药领域熟知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，取决于是否需要局部或全身治疗以及待治疗的区域。因此，本公开的另一实施方案包括药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂以及治疗有效量的本公开的σ-2受体拮抗剂化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐)。尽管化合物可以作为散装物质施用，但优选以药物制剂提供活性成分，例如，其中活性剂与药学上可接受的载体混合，该药学上可接受的载体关于既定的施用途径和标准的制药实践进行选择。因此，一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含任何上式以及描述为以上σ-2受体拮抗剂的其他化合物的至少一种化合物、抗体或片段，或其药学上可接受的衍生物(例如盐或溶剂化物)，以及任选地，药学上可接受的载体。具体地，本公开提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上式中任一个的至少一种化合物或其药学上可接受的衍生物，以及任选地，药学上可接受的载体。组合对于本公开的组合物和方法，上式中任一个的化合物和描述为以上σ-2受体拮抗剂的其他化合物可以与其他治疗和/或活性剂组合使用。在一些实施方案中，σ-2拮抗剂化合物可以与胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体拮抗剂、β淀粉样蛋白特异抗体、β分泌酶1(BACE1，β位淀粉样蛋白前体蛋白分裂酶1)抑制剂、肿瘤坏死因子α(TNFα)调节剂、静脉内免疫球蛋白(IVIG)或朊蛋白拮抗剂中的一种或多种组合。在一些实施方案中，σ-2受体拮抗剂与选自他克林(Sciele)、多奈哌齐(Pfizer)、利凡斯的明(Novartis)或加兰他敏(Ortho-McNeil-Janssen)的胆碱酯酶抑制剂组合。在一些实施方案中，σ-2受体拮抗剂与作为髓周依那西普(Amgen/Pfizer)的TNFα调节剂组合。在一些实施方案中，σ-2受体拮抗剂与选自巴匹珠单抗(Pfizer)、苏兰珠单抗(Lilly)、PF-04360365(Pfizer)、GSK933776(GlaxoSmithKline)、Gammagard(Baxter)或Octagam(Octapharma)的β淀粉样蛋白特异性抗体组合。在一些实施方案中，σ-2受体拮抗剂与作为美金刚(Forest)的NMDA受体拮抗剂组合。在一些实施方案中，BACE1抑制剂是MK-8931(Merck)。在一些实施方案中，σ-2受体拮抗剂与IVIG组合，如描述于Magga等人，JNeuroinflam2010,7:90,HumanintravenousimmunoglobulinprovidesprotectionagainstAbtoxicitybymultiplemechanismsinamousemodelofAlzheimer’sdisease，以及Whaley等人，2011,HumanVaccines7:3,349-356,EmergingantibodyproductsandNicotianamanufacturing；其各自通过引用并入本文。在一些实施方案中，σ-2受体拮抗剂与阮蛋白拮抗剂组合，如公开于Strittmatter等人，US2010/0291090，其通过引用并入本文。因此，另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含上式中任一个的至少一种化合物或其药学上可接受的衍生物、第二活性剂以及任选地药学上可接受的载体。当组合到相同制剂中时，应理解，两种或更多种化合物必须稳定并且互相相容且与制剂的其他组分相容。当单独配制时，它们可以便利地以本领域对于这样的化合物已知的方式，在任何便利的制剂中提供。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸酯。还可使用抗氧化剂和助悬剂。关于包括生物学例如单克隆抗体或片段的组合，可以采用合适的赋形剂来防止抗体或片段在具有低内毒素的溶液中的聚集并使其稳定，通常用于胃肠外例如静脉施用。例如，参见FormulationandDeliveryIssuesforMonoclonalAntibodyTherapeutics,Daugherty等人，CurrentTrendsinMonoclonalAntibodyDevelopmentandManufacturing，第4部分，2010,Springer,NewYork第103-129页。本公开的化合物可以使用已知的研磨程序例如湿磨进行研磨，以获得适用于片剂形成和其他制剂类型的粒径。本公开化合物的细分(纳米颗粒)制剂可以通过本领域已知的方法进行制备，例如参见WO02/00196(SmithKlineBeecham)。施用途径和单位剂型施用(递送)途径包括但不限于以下一种或多种：口服(例如作为片剂、胶囊剂或作为可摄取溶液剂)、局部、粘膜(例如作为吸入用鼻腔喷雾剂或气雾剂)、胃肠外(例如通过可注射形式)、胃肠、脊柱内、腹膜内、肌内、静脉内、脑室内或其他贮库施用等。抗体或片段的施用将通常通过胃肠外方式。因此，本公开的组合物包含尤其配制用于施用模式的形式的组合物。在某些实施方案中，本公开的药物组合物配制成适用于口服递送的形式。例如，化合物CB和化合物CF是在动物模型中口服可生物利用并且已经每天口服一次在条件性恐惧模型中显示效力的σ-2受体拮抗剂化合物，参见例如图12B。本文所述的口服可生物利用的化合物可以以口服制剂制备。在一些实施方案中，σ-2拮抗剂化合物是口服可生物利用的化合物，适用于口服递送。在其他实施方案中，本公开的药物组合物配制成适用于胃肠外递送的形式。在一些实施方案中，σ-2受体拮抗剂化合物是抗体或其片段，其中抗体或片段配制成胃肠外组合物。例如，阻断Abeta寡聚体与σ-2受体结合的抗σ-2受体抗体例如抗PGRMC1抗体可以配制用于胃肠外递送。本公开的化合物可以配制成以用于人或兽药的任何便利方式施用，因此本公开的范围内包括含有适用于人或兽药的本公开化合物的药物组合物。这样的组合物可以在一种或多种合适载体的帮助下以常规方式进行使用。用于治疗用途的可接受的载体在制药领域内熟知，且描述于例如Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985)。药物载体可以关于既定的施用途径和标准的制药实践进行选择。除载体之外，药物组合物还可以包括任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、涂覆剂和/或增溶剂作为载体。根据不同的递送体系可存在不同的组合物/制剂要求。应理解，并不是所有的化合物都需要通过相同的途径施用。同样地，如果组合物包含多于一种活性组分，则这些组分可以通过不同途径施用。举例来说，本公开的药物组合物可以配制成使用微型泵或通过粘膜途径例如作为吸入用鼻腔喷雾剂或气雾剂或可摄取溶液剂，或胃肠外(其中，组合物配制成可注射形式，用于通过例如静脉内、肌内或皮下途径递送)进行递送。或者，制剂可以设计成通过多个途径进行递送。本文提供的化合物和抗体或抗体片段分子的组合可以通过多种途径中的任何种进行配制和施用，并以对适应症或出于所寻求的目的治疗有效的浓度进行施用。为完成该目标，抗体可以使用多种本领域已知的可接受的赋形剂进行配制。通常而言，抗体通过注射而施用，例如静脉内注射。实现该施用的方法是本领域普通技术人员已知的。例如，通过引用并入本文的Gokarn等人，2008，JPharmSci97(8):3051-3066描述了各种高浓度抗体自缓冲制剂。例如，自缓冲制剂中的单克隆抗体，以例如5.25％山梨糖醇，pH5.0中的50mg/mLmAb，或5％山梨糖醇、0.01％聚山梨醇酯20，pH5.2中的60mg/mLmAb；或常规缓冲制剂，例如5.25％山梨糖醇、25或50mM乙酸盐、谷氨酸盐或琥珀酸盐，pH5.0中的50mg/mLmAb1；或10mM乙酸盐或谷氨酸盐、5.25％山梨糖醇、0.01％聚山梨醇酯20，pH5.2中的60mg/mL；可以采用其他低浓度制剂，如本领域已知。因为本公开的优选σ-2受体拮抗剂化合物穿过血脑屏障，因此它们可以以多种方式进行施用，包括例如全身(例如通过iv、SC、口服、粘膜、经皮途径)或局部方式(例如颅内)。在本公开的化合物经由胃肠粘膜进行粘膜递送时，其应该能够在经由胃肠道的运输过程中保持稳定；例如，其应该耐受蛋白质降解，在酸pH下稳定，且耐受胆汁的净化(detergent)作用。例如，选自σ-2配体并制备用于上述的口服的σ-2拮抗剂化合物可以由肠溶包衣层包衣。肠溶包衣层材料可以分散或溶解于水或合适有机溶剂中。作为肠溶包衣层聚合物，可以单独或组合使用以下的一种或多种：例如甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其他合适的肠溶包衣层聚合物的溶液或分散液。由于环境原因，优选水性包衣工艺。在这样的水性工艺中，最优选甲基丙烯酸共聚物。合适时，药物组合物可通过吸入、通过使用皮肤贴剂施用，以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或者以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠(ovule)形式，或者以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或混悬液形式口服施用，或者它们可以经胃肠外注射，例如静脉内、肌内或皮下。对于经颊或舌下施用，组合物可以以片剂或锭剂的形式施用，其可以以常规方式进行配制。在本公开的组合物经胃肠外施用时，这样的施用包括但不限于：静脉内、动脉内、鞘内、心室内、颅内、肌内或皮下施用本公开的化合物，和/或通过使用输注技术。抗体或片段通常经胃肠外施用，例如静脉施用。适用于注射或输注的药物组合物可以是无菌水溶液、分散液或无菌粉末形式，其含有经调整(若需要)用于这样的适用于输注或注射的无菌溶液或分散液制剂的活性成分。该制剂可任选地包封在脂质体中。在所有情况下，最终制剂在制备和储存条件下须无菌、液态且稳定。为提高储存稳定性，这样的制剂还可含有防腐剂以防止微生物生长。对微生物作用的防止可通过添加各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇或抗坏血酸。在很多情况下，推荐等张物质例如糖、缓冲液和氯化钠，以保证与体液特别是血液相似的渗透压。对这样的可注射混合物的延长吸收可通过引入吸收延迟剂例如单硬脂酸铝或明胶来实现。分散液可以在液体载体或中间体例如甘油、液体聚乙二醇、三醋酸甘油酯油及其混合物中制备。液体载体或中间体可以是溶剂或液体分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇等)、植物油、非毒性甘油酯及其适合的混合物。合适的流动性可以通过生成脂质体、在分散液的情况下施用合适的粒径或通过添加表面活性剂来得到保持。对于胃肠外施用，最好以无菌水溶液的形式使用化合物，该无菌水溶液可含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等张。若需要，水溶液应被适当地缓冲(优选到3至9的pH)。在无菌条件下制备合适的胃肠外制剂可通过本领域技术人员熟知的标准制药技术来容易地完成。无菌注射液可以通过使式I的化合物与合适的溶剂以及一种或多种前述载体混合，随后无菌过滤来制备。在适用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括在真空下干燥以及冻干，这提供σ-2受体拮抗剂和所需赋形剂的粉状混合物以便随后制备无菌溶液。根据本公开的化合物可以配制成通过注射(例如通过静脉内推注或输注或经肌内、皮下或鞘内途径)用于人或兽药且可以以单位剂型、以安瓿或其他单位剂量容器，或以多剂量容器提供，若需要添加防腐剂。注射用组合物可以是混悬液、溶液或乳液的形式，处于油性或水性媒介物中，并且可以含有配制剂例如助悬剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水复溶的无菌粉末形式。本公开的化合物可以以片剂、胶囊、含片、胚珠、酏剂、溶液或混悬液的形式施用，用于即释、延释、调释、缓释、脉冲释放或控释应用。本公开的化合物还可以以适用于口服或经颊的形式提供用于人或兽用，例如以溶液、凝胶、糖浆或混悬液形式，或在使用前与水或其他合适的媒介物复溶的干燥粉末形式。还可以使用固体组合物例如片剂、胶囊、锭剂、含片、软锭剂、丸剂、大丸剂(bolus)、粉末、糊剂、颗粒、药筒(bullet)或预混制剂。用于口服用途的固体和液体组合物可以根据领域内熟知的方法制备。这样的组合物还可以含有一种或多种可为固体或液体形式的药学上可接受的载体和赋形剂。片剂可含有赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、二碱式磷酸钙和甘氨酸、崩解剂例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。组合物可以口服施用，以速释或控制的片剂、微粒、微型片剂、胶囊、囊剂(sachet)以及口服溶液或混悬液，或用于其制备的粉末的形式。口服制剂可以任选地包括各种标准的制药载体和赋形剂，例如粘合剂、填充剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、染料、崩解剂、香味剂、甜味剂、表面活性剂、脱模剂、防粘合剂和包衣。一些赋形剂在组合物中可以具有多种作用，例如同时起粘合剂和崩解剂的作用。可用于本公开的口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、水性硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。本文可用的口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括但不限于阿拉伯胶；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、黄嘌呤树脂、藻酸盐、硅酸镁铝、聚乙二醇或膨润土。口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例包括但不限于乳糖、脱水乳糖、一水合乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(特别是微晶纤维素)、磷酸二氢钙或无水磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。可用于本公开的组合物的药学上可接受的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、氧化乙烯的聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅。口服组合物的合适的药学上可接受的香味剂的实例包括但不限于合成香料和天然芳香油例如油、花、果(例如香蕉、苹果、酸樱桃、桃)以及其组合的提取物，以及类似的香料。它们的使用取决于很多因素，最重要的是将要服用该药物组合物的群体的感官可接受性。口服组合物的合适的药学上可接受的染料的实例包括但不限于合成和天然染料例如二氧化钛、β-胡萝卜素和葡萄柚皮提取物。口服组合物的通常用于促进吞咽、改变释放性质、改善外观且/或掩盖组合物的味道的有用的药学上可接受的包衣的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。口服组合物的药学上可接受的甜味剂的合适实例包括但不限于阿司帕坦、糖精、糖精钠、环拉酸钠、木糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。药学上可接受的缓冲剂的合适实例包括但不限于柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、二碱式磷酸钠、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。药学上可接受的表面活性剂的合适实例包括但不限于月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯。相似类型的固体组合物还可用作明胶胶囊中的填充剂。鉴于此，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬液和/或酏剂，试剂可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，与乳化剂和/或助悬剂，并且与稀释剂例如水、乙醇、聚乙二醇和甘油，及其组合进行组合。如所示，本公开的化合物可以经鼻内或通过吸入进行施用，并且以干粉吸入剂或气雾喷雾剂形式从加压容器、泵、喷雾或雾化器使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134AT)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227EA)、二氧化碳或其他合适的气体进行便利的递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过设置筏来确定以递送计量的量。加压容器、泵、喷雾或雾化器可以含有活性化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可附加含有润滑剂例如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入剂或吹入剂的胶囊和药筒(例如，由明胶制成)可以配制为含有化合物和合适粉末基底例如乳糖或淀粉的粉末混合物。对于通过吸入进行的局部施用，可以经雾化器递送用于人或兽药的本公开化合物。本公开的药物组合物可以含有0.01至99重量％/体积的活性材料。对于局部施用，例如，组合物通常含有0.01-10％、更优选0.01-1％的活性材料。还可以以脂质体递送体系(例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式施用化合物。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成。本公开的药物组合物或单位剂型可以根据通过鉴于以上指导而进行的常规测试所限定的剂量和施用方案来进行施用，以便获得最佳活性，同时使对于具体患者的毒性或副作用最小化。然而，治疗方案的这样的微调鉴于本文所给出的指导是常规的。本公开的化合物剂量可以根据多种因素变化，例如潜在的疾病状态，个体的状态、体重、性别和年龄，以及施用模式。用于治疗病症的有效量可以通过本领域普通技术人员已知的经验方法来容易地测定，例如通过建立剂量和施用频率的矩阵并比较矩阵中各点处的一组实验单元或受试者。施用于患者的精确量会根据病症的状态和严重程度以及患者的身体状态而变化。任何症状或参数的可测量的改善可以通过本领域技术人员确定或通过患者向医师报告。应理解，尿道病症的任何症状或参数的任何临床或统计学显著的减轻或改善都在本公开的范围内。临床显著的减轻或改善是指对于患者和/或医师可感知。待施用的化合物的量的范围可以为约0.01至25mg/kg/天，通常约0.1至10mg/kg/天，最通常约0.2至5mg/kg/天。应理解，本公开的药物制剂并不必然需要含有可有效治疗病症的全部量的化合物，因为这样的有效量可以通过施用多个分开剂量的这样的药物制剂来达到。在本公开的优选实施方案中，将化合物I配制成胶囊或片剂，通常含有10至200mg本公开的化合物，并且优选以10至300mg、优选20至150mg并且最优选约50mg的日总剂量施用于患者。用于胃肠外施用的药物组合物基于100重量％的总药物组合物含有约0.01重量％至约100重量％的本公开的活性化合物。通常，经皮剂型相对于100重量％的总剂型含有约0.01重量％至约100重量％的活性化合物。药物组合物或单位剂型可以以单天剂量施用，或者日总剂量可以以分开剂量施用。另外，共同施用或相继施用用于治疗病症的另一化合物可以是理想的。为此目的，组合的活性成分配制到单个剂量单位中。化合物的合成式I和II的化合物及其对映异构体、非对映异构体、N-氧化物和药学上可接受的盐可以通过例如，通过引用并入本文的WO2013/029057概述或下文描述的一般方法来制备，所述方法构成本公开的又一方面。本领域技术人员应理解，理想的是使用化合物的制备中所使用的中间体的受保护衍生物。官能团的保护和脱保护可以通过领域内已知的方法进行(参见例如，Green和WutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.JohnWileyandSons,NewYork,1999.)。羟基或氨基可以用任何羟基或氨基保护基进行保护。氨基保护基可通过常规技术去除。例如，酰基，例如烷酰基、烷氧基羰基和芳酰基，可以通过溶剂分解例如通过酸性或碱性条件下的水解而去除。芳基甲氧基羰基(例如苄基氧基羰基)可以在催化剂例如钯碳的存在下通过氢解来裂解。靶标化合物的合成通过使用本领域技术人员熟知的标准技术移除任何可存在于倒数第二个中间体的保护基来完成。然后在必要时使用标准技术例如硅胶色谱、硅胶上的HPLC等，或通过重结晶来纯化脱保护的终产物。工作实施例和合成实施例实施例1和2描述可以用于例如本文所述实验的Abeta寡聚体制剂。用在膜运输和寡聚体结合/突触减少测定中的特定制剂以及用在以下所述体内测定中的特定制剂各自在其所属的实施例中描述。实施例1：β淀粉样蛋白寡聚体的制备重新创建β淀粉样蛋白可以在神经组织中寡聚的条件，即其可以缔合的水性可溶性蛋白的环境，从而鉴别β淀粉样蛋白寡聚体和原纤维的更多的疾病相关的结构状态。通过超速离心由大鼠脑制备水性可溶蛋白。具体而言，将每克脑组织5体积的TBS缓冲液(20mMTris-HCL，pH7.5，34mMNaCl和完整蛋白酶抑制剂混合物(SantaCruz))添加至冰上的大鼠脑组织。然后用紧定杵进行杜恩斯匀浆。然后将匀浆后的脑组织在4℃以150,000xg离心1小时(40,000rpmTy65)。然后去除次层清液(在漂浮的髓磷脂与丸粒(pellet)的上半cm之间)并以等份在-75℃下冷冻。然后将丸粒重悬于TBS中至原始体积，并以等份在-75℃下冷冻。将合成的单体人β淀粉样蛋白1至42添加到该混合物以提供终浓度为1.5uM的β淀粉样蛋白，并将溶液在4℃下孵育24小时。将混合物以5,800g离心10分钟以去除原纤维组装物，然后使用6E10结合的琼脂离心柱(PierceChemicalCompany)在4℃下进行24小时免疫沉淀。之后将洗脱的β淀粉样蛋白寡聚体进行MALDI-Tof质谱分析，以鉴别样品的内容物。Β淀粉样蛋白在含有蛋白的溶液中自缔合，以形成22,599Da的5亚基五聚体以及31,950Da的7亚基7聚体的亚基组装物。49,291Da处的另一个峰可能表示12亚基的12聚体，尽管这不是β淀粉样蛋白12聚体的精确分子量。值得注意的是，在表示β淀粉样蛋白单体和二聚体的4518Da或9036Da处均没有观察到峰。然而，9,882Da和14,731Da处的峰可分别表示与786Da(或2x393Da)脂质或蛋白缔合的β淀粉样蛋白二聚体以及与3x393Da脂质或蛋白缔合的β淀粉样蛋白三聚体。此外，19,686Da处峰的存在表明可能涉及三聚体复合物和4954Da大鼠β淀粉样蛋白片段的组装状态。因此，这些数据可以反映出小的脂质或蛋白与β淀粉样蛋白的二聚体和三聚体的缔合，这可以指引生理系统独特的构象状态的组装。实施例2：β-淀粉样蛋白寡聚体的制备将1.5uM单体人β淀粉样蛋白1-42于大鼠脑可溶蛋白的混合物中的溶液如实施例1所述在4℃下孵育24小时。然后用三氟乙醇(TFE)在进行光谱前处理该溶液。在TFE中，组装的蛋白结构和非共价结合的蛋白复合物解离成变性蛋白，并且预期与组装的寡聚体相关的峰消失。大多数在实施例1中观察到的蛋白峰消失，包括以上鉴别的9822Da、14,731Da、31,950Da和49,291Da峰。然而，在4518Da处观察到高丰度峰，其表示β淀粉样蛋白单体峰。4954.7处的峰很明显，其可表示与β淀粉样蛋白1-46相似的较长Abeta片段。在7086Da处观察到附加的峰，其在实施例1所述的制剂中不存在，可能表示与2550Da共价结合的蛋白缔合的β淀粉样蛋白单体。实施例3：β-淀粉样寡聚体与人AD脑组织的分离。TBS可溶性提取物：经组织病理学分析特征为BraakStageV/VI阿尔茨海默病(AD)的人患者的死后脑组织的样品得自医院脑组织库。年龄和性别匹配的AD和正常组织样本在含有1mMEDTA和1mg/ml完整蛋白酶抑制剂混合物(SigmaP8340)的20mMTris-HCL、137mMNaCl，pH7.6中稀释为0.15gm组织/ml并进行匀浆。在BeckmanOptimaXL-80K超速离心器中以105,000g对组织匀浆进行超速离心1小时。将所得的TBS可溶部分使用蛋白-A和蛋白-G琼脂糖柱(PierceChemical)免疫耗竭，然后用AmiconUltra3、10和100kDaNMWCO过滤器(MilliporeCorporation)进行尺寸分级。免疫沉淀：将尺寸分级且免疫耗竭的TBS可溶提取物在合适的NMWCOAmiconUltra过滤器中浓缩到约200ul。将浓缩的TBS可溶提取物用TBS样品缓冲液(PierceChemical)稀释到400ul，并以5,800g离心10分钟以去除原纤维。然后将所得的上清液用6E10-结合的琼脂糖小球在4℃下免疫沉淀过夜，随后使用高渗强度Gentle洗脱缓冲液(PierceChemical)进行抗原洗脱以分离含有Abeta的蛋白种类。MALDI-质谱：使用AppliedBiosystems(ABI)VoyagerDE-ProMALDI-Tof仪器对免疫分离的β淀粉样蛋白进行质谱分析。根据分析的靶标分子量范围，使用多种基质类型例如α-氰基-4-羟基肉桂酸(CHCA)、芥子酸(SA)或6-氮杂-2-硫代胸腺嘧啶(ATT)来分析样品。仪器以线性正离子模式以及可变提取延迟来运行。非累积谱表示每次获取100次“热点”击中，而累积谱由每次获取200次激光击中的各个点的12个单独区域表示。数据分析：使用Voyager'sDataExplorer软件包来进行数据获取和分析。质谱的标准处理除信噪比的变化之外还包括光谱的平滑和基线扣减功能。用于Ab定量的ELISA：使用改良的夹心ELISA技术对免疫沉淀的TBS可溶部分分析“总”Abeta和Abeta寡聚体浓度。简单来说，将6E10和4G8涂覆的NuncMaxiSorp96孔板用含有Abeta的样品进行孵育，然后用生物素化的4G8检测抗体进行探测。与链霉亲和素-HRP(Rockland)的孵育以及之后的四甲基联苯胺(TMB)底物的显色使得可以在BioTEkSynergyHT酶标仪上对Abeta进行比色检测(OD450)。使用单体Abeta1-42来产生标准曲线，并且连同GEN5软件一起使得可以对免疫沉淀的样品中的Abeta水平进行定量。实施例4：受体结合测定测试某些化合物通过阻断其激动剂或拮抗剂的结合或作用而与数种受体的相互作用。测试一些化合物以观察它们是否与已知的细胞受体或信号传导蛋白直接相互作用。测试化合物对给定人受体的已知激动剂或拮抗剂的结合的替代能力，该人受体在细胞系中过表达或从组织中分离。还测试化合物阻断由给定人受体的激动剂或拮抗剂所诱导的下游信号传导的能力。可测试化合物在100种已知受体下的作用，理想的是仅在一小亚组的CNS相关受体下发生特定活性。将相比其他受体以最高亲和力结合σ-2受体的化合物标记为σ-2受体选择性配体。使用相同方案，测试膜运输数据已经在表2中给出的一些化合物对σ-2受体的识别。某些优选的式I的化合物为选择性σ-2受体配体，即，优选地结合于σ-2受体。竞争性放射性配体结合测定。通过商业合同研究组织进行σ-1受体和σ-2受体的放射性配体结合测定。对于σ-1结合，使用从100μM至1nM的各个浓度的测试化合物，在Jurkat细胞膜上替代内源受体的8nM[3H](+)戊唑辛(GanapathyME等人1991,JPharmacol.Exp.Ther.289:251-260)。使用10μM的氟哌啶醇来定义非特异性结合。对于σ-2受体，在存在300nM(+)戊唑辛掩盖σ-1受体的情况下，使用从100μM至1nM的各个浓度的测试化合物，在大鼠大脑皮质的膜上替代内源受体的5nM[3H]1,3-二-(2-甲苯基)胍。(BowenWD等人，1993,Mol.Neuropharmcol3:117-126)。使用10μM的氟哌啶醇来定义非特异性结合。使用Brandel12R细胞收集器经由WhatmanGF/C过滤器通过快速过滤来终止反应，之后用冰冷缓冲液进行两次洗涤。干燥过滤盘上的放射活性使用液体闪烁分析仪(Tri-Carb2900TR；PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences)来测量。绘制替代曲线，并使用GraphPadPrism(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego,CA)来测定测试配体对受体亚型的Ki值。特异性结合的百分比通过将总结合(每分钟衰变)与非特异性结合(每分钟衰变)之间的差值除以总结合(每分钟衰变)而测定。对于σ-1和σ-2受体的亲和力通常获自已公开的研究，所述已公开的研究使用脑组织匀浆，用[3H](+)戊唑辛测量来自σ-1受体的替代且在300nM(+)戊唑辛的存在下用[3H]1,3-二-(2-甲苯基)胍来测量来自σ-2受体的替代。竞争性放射性配体结合测定2。候选σ-2配体化合物在σ-1和σ-2受体处的亲和力还通过对不同的已知的标记σ-2或σ-1配体的替代而测定。过滤测定根据之前公开的程序(Xu等人，2005)进行。测试化合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙醇中，之后在含有150mMNaCl和100mMEDTA的50mMTris-HClpH7.4缓冲液中稀释。由豚鼠脑制备用于σ-1结合测定的膜匀浆且由大鼠肝脏制备用于σ-2结合测定的膜匀浆。膜匀浆用50mMTris-HCl缓冲液pH8.0稀释，并在具有浓度范围为0.1nM至10uM的放射性配体和测试化合物的96孔板中以总体积150uL在25℃下孵育。在完成孵育后，使用96通道移液器(FisherScientific，Pittsburgh，PA)通过添加150uL的冰冷洗涤缓冲液(10mMTrisHCl，150mMNaCl，pH7.4)来终止反应，收集样品并通过经100uL的50mMTris-HCl缓冲液预浸的96孔纤维玻璃滤板(Millipore，Billerica，MA)进行快速过滤。各个过滤器用200uL冰冷洗涤缓冲液(10mMTris-HCl，150mMNaCl，pH7.4)洗涤四次。使用Wallac1450MicroBeta液体闪烁计数仪(PerkinElmer,Boston,MA)对结合放射活性进行定量。使用豚鼠脑膜匀浆(～300ug蛋白)和～5nM[3H](+)-戊唑辛(34.9Ci/mmol,PerkinElmer,Boston,MA)来进行σ-1受体结合测定，室温下孵育时间为90min。由含有10μM的冷氟哌啶醇的样品测定非特异性结合。使用大鼠肝脏膜匀浆(～300ug蛋白)和仅～2nMσ-2高度选择性放射性配体[3H]RHM-1(没有其他阻断物)(AmericaRadiolabeledChemicalsInc.St.Louis,MO)、～10nM[3H]DTG(58.1Ci/mmol，PerkinElmer，Boston，MA)或～10nM[3H]氟哌啶醇(AmericaRadiolabeledChemicalsInc.,St.Louis,MO)在1uM阻断σ-1位点的(+)-戊唑辛的存在下进行σ-2受体结合测定，室温下孵育时间对于[3H]RHM-1为6分钟，对于[3H]DTG和[3H]氟哌啶醇为120min。由含有10uM的冷氟哌啶醇的样品测定非特异性结合。使用非线性回归分析来对竞争性抑制实验中的数据进行建模，以测定抑制50％放射性配体的特异性结合的抑制剂浓度(IC50值)。使用Cheng和Prusoff的方法来计算结合亲和力Ki值。用于豚鼠脑中[3H](+)-戊唑辛的Kd值为7.89nM，用于大鼠肝脏中[3H]RHM-1和[3H]DTG的Kd值分别为0.66nM和30.73nM。将标准化合物氟哌啶醇用于质量保证。实施例1-118的示例性化合物在σ-2受体下的亲和力数据示于表2。在一些实施方案中，当根据本文提供的σ-2受体结合测定方案测试时，如本文所提供根据式I和/或式II的异吲哚啉化合物或其药学上可接受的盐表现出不超过1,000nM、不超过750nM、不超过500nM、不超过250nM、不超过100nM、不超过50nM、不超过25nM或不超过10nM的σ-2受体结合亲和力Ki。实施例5：转基因小鼠中的记忆丧失：莫里斯(Morris)游泳测试测试所选择的化合物以确定其是否能够逆转较老的阿尔茨海默病转基因小鼠模型(其中寡聚体随年龄增加)中见到的记忆丧失。对于该研究，选择在鼠科Thy-1启动子控制下表达人APP751瑞典(670/671)和伦敦(717)突变的hAPP小鼠。这些小鼠的Abeta量表现出年龄依赖性增加，斑块在3-6个月开始形成，并在8月龄时表现出建立的认知缺陷。在该研究中，治疗已经建立的缺陷，而非防止缺陷发生。这些研究按照不知道实验条件的科学家的服务合同而进行。在8月龄的雌性小鼠中经皮下微型泵将测试化合物以0.5和0.1mg/kg/天输注一个月，并且在莫里斯水迷宫(一种基于海马的空间学习和记忆的测试)中测试认知表现。该小鼠模型不表现神经元丧失，因此记忆的恢复不能归因于凋亡的避免。将游泳速度作为莫里斯测量的一部分进行分析，以测定是否存在任何的运动或动机缺陷。媒介物是5％DMSO/5％Solutol、90％盐水混合物。用低剂量(0.1mg/kg/天)和高剂量(0.5mg/kg/天)的化合物处理转基因动物。测定连续四天中的每天三次试验的平均值。通常，在研究过程中没有观察到显著的运动缺陷或异常行为-低于在该年龄的预期死亡率水平。另外，保留了周期性抽血的标记动物组，以监测化合物的血浆水平。进行莫里斯水迷宫测试中的逃避潜伏期测量。通常，在测试的第二天，观察到野生型和转基因动物之间的显著差异，野生型比转基因型学习更快。通常，如果在这一天观察到在更高化合物剂量相比媒介物下转基因表现的显著改善，则得出结论：在例如，0.5mg/kg/天的更高剂量下施用的化合物能够改善AD转基因模型中的认知表现。通常，Abeta42寡聚体导致突触数目降低约18％；100％该损失可通过优选的测试化合物而消除。其他σ-2受体拮抗剂也阻断突触损失。已知的现有技术σ-2受体配体NE-100和氟哌啶醇完全消除突触损失，而选择性σ-1配体SM-21在消除突触损失中仅有较弱活性(20％恢复)。测试化合物也可使用类似测定进行测试。化合物(例如，1mg/kg/天，N＝8或10mg/kg/天，N＝8)或媒介物(5％DMSO/5％Solutol/90％盐水，N＝15)也可经由皮下给药(Alzet微型泵)向9个月大的雄性hAPPSL转基因小鼠(例如，N＝8)或非转基因同窝仔(例如，N＝6)全身性施用20天并在莫里斯水迷宫中评价这些小鼠的空间学习和记忆。在处理的最后4天中，以3次试验/天测试小鼠以寻找隐藏的平台。计算机化的追踪系统自动定量逃避潜伏期或游泳长度。在测试的任何一天，转基因动物相对于非转基因动物的表现均没有显著差异(分析限于这两组；重复测量的双因素(基因型和时间)ANOVA，后接Bonferroni事后比较测试)。当限于转基因组(处理和时间)时，用10mg/kg/天的测试化合物处理的转基因动物进行的类似分析预期显示在测试第一天后，当例如通过学生t检验分析时，处理的动物表现显著优于媒介物处理的转基因动物。预期在测试阶段中用测试化合物处理的动物相较于媒介物处理将表现出改善的转基因动物表现。成功的测试化合物能够以剂量依赖性方式在老龄转基因动物中逆转学习和记忆中已建立的行为缺陷。实施例6：在膜运输测定中抑制Abeta寡聚体对神经元细胞的作用测试本文提供的σ-2配体抑制β淀粉样蛋白对细胞的作用的能力。σ-2配体一般能够抑制经膜运输/胞吐测定(MTT测定)测量的β淀粉样蛋白作用。结果示于表2中。该测定的基本原理如下：因为突触和记忆缺陷而非广泛的细胞死亡在阿尔茨海默病的最早期中占主导地位，测量这些变化的测定特别适合于发现寡聚体活性的小分子抑制剂。通常使用MTT测定作为培养物中毒性的测量。黄色的四唑盐被细胞胞吞并在胞内体途径中被还原为不溶的紫色甲臜。紫色甲臜的水平反映出培养物中的活性代谢细胞的数目，并且甲臜量的减少被认为是对培养物中的细胞死亡或代谢毒性的量度。当经由显微镜观察时，紫色甲臜首先在填充细胞的胞内囊泡中可见。随着时间的推移，囊泡被胞吐，并且在不溶性甲臜暴露于水性介质环境时，甲臜作为针状结晶在质膜外表面上析出。Liu和Schubert(’97)发现，细胞通过选择性地加速还原甲臜的胞吐速率来响应Abeta寡聚体的亚致死水平，而不影响胞吞速率。本发明的发明者已经在培养物中的成熟原代神经元中重复了这些发现，并经由自动显微镜术和图像处理来对这些形态变化进行定量。在这些情况下，还原甲臜的总量没有总体改变，仅仅是反映其形成和/或从细胞中排出的速度变化的形态学具有变化。本发明的发明者已经证实了先前的发现，即该测定对不引起细胞死亡的低水平寡聚体敏感(Liu和Schubert’04,Hong等人，’07)。确实，引起LTP抑制的低量寡聚体不引起细胞死亡(Tong等人，‘04)并且预期不会改变培养物(或脑切片)中甲臜的总量。由其他研究者举出的证据表明，由膜运输介导的神经元表面受体表达中Abeta寡聚体介导的降低是突触可塑性(LTP)以及因此的学习和记忆的电生理测量的寡聚体抑制的基础(Kamenetz等人，‘03，Hseih等人，’06)。经由甲臜形态变化测量由寡聚体诱导的膜运输速率改变已经被用在细胞系中以发现降低啮齿动物体内Abeta脑水平(Hong等人，’09)的阻断Abeta寡聚体的药物(Maezawa等人，'06，Liu和Schubert'97、'04、'06，Rana等人，'09，Hong等人，’08)。用于胞吐测定/MTT测定的相似程序可见于文献。参见，例如LiuY等人，DetectingbioactiveamyloidbetapeptidespeciesinAlzheimer'sdisease。JNeurochem.2004年11月；91(3):648-56；LiuY，和SchubertD.“Cytotoxicamyloidpeptidesinhibitcellular3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide(MTT)reductionbyenhancingMTTformazanexocytosis.”JNeurochem.1997年12月；69(6):2285-93；以及LiuY和SchubertD.“TreatingAlzheimer'sdiseasebyinactivatingbioactiveamyloidbetapeptide”Curr.AlzheimerRes.2006年4月；3(2):129-35。因此所述方法是有效的。本发明的胞吐测定适用于体外生长3周的成熟原代神经元培养物。参见WO2011/106785，其通过引用整体并入本文。Abeta寡聚体对填充有还原的紫色甲臜的胞内囊泡(点)的量引起剂量依赖性降低，这使用CellomicsVTI自动显微系统经图像处理而测量。仅暴露于媒介物的培养神经元细胞的显微照片示出填充有甲臜的囊泡；其中暴露于媒介物+Abeta寡聚体的神经元细胞的显微图片示出相当少的填充有甲臜的囊泡，相反，示出胞吐的甲臜在遇到胞外环境时沉淀为结晶。增加Abeta寡聚体的量最终引起明显的毒性。因此，用在测定中的神经活性Abeta寡聚体的浓度远低于引起细胞死亡的浓度。本发明的发明者通过显示Abeta寡聚体的作用在添加抗Abeta抗体时被阻断但仅抗体自身无作用(数据未示出)，证实测定是有效的。当以该方式配置时，测定能够检测抑制Abeta寡聚体的非致死性作用的化合物是否经由破坏寡聚体、抑制寡聚体与神经元的结合或对抗由寡聚体结合起始的作用的信号传导机制而起作用。用于产生结果的方法如下示于膜运输/胞吐(MTT)测定。将E18Sprague-Dawley大鼠胚胎的原代海马神经元以优化浓度在NB培养基(Invitrogen)的384孔板中进行铺板。将神经元在培养物中保持3周，每周两次提供N2补充的NB培养基(Invitrogen)。这些神经元表达成熟脑中神经元特有的突触蛋白的全补体，并表现出活性依赖的电信号传导的复杂网络。这样的培养物中的神经元和神经胶质具有表现出优异的登记(registration)且脑回路完整的分子信号传导网络，并且出于该原因，已被用作学习和记忆的模型系统超过20年(参见例如KaechS,BankerG.Culturinghippocampalneurons.NatProtoc.2006；1(5):2406-15.电子出版2007年1月11日；还参见CraigAM,GrafER,LinhoffMW.Howtobuildacentralsynapse:cluesfromcellculture.TrendsNeurosci.2006年1月；29(1):8-20.电子出版2005年12月7日.综述)。以100uM至0.001nM范围的浓度向细胞中添加测试化合物，之后添加媒介物或Abeta寡聚体制剂(3μM总Abeta蛋白浓度)，并在5％CO2中在37℃下孵育1至24小时。将MTT试剂(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5二苯基溴化四唑)(RocheMolecularBiochemicals)在磷酸盐缓冲盐水中复溶为5mg/mL。将10μL的MTT标记试剂添加到各个孔中，并在37℃下孵育1小时，然后拍照。通过自动显微术和图像处理来评价胞吐，以对胞吞和胞吐的甲臜的量进行定量。使各个测定板格式化，使得在各个板上在具有和不具有Abeta寡聚体的情况下测试化合物。该设计在筛选级联的早期消除毒性或代谢活性的化合物(在原代筛选的水平下)。还原的甲臜首先在胞内囊泡中可见。最终的甲臜胞吐经Abeta寡聚体加速。图1A和1B是神经元显微图的实例，第一个是首先看到甲臜的胞内囊泡，第二个是覆盖有经胞吐排出的不溶紫色染料的神经元。染料沉淀在培养的水性环境中并在神经元的表面上形成针状结晶。在有效浓度的活性测试化合物的存在下，膜运输变化被阻断且细胞无法与媒介物处理的神经元区分开。此外，在一些情况下测试化合物的该作用似乎与测试化合物是在细胞暴露于Abeta寡聚体之前还是之后添加无关，这表明治疗以及预防作用。足够浓度的活性测试化合物阻断该测定中观察到的Abeta寡聚体的膜运输作用。递增剂量的选择性、高亲和力σ-2受体拮抗剂化合物终止寡聚体作用并且使培养物看起来更像是媒介物处理的培养物。基于这些结果，如本文公开的可有效用于抑制Abeta寡聚体毒性的选择性、高亲和力σ-2受体拮抗剂化合物，作为β淀粉样蛋白寡聚体毒性相关的认知衰退(例如在阿尔茨海默病中见到的)的治疗(非常早的阶段)和预防方式是有前景的。在膜运输测定中进行合成的Abeta寡聚体的给药，其中其表现出820nM的EC50。针对数个浓度的各个选择性、高亲和力σ-2受体拮抗剂测试化合物，测试各个浓度的Abeta。活性化合物引起EC50向右变化几乎两个数量级。当将数据拟合到经典的线性和非线性模型时，数据对于Schild分析为线性(斜率nH为1)，其表明σ-2受体化合物在寡聚体与化合物之间对介导膜运输的靶标表现出真实药理学竞争。来自阿尔兹海默病患者的脑的Abeta寡聚体可针对测试化合物给药，还预期化合物暴露将会表现出向右变化。具体而言，在有效剂量下，活性测试化合物表现出与合成的寡聚体和人阿尔兹海默病患者来源的寡聚体两者的药理学竞争。选择性高亲和力σ-2受体拮抗剂化合物候选药物有效地使Abeta寡聚体具有更少的突触毒性。不受理论束缚，最简单的可能作用机理是σ-2受体化合物用作竞争性受体拮抗剂。实验对照：将根据公开方法制备的Abeta1-42寡聚体用作阳性对照。[参见例如Dahlgren等人，“Oligomericandfibrillarspeciesofamyloid-betapeptidesdifferentiallyaffectneuronalviability”JBiolChem.2002年8月30日；277(35):32046-53.电子出版2002年6月10日；LeVineH3rd.“Alzheimer'sbeta-peptideoligomerformationatphysiologicconcentrations”AnalBiochem.2004年12月1日；335(1):81-90；Shrestha等人，”Amyloidbetapeptideadverselyaffectsspinenumberandmotilityinhippocampalneurons”MolCellNeurosci.2006年11月；33(3):274-82.电子出版2006年9月8日；Puzzo等人，“Amyloid-betapeptideinhibitsactivationofthenitricoxide/cGMP/cAMP-responsiveelement-bindingproteinpathwayduringhippocampalsynapticplasticity”JNeurosci.2005年7月20日；25(29):6887-97；Barghorn等人，“Globularamyloidbeta-peptideoligomer-ahomogenousandstableneuropathologicalproteininAlzheimer'sdisease”JNeurochem.2005年11月；95(3):834-47.电子出版2005年8月31日；Johansson等人，PhysiochemicalcharacterizationoftheAlzheimer'sdisease-relatedpeptidesAbeta1-42ArcticandAbeta1-42wt.FEBSJ.2006年6月；273(12):2618-30]以及来自脑的Abeta寡聚体(参见例如Walsh等人，Naturallysecretedoligomersofamyloidbetaproteinpotentlyinhibithippocampallong-termpotentiationinvivo.Nature(2002).416,535-539；Lesne等人，Aspecificamyloid-betaproteinassemblyinthebrainimpairsmemory.Nature.2006年3月16日；440(7082):352-7；Shankar等人，Amyloid-betaproteindimersisolateddirectlyfromAlzheimer'sbrainsimpairsynapticplasticityandmemory.NatMed.2008年8月；14(8):837-42.电子出版2008年6月22日)。应注意，任何Abeta寡聚体制剂可以用于该测定中或作为对照，包括以上通过引用整体并入的专利文献中描述的制剂。多种不同的Abeta寡聚体制剂被证实引起膜运输测定中的Abeta作用，包括尤其是从阿尔茨海默病患者的脑中分离的寡聚体制剂。寡聚体从死后人海马或前额皮质中分离而未使用清洁剂，并以剂量依赖的方式以6皮摩尔的Kd抑制膜运输。与媒介物(第一条，图1J)相比，得自人阿尔茨海默病患者的Abeta寡聚体(137pM，图1J第二条)产生统计学上显著的膜运输抑制。化合物II(第三条)消除由得自AD脑的Abeta寡聚体诱导的膜运输缺陷，但是当不存在Abeta而给药时不影响运输(第四阴影条)。对3次实验(n＝3)的数据取平均值。尽管各种Abeta寡聚体制剂的效力不同(例如，天然阿尔茨海默病分离物比任何所测试的合成制剂更有效力—数据未示出)，但结果在性质上相同：由寡聚体介导的病理被本公开包含σ-2受体拮抗剂化合物的组合物所对抗。原代神经元培养物基于对Abeta寡聚体的细胞响应(使用胞吐测定作为读出)，以及培养物中神经胶质与神经元的相对比例的免疫组织化学分析来测定最佳细胞密度。用免疫组织化学和基于图像处理的定量来每周监测培养物，以监测神经元相对于神经胶质(胶质细胞)的培养物百分比。排除在21天的体外筛选年龄(21DIV)含有多于20％神经胶质(对于GFAP为阳性)相对于神经元(针对MAP2用1:5000(浓度可变)(鸡多克隆)抗体(Millipore)阳性染色)的培养物。Abeta寡聚体制备从大量商业供应商例如CaliforniaPepride获得人淀粉样蛋白肽1-42，视质量控制分析而定具有大量选择。寡聚体制剂的质量控制由测定寡聚体尺寸范围和相对浓度的蛋白印迹以及证实胞吐加速而无毒性的MTT测定构成。在各个基于图像的测定中经由使用DNA结合蓝色染料DAPI(Invitrogen)可视化的核形态的定量而监测毒性。片段化的细胞核被认为处于晚期细胞凋亡(Majno和Joris‘95)，并且测试可以被排除。产生不寻常的肽尺寸范围或在标准1.5μM浓度对神经元产生显著毒性的肽群(lots)也将被排除。基于板的对照-当重新格式化的板在常规基础上在媒介物与Abeta寡聚体处理的神经元之间实现统计学显著的两倍分离的最小值(p<0.01，学生t检验，不等方差)，并且各板间不多于10％CV时，测定优化被视为完成。统计学软件和分析：通过CellomicsVTI图像分析软件和STORE自动化数据库软件完成数据处理和分析。因为在培养三周后低的动态范围和神经元孔间的可变性，经成对Tukey-Kramer分析进行统计表学比较，以测定化合物+Abeta寡聚体与单独的Abeta之间以及单独的化合物与媒介物之间的分离的显著性。成熟原代神经元更密切地接近于电生理介导的成人脑信号传导网络的能力证实该筛选策略合理。对于使假阴性最小化的大量重复筛选孔(例如N＝4)设定测定力分析(poweranalysis)。本公开的测试化合物显著逆转Abeta寡聚体对膜运输的作用且不影响神经元代谢本身。所选择的根据式I和/或式II的化合物在本文所述的MTT测定中在Abeta寡聚体添加前给药，并且显示出以所指示的EC50阻断Abeta寡聚体诱导的膜运输缺陷。具体而言，这些结果表明，化合物以微摩尔浓度阻断/减轻Abeta寡聚体对神经元细胞的膜运输的活性/作用。式I和或式II的化合物关于logP，psa膜运输(uM)、σ-2受体亲和力、小鼠肝微粒体(MLM)中的微粒体稳定性(t1/2,min)、体外毒性钾通道hERG(IC50,nM)的合并结果以及神经元表型提供于表2。表2：σ-2受体配体：亲脂性、抑制对膜运输的淀粉样寡聚体作用的能力、与σ-2受体的结合、微粒体稳定性以及体外毒性。NA＝数据尚未获得表2中的某些化合物显示为以所示的EC50阻断Abeta寡聚体诱导的胞吐加速。因此，表2中的化合物显著地阻断Abeta寡聚体介导的膜运输变化。这些结果表明，化合物阻断/减轻Abeta寡聚体对神经元细胞的活性/作用，并且σ-2受体配体可以用作阻断Abeta寡聚体诱导的膜运输异常的候选化合物。表2中所选的化合物在膜运输测定中进行给药，并显示为以所示的EC50阻断Abeta寡聚体诱导的膜运输异常。因此，表2中的化合物显著地阻断Abeta寡聚体介导的膜运输变化。这些结果表明，化合物阻断/减轻Abeta寡聚体对神经元细胞的活性/作用，并且σ-2受体配体可以用作阻断Abeta寡聚体诱导的膜运输异常的候选化合物。在一些实施方案中，如本文所提供的根据式I和/或式II的异吲哚啉化合物，或其药学上可接受的盐抑制Abeta寡聚体诱导的膜运输不足，当根据本文提供的膜运输测定方案测试时其EC50为不超过20uM、不超过15uM、不超过10uM、不超过5uM、不超过1uM、不超过0.5uM。因为由上式包括的化合物预期也是σ-2配体，因此也可用于阻断Abeta寡聚体诱导的胞吐加速。实施例7.药代动力学和代谢稳定性研究。通过商业合同研究组织在小鼠的微粒体(小鼠肝微粒体，MLM)中进行第一个药代动力学研究。该研究根据Obach,R.S等人(1997)J.Pharmacol.Exp.Ther.,283:46-58来进行，其通过引用并入本文。MLM测定中化合物的半衰期(t1/2)显示于表2，并且在3-617分钟范围内。在一些实施方案中，如本文所提供的根据式I和/或式II的异吲哚啉化合物，或其药学上可接受的盐在如本文所提供的小鼠肝微粒体(MLM)测定中表现出至少5分钟、至少10分钟、至少25分钟、至少50分钟、至少100分钟或至少200分钟的半衰期(t1/2)。结果表明，一些测试化合物在小鼠肝脏微粒体中具有实质上更长的半衰期。这种结果预示这些化合物后在口服后更大的生物利用度。相同的化合物已通过上述的膜运输测定进行测试，并且其活性如本文所述。如果测试化合物的内在清除的速度快速，则表明有大量的首过代谢。为改善药代动力学性质，设计化合物以提高代谢稳定性并改善类药物性质。进行微粒体稳定性实验和血浆稳定性实验以测定候选化合物的代谢和肝脏稳定性。在一些实施方案中，将体外微粒体稳定性标准化为标准化合物CT010914。第二项PK研究可在体内进行并且涉及测量经各种途径以急性或慢性方式施用的测试化合物的血浆水平和脑水平，如下所示：HPLC-MS优化制备各个测试化合物的溶液并经注射泵以恒定速率输入到TSQQuantum光谱仪(FisherThermoScientific)源中。进行全扫描MS(质谱)分析，并对于各个测试化合物以正离子化和负电离子化模式产生总离子流色谱图和相应的质谱。MS/MS的前体离子选自正质谱和负质谱，作为各自离子丰度的函数。此外，进行产物离子MS/MS分析，以确定用于定量分析的合适选择的碎裂反应。选择最终反应监测参数，以使对存在于复杂的组分混合物中的测试化合物进行定量的能力最大化。在鉴别出待用于各个测试化合物的特定SRM跃迁之后，使用TSQQuantum化合物优化工作区中的自动操作指南来优化检测参数。最后，通过在合适的LC柱中注射并分离分析物并在必要时调整梯度条件而鉴别用于LC-MS分析的色谱条件。用于IV给药的配方：首先通过视觉检查来评价测试化合物在磷酸盐缓冲盐水，pH7.4(PBS)中的溶解度。如果化合物在目标浓度下可溶，则使用PBS作为媒介物。(如果化合物在PBS中不完全溶解，则可以评价与IV给药相容的其他媒介物。这样的媒介物包括DMSO、聚乙二醇(PEG400)、SolutolHS15和CremophorEL等。)在此处报道的实验中，IV施用单次推注的10mg/kg测试化合物。用于PO给药的配方：首先评价测试化合物在PBS中的溶解度。如果化合物在目标浓度下可溶，则使用PBS作为媒介物。(如果测试化合物在各个浓度在PBS中不完全溶解，则可以使用DMSO/SolutolHS15/PBS(5/5/90,v/v/v)或DMSO/1％甲基纤维素(5/95,v/v)。)血浆中的线性用指定浓度的测试化合物加标等份的血浆。使用乙腈沉淀处理加标的样品，并通过HPLC-MS或HPLC-MS/MS分析。绘制峰面积相对于浓度的校准曲线。对该测定的可报告的线性范围以及定量下限(LLQ)进行测定。血浆样品的定量生物分析使用乙腈沉淀处理血浆样品，并通过HPLC-MS或HPLC-MS/MS分析。生成血浆校准曲线。将等份的无药物血浆用指定浓度水平的测试化合物加标。将加标的血浆样品与未知的血浆样品使用相同程序一起处理。处理的血浆样品(干燥提取物)在HPLC-MS或HPLC-MS/MS分析之前通常冷冻储存(-20℃)。将干燥提取物复溶到合适的溶剂中并在离心后通过HPLC-MS或HPLC-MS/MS分析。记录峰面积，并且使用各自校准曲线测定未知血浆样品中测试化合物的浓度。对该测定的可报告的线性范围以及定量下限(LLQ)进行测定。研究中使用的动物通常是各自称重为20-30g的雄性C57BL/6小鼠或称重为180-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠。针对各施用条件和各时间点处理三只动物，使得每只动物仅抽血一次。通过腹膜内注射完成皮下化合物施用。通过灌胃完成口服施用。经颈静脉导管完成静脉内施用。在施用各种浓度的化合物后，在例如10、30、60、120、240、360、480和1440min收集血浆样品。从小鼠和大鼠收集血浆样品在一般吸入麻醉(3％异氟烷)下使动物镇静，以通过心脏穿刺(小鼠)或颈静脉导管(大鼠)收集血液。将血液等份(300-400μL)收集在涂布有肝素锂的管中，温和混合，之后保持在冰上并在4℃下于2,500×g离心15分钟，在1小时内收集。然后收获血浆并在-20℃保持冷冻直至进一步处理。动物给药设计-体内PK-非插管、非禁食动物组1：SC，每个时间点n＝3只动物(共24只动物)或IV，每个时间点n＝3只动物(共24只动物)组2：PO，每个时间点n＝3只动物(共24只动物)组3：对照动物(用于无药血液)，n＝5只小鼠对各只动物进行一次抽血和一次脑收集。从动物收集脑样品血液取样后，立即将动物断头，并快速取出整个脑，用冷盐水(0.9％NaCl，g/mL)冲洗，使表面脉管系统破裂，用纱布擦干，称重，保持于冰上直到进一步处理，在一小时内收集。使各个脑在冰上使用PowerGen125在1.5mL冷磷酸盐缓冲盐水pH7.4(小鼠＝1.5mL，大鼠＝)中匀浆10秒。然后将来自各个脑的脑匀浆储存在-20℃直到进一步处理。脑样品中的线性在等份的脑匀浆用指定浓度的测试化合物加标。向各个脑等份中，添加等体积的冷26％(g/mL)中性右旋糖(来自Sigma，平均分子量65,000-85,000，目录号D-1390)溶液以得到13％的最终右旋糖浓度。将匀浆在4℃下以54000xg离心15分钟。随后使用乙腈沉淀处理上清液并通过HPLC-MS/MS分析。绘制峰面积相对于浓度的校准曲线。对该测定的可报告的线性范围以及定量下限(LLQ)进行测定。脑样品的定量分析向各脑匀浆等份中添加等体积的冷26％(g/mL)中性右旋糖(来自Sigma，平均分子量65,000-85,000，目录号D-1390)溶液以得到13％的最终右旋糖浓度。将匀浆在4℃下以54000xg离心15分钟。随后使用乙腈沉淀处理上清液并通过HPLC-MS/MS分析。生成脑校准曲线。在等份的无药物脑匀浆用指定浓度水平的测试化合物加标。将加标的脑匀浆样品与未知的脑匀浆样品使用相同程序一起处理。将处理的脑样品在-20℃储存直到LC-MS/MS分析，分析时记录峰面积，并使用各自校准曲线测定未知脑样品中的测试化合物的浓度。确定该测定的可报告的线性范围，以及定量下限(LLQ)。脑渗透性通过LC-MS/MS测定测试化合物在脑中(ng/g组织)和血浆中(ng/mL)的浓度以及各个时间点脑浓度与血浆浓度的比率，并如上所述进行报告。药代动力学绘制化合物的血浆浓度相对于时间的图。口服和SC给药后化合物的基本药代动力学参数(AUClast、AUCINF、T1/2、Tmax和Cmax)获自使用WinNonlin(Pharsight)的血浆数据的非房室分析(NCA)。非房室分析不需要假定用于药物或代谢产物的特定的房室模型。NCA允许应用梯形法则来测量血浆浓度-时间曲线下的面积(Gabrielsson,J.和Weiner,D.PharmacokineticandPharmacodynamicDataAnalysis:ConceptsandApplications.SwedishPharmaceuticalPress.1997)。报告项的定义曲线下面积(AUC)-达到全身循环的未变化的药物的总量的量度。曲线下面积是几何测量，其通过绘制浓度相对于时间的图并对各个梯形的增量面积求和来计算。WinNonlin具有两种用于计算该面积的方法：线性梯形法和线性对数梯形法。因为线性梯形法对浓度-时间曲线的下降部分可能提供有偏结果并高估AUC，因此WinNonlin对AUC的计算提供线性对数选项。默认使用对数线性梯形法来测量Tmax后剩余血浆浓度-时间曲线的面积。AUC最后：大于定量限的从给药时间至最后观察时间的曲线下面积。AUCINF：从给药时间外推到无穷大的曲线下面积。Cmax-在给药时间与最后观察时间点之间口服或非IV施用药物后的最大血浆药物浓度。Tmax-在施用药物后观察的最大血浆浓度(Cmax)处以分钟计的时间。T1/2-IV及非IV给药的末端消除半衰期。其中λZ(z)是与血浆浓度-时间曲线的末端(对数线性)部分相关的一级速率常数。通过时间相对于对数浓度的线性回归来估计z。结果预期显示，当以范围为0.1至0.5mg/kg的剂量急性或慢性(在5天内每天)施用时，某些测试化合物表现出良好的生物利用度和良好的脑渗透性。以该方式评价所选择的测试化合物的口服生物利用度。实施例8：Abeta1-42寡聚体结合和突触丧失测定在该测定中，使Abeta寡聚体与培养物中的成熟原代神经元接触，通过免疫组织化学(抗Abeta抗体)测定其结合并通过图像处理进行定量。通过计数神经炎上标记点的数目来评价神经元树突中的Abeta的量。已知Abeta寡聚体与原代培养物中以海马神经元显著百分数(30至50％)存在的突触后神经元的子集饱和(Kd约400nM；Laurén2009)且高亲和力地结合(Lacor等人，2004；Lambert等人，2007)，并且这与阿尔茨海默病患者的脑中的Abeta结合的观察良好相关(Lambert等人，2007)。该标记与突触相关联，与突触后支架蛋白PSD-95共定位(Lacor等人，’04)。还已知Abeta寡聚体介导突触损失(在脑切片的人海马神经元中报道为18％(Schef等人，2007))且抑制长时程增强(LTP)。突触数目还可以在该测定中通过免疫荧光化学进行定量。用于结合测定的相似程序可见于文献。参见例如，LookGC，等人DiscoveryofADDL--targetingsmallmoleculedrugsforAlzheimer'sdisease.CurrAlzheimerRes.2007年12月；4(5):562-7.综述。与神经元表面结合的Abeta量的测量可以用作鉴别经一种或多种以下机制起作用的化合物的第二筛选：通过干扰Abeta寡聚体与神经元表面的结合或通过影响寡聚体自身的变化(反向激动或寡聚体解离)或寡聚体结合的表面受体的变化(变构调节或经典受体拮抗)来阻断Abeta作用。其还可以将这些化合物与在下游信号传导事件中起作用的化合物区分开。因此，这个测定与特征为神经元上的Abeta寡聚体非致死性作用的疾病状态相关并且形成本发明的发明人所采用的筛选级联的一部分，从而鉴别临床相关的化合物。针对所选择的在膜运输测定以及该结合/突触丧失测定中有活性的测试化合物，也可测试在阿尔兹海默病的两种不同的转基因模型以及在诱导的模型中的活性。因此，这以及膜运输测定可用于鉴别临床相关的化合物且似乎具有用于体内结果的预测值。该测定的预测有效性通过使用本公开的范围以外的化合物证实其预测化合物性质的能力来确认。原代海马神经元培养物如在以上膜运输测定中确定。向板中添加测试化合物(在10-8至30微摩尔的浓度下)，随后在达到饱和结合的浓度下添加含有Abeta1-42寡聚体的制剂。用测试化合物进行的预处理1小时，添加Abeta寡聚体或无寡聚体(单独的媒介物)，随后孵育另外23小时。用3.7％的多聚甲醛于磷酸盐缓冲盐水中的溶液将板固定15min。然后用PBS洗涤板3x，每次5min。将板在室温下在PBS中的5％山羊血清和0.5％TritonX-100中封闭1小时。将一抗(抗MAP2多克隆，Millipore#AB5622和抗β淀粉样蛋白6E10单克隆，Covance#SIG-39300，以1微克/ml，以及兔多克隆抗突触素，Anaspe，以0.2微克/ml)在PBS中的5％山羊血清中1:1000稀释。将一抗在4℃下孵育过夜。然后用PBS洗涤板3x，每次5min。将二抗(AlexFlor488多克隆，Invitrogen#A11008和AlexaFlor647单克隆，Invitrogen#A21235)在PBS中的5％山羊血清中1:1000稀释。将二抗在室温下孵育1小时。用PBS将板洗涤一次。然后将DAPI(4',6-二脒基-2-苯基吲哚，Invitrogen)以0.03ug/ul施用并在室温下孵育5min，然后用PBS洗涤。结果预期显示，如下详述制备且根据所使用的制剂以3或1μΜ给药的Abeta寡聚体与突触处的神经元结合，如由红色染料所显示。在具有早期阿尔茨海默病的人中，与年龄匹配的认知正常的个体相比，海马中的突触数目显示为减少18％(Scheff等人，'07)，并且该结果还可以在该测定中通过荧光点以及因此的突触数目的20％消退而可视化。在所选择的测试化合物的共存下，Abeta结合预期基本上减少到对照水平，并且绿色荧光未受影响，表明突触数目未减少。Abeta42寡聚体结合于突触后棘；并且在原代神经元突触后棘中用突触素标记，并且当向培养物添加有效量的优选的测试化合物时突触预期显示基本上处于对照水平。与仅媒介物相比，24小时后单独添加的Abeta42寡聚体引起密度降低20％突触素点。该损失被有效量的优选的测试化合物逆转。在Abeta寡聚体不存在下，优选的测试化合物不影响突触数目并且其保持在与对照(仅媒介物)相当的水平。预期如通过Abeta点所计算的Abeta结合强度在有效量的测试化合物存在下将减少约18％，然而该降低足以允许突触计数达到在该化合物存在下的对照水平。此外，点状突触Abeta寡聚体结合预期在某些测试化合物存在下以浓度依赖性方式减少约38％。点强度的条形图显示，正常双峰结合群(具有亮点的神经元和具有较不亮点的群)在药物存在下左移(数据未示出)。已经报道对Abeta寡聚体结合的部分抑制恢复100％的LTP功能(StrittmatterSM等人，CellularPrionProteinMediatesImpairmentofSynapticPlasticitybyAmyloid-BetaOligomersNature(2009)457(7233:1128-32))。与媒介物处理(第一条)相比，24小时后Abeta寡聚体引起突触素点密度降低20％，其被有效量的测试化合物逆转。参见，例如，WO2013/029060，其通过引用并入本文。理想的是，在Abeta不存在下，测试化合物不影响突触数目。Abeta寡聚体导致突触数目降低18.2％；100％该损失可通过有效量的优选的测试化合物而消除。用DAPI可视化的细胞核表现出正常的形态，表明不存在神经变性。用所选择的选自式I和/或II所涵盖的那些的测试化合物实施程序。Abeta寡聚体制备：人淀粉样蛋白肽1-42获自CaliforniaPeptide，视质量控制分析而定具有大量选择。根据上述的公开方法来制备Abeta1-42寡聚体。[参见例如Dahlgren等人，“Oligomericandfibrillarspeciesofamyloid-betapeptidesdifferentiallyaffectneuronalviability”JBiolChem.2002年8月30日；277(35):32046-53.电子出版2002年6月10日；LeVineH3rd.“Alzheimer'sbeta-peptideoligomerformationatphysiologicconcentrations”AnalBiochem.2004年12月1日；335(1):81-90；Shrestha等人，”Amyloidbetapeptideadverselyaffectsspinenumberandmotilityinhippocampalneurons”MolCellNeurosci.2006年11月；33(3):274-82.电子出版2006年9月8日；Puzzo等人，“Amyloid-betapeptideinhibitsactivationofthenitricoxide/cGMP/cAMP-responsiveelement-bindingproteinpathwayduringhippocampalsynapticplasticity”JNeurosci.2005年7月20日；25(29):6887-97；Barghorn等人，“Globularamyloidbeta-peptideoligomer-ahomogenousandstableneuropathologicalproteininAlzheimer'sdisease”JNeurochem.2005年11月；95(3):834-47.电子出版2005年8月31日；Johansson等人，PhysiochemicalcharacterizationoftheAlzheimer'sdisease-relatedpeptidesAbeta1-42ArcticandAbeta1-42wt.FEBSJ.2006年6月；273(12):2618-30]以及来源于脑的Abeta寡聚体(参见例如Walsh等人，Naturallysecretedoligomersofamyloidbetaproteinpotentlyinhibithippocampallong-termpotentiationinvivo.Nature(2002).416,535-539；Lesne等人，Aspecificamyloid-betaproteinassemblyinthebrainimpairsmemory.Nature.2006年3月16日；440(7082):352-7；Shankar等人，Amyloid-betaproteindimersisolateddirectlyfromAlzheimer'sbrainsimpairsynapticplasticityandmemory.NatMed.2008年8月；14(8):837-42.电子出版2008年6月22日)。寡聚体制剂的质量控制由测定寡聚体尺寸范围和相对浓度的蛋白印迹以及证实胞吐加速而无毒性的MTT测定构成。在各个基于图像的测定中经由使用DNA结合染料DAPI(Invitrogen)可视化的核形态的定量而监测毒性。片段化的细胞核被认为处于晚期细胞凋亡，并且测试被排除(MajnoandJorisApoptosis,oncosis,andnecrosis.Anoverviewofcelldeath.AmJPathol1995；146:3–16)。产生不寻常的肽尺寸范围或在标准浓度对神经元产生显著毒性的肽群也将被排除。对照用寡聚体制剂对抗Abeta抗体6E10的预吸附以剂量依赖性方式(在7.84x10-6下)抑制突触结合，并用作阳性对照。抗体以1:1000(1微克/ml)使用。对于突触损失测定，NMDA拮抗剂地佐环平(MK-801)以80uM用作阳性对照。图像处理拍摄图像，并用CellomicsVTI自动显微平台使用神经元分布(profiling)算法进行分析。对于统计分析，使用不等方差的Turkey-Kramer成对比较。蛋白质印迹将含有Abeta1-42的样品在非还原泳道示踪样品缓冲液(Pierce#1859594)中稀释(1:5)。将30微升(μL)样品装载到十八个孔的预制4-15％Tris-HCl凝胶(BIORAD#345-0028)中。在BIO-RAD标准预制凝胶系统中使用Tris-甘氨酸缓冲液在125伏特(V)进行90分钟的电泳。在Tris-甘氨酸/10％甲醇缓冲液中，在30V，经120分钟将凝胶印迹到0.2μM硝酸纤维素膜上。使膜在PBS溶液中煮沸5分钟并用TBS/5％乳液在4℃下封闭过夜。将膜在TBS/1％乳液中用稀释成10μg/mL的6E10-HRP(Covance#SIG-39345)在室温杂交(probed)1小时。将膜用TBS/0.05％吐温-20的溶液洗涤三次，持续40分钟，并用ECL试剂(BIO-RAD#162-0112)显色5分钟。在AlphaInnotechFluorChemQ定量成像系统中进行图像获取，并用AlphaViewQ软件分析。活性优选的测试化合物预期显示出根据结合测定(使用成像处理算法)部分地阻断约25％的Abeta寡聚体配体与神经元的结合。实施例9：条件性恐惧测定在已知为条件性恐惧的记忆依赖的行为任务的动物模型中测试所选择的化合物。基于所公开的方案来设计研究方案(参见，例如PuzzoD,PriviteraL,LeznikE,FàM,StaniszewskiA,PalmeriA,ArancioO.Picomolaramyloid-betapositivelymodulatessynapticplasticityandmemoryinhippocampus.JNeurosci.2008年12月31日；28(53):14537-45.)。情境记忆的形成取决于内侧颞叶结构例如海马的完整性。在该测定中，将小鼠训练成记住特定的突出情境(条件性刺激，CS)与厌恶事件相关(在该情况下为轻度足部电击)(非条件性刺激，US)。示出良好学习的动物在放回到相同情境时会增加僵立行为。该僵立不存在于新情境中。情境中增加的僵立表明动物中强的海马依赖的记忆形成。条件性恐惧中测试的记忆对可溶性Aβ的升高敏感。化合物II可有效阻止Abeta寡聚体介导的对膜运输的作用。当在施用Abeta寡聚体前施用于动物时，优选的测试化合物预期以剂量依赖的方式阻断寡聚体对记忆的作用。某些优选的测试化合物是能够消除Abeta寡聚体诱导的记忆缺陷，但是单独给药时不会影响记忆的那些。该行为效力表明，膜运输测定能够预测哪些化合物可有效治疗由寡聚体引起的行为记忆丧失。如本文所述进行对于记忆的恐惧条件模型。理想的是，在任何剂量下都没有观察到不利的行为变化。因此，在该化合物在膜运输测定中的表现与其在条件性恐惧测定中的表现之间具有相关性，后者是记忆丧失的标识。预期本文提供的异吲哚啉化合物会在条件性恐惧测定中有活性，因此会显示出可有效治疗记忆丧失。化合物在恐惧条件模型中的表现与其在治疗记忆丧失中的有用性之间的相关性已经在文献中确定。(DelgadoMR,OlssonA,PhelpsEA.“Extendinganimalmodelsoffearconditioningtohumans”Biol.Psychol.2006年7月；73(1):39-48)。实施例10.对大鼠、猕猴和人死后脑样品的放射自显影研究。对于σ-2和σ-1受体配体的神经学和药理学分布的放射自显影成像研究通过改良先前由Xu等人，2010报道的方案来进行。Xu,J.,HassanzadehB,ChuW,TuZ,VangveravongS,.TonesLA,LeudtkeRR,PerlmutterJS,MintunMA,MachRH.[3H]4-(Dimethylamino)-N-[4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl]benzamide,aselectiveradioligandfordopamineD(3)receptors.II.QuantitativeanalysisofdopamineD3andD2receptordensityratiointhecaudate-putamen.Synapse64:449-459(2010)，其通过引用并入本文。标记的RHM-1通过XuJ,TuZ,JonesLA,WheelerKT,MachRH.[3H]N-[4-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinolin-2(1H)-yl)butyl]-2-methoxy-5-methylbenzamide:aNovelSigma-2ReceptorProbe.Eur.J.Pharmacol.525:8-17(2005)的方法得到，其通过引用并入本文。对来自大鼠、猕猴和死后人脑的20μM厚的脑切片使用Microm冷冻切片机进行切片，并固定在superfrostplus载玻片(FisherScientific,Pittsburgh,PA)上，并在该研究中使用经过大脑皮质和海马的脑区的连续切片。在σ-1受体阻断剂(+)-戊唑辛的存在下，将脑切片与5nM[3H](+)-戊唑辛(用于σ-1受体分布)、4nM[3H]RHM-1(仅用于σ-2受体表征)、10nM[3H]DTG和[3H]氟哌啶醇一起孵育，以对σ-2受体分布进行成像；在与放射性配体一起孵育30分钟后，将含有脑切片的载玻片用冰冷缓冲液清洗5次，每次一分钟。将载玻片干燥，并通过在自由侧涂覆铜箔带而使其导电，并将其放置在气体检测器BetaImager2000ZDigitalBeta成像系统(Biospace,France)的气体室[氩和三乙胺(Sigma-Aldrich,USA)的混合物]中。在气体良好混合并达到均质状态时，再暴露24小时至48小时直至观察到高质量图像。同时对[3H]Microscale([3H]微尺度)(AmericanRadiolabeledChemicals,Inc.,St.Louis,MO)计数，作为对总放射性定量分析的参考，即将cpm/mm2转化为nCi/mg组织。对感兴趣的解剖区域(ROI)用Beta-ImagePlus程序(BioSpace,France)进行定量分析，即，在皮质和海马区域获得定量放射性摄取(cpm/nlln2)。基于相应放射性配体的特定活性以及标准[3H]Microscale的校准曲线，将结合密度标准化为fmol/mg组织。使用定量放射自显影，对于四种放射性配体[3H](+)-戊唑辛、[3H]RHM-1、[3H]DTG和[3H]氟哌啶醇，测试一系列稀释的测试化合物(10nM、100nM、1,000nM和10,000nM)对结合位点的竞争，之后分析特异性结合(对照％)以得到皮质和海马区域(齿状回、海马CAI和CA3)的结合亲和力。在σ-1和σ-2受体下用[3H]-(+)-戊唑辛(σ-1受体配体)和/或[125I]-RHM-4，或[3H]-RHM-1，(σ-2受体配体)在例如，来自正常患者、莱维小体痴呆(DLB)患者或阿尔茨海默病(AD)患者的人前额皮层切片中进行放射自显影和特异性结合，并与对照进行对比。与正常对照相比，σ-1受体在阿尔茨海默病和可能的DLB中在统计学上下调，例如，Mishina等人报道的早期阿尔茨海默病中的低密度σ-1受体。Mishina等人，2008,Lowdensityofsigma1receptorsinearlyAlzheimer’sdisease.Ann.NuclMed22:151-156。然而；σ-2受体在AD中在统计学上没有下调。采用放射自显影来显示例如，在猴前额皮层、猴海马或人颞叶皮层中18.4nM[3H]-RHM-1被测试化合物σ-2配体的替代。已知σ-2受体配体西拉美新以及测试化合物预期部分替代靶标组织中的[3H]-RHM-1。实施例11.MTS测定：各种σ-2配体的激动剂或拮抗剂活性测定。测试化合物的细胞毒性使用CellTiter96AqueousOneSolution测定(Promega,Madison,WI)来测定。简单而言，将MDA-MB-435或MDA-MB231或SKOV-3细胞以2000个细胞/孔的密度在用σ-2受体选择性配体处理前的一天接种在96孔板中。在24小时处理后，向各个孔加入CellTiter96AQueousOneSolution试剂，并将板在37℃下孵育2小时。将板在Victor3酶标仪(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences,Shelton,CT)中在490nm下读取。EC50值，定义为相对于未处理细胞抑制50％细胞活力所需的σ配体浓度，从各个细胞系的剂量响应曲线中测定。西拉美新被接受作为激动剂。σ-2配体的激动剂和拮抗剂定义如下：如果σ-2配体测试化合物的EC50小于西拉美新EC50的2倍，则认为该σ-2配体测试化合物是激动剂。如果σ-2配体的EC50为西拉美新EC50的2至10倍，则认为该σ-2配体是部分激动剂。如果σ-2配体的EC50大于西拉美新EC50的10倍，则认为该σ-2配体是拮抗剂。用于研究的σ-2配体标准化合物是：激动剂(西拉美新和SV119)、部分激动剂(WC26)和拮抗剂(RHM-1)。标准品的结果示于表3。表3.TumorCell活力测定的IC50值。将神经元培养物用各种浓度的σ化合物处理24小时，并测量相对于媒介物的细胞核强度σ-2激动剂(西拉美新、SV-119，WC-26)在神经元中引起显著异常的细胞核形态；与在测试浓度不降低细胞核强度的σ-2拮抗剂(RHM-1)相反。参见，例如通过引用并入本文的WO2013/029060，图9B，其中σ-2受体激动剂显示出对神经元和癌症细胞的细胞毒性；然而，σ-2受体拮抗剂无毒性且进一步阻断由σ-2受体激动剂引起的细胞毒性。在该测定中分析本公开的异吲哚啉测试化合物以有助于测定神经元表型，结果显示于表2。实施例12.胱天蛋白酶-3测定。σ-2配体的激动剂或拮抗剂活性测定。如本文所述，Xu等人将PGRMC1蛋白复合物鉴别为推定的σ-2受体结合位点。Xu等人，2011.NatureCommun.2，论文编号380，其通过引用并入本文。σ-2受体激动剂可以诱导胱天蛋白酶-3依赖性的细胞死亡。Xu等人2011公开了检测PGRMC1通过σ-2受体激动剂WC-26来调节胱天蛋白酶-3活化的能力的功能性测定。Abeta寡聚体引起低水平的胱天蛋白酶-3活化，并引起LTD。高水平的Abeta寡聚体和胱天蛋白酶-3活化引起细胞死亡。Li等人，2010；Olsen和Sheng，2012。通过引用并入本文的WO2013/029060中表明，σ-2受体激动剂(SV-119、西拉美新)使肿瘤细胞和神经元中的胱天蛋白酶-3活化；参见，例如图10A和10B。σ-2受体拮抗剂RHM-1抑制肿瘤细胞中的活化(图10A)，但是在该实验中不能阻断神经元中由激动剂SV-119引起的活化(图10B)。作为σ-2受体拮抗剂的测试化合物能够抑制肿瘤细胞中的胱天蛋白酶-3活化，并阻断神经元中σ-2受体激动剂SV-119对胱天蛋白酶-3的活化。因此，测试某些测试化合物在肿瘤细胞和神经元的胱天蛋白酶-3测定中的σ-2受体拮抗剂表现，如该实施例所证实。根据制造商的方案，使用胱天蛋白酶-3比色活性测定试剂盒(Milipore,Billerica,MA)来测量内源胱天蛋白酶-3经由σ-2受体配体的活化。简单而言，将MDA-MB435或MDA-MB23I细胞以0.5x106个细胞/100mm皿进行铺板。在铺板后24小时，将σ-2配体添加到培养皿中以诱导胱天蛋白酶-3的活化。σ-2配体的终浓度为其EC50。在处理后24小时，收集细胞，在300uL的细胞裂解缓冲液中裂解，并以10,000xg离心5分钟。收集上清液，并与胱天蛋白酶-3底物DEVD-pNA在37℃下一起孵育2小时。使用Dc蛋白测定试剂盒(Bio-Rad，Hercules，CAl测定蛋白浓度。使用Victor3酶标仪(PerkinElinerLifeandAnalyticalSciences,Shelton,CT)在405nm下测量所得到的游离pNA。所测试的配体包括标准σ-2激动剂(西拉美新、SV119、WC26)和σ-2拮抗剂RHMWU-I-102(RHM-1)以及测试化合物。认为使胱天蛋白酶3活化的配体是激动剂，而认为不使胱天蛋白酶3活化的配体是拮抗剂。如WO2013/029060，图10A中所示，σ-2激动剂西拉美新诱导胱天蛋白酶-3活性，然而σ-2拮抗剂例如RHM-1以及为σ-2激动剂的测试化合物不诱导癌细胞和神经元两者中的胱天蛋白酶-3活性。实施例13.治疗表型。测试化合物的治疗表型通过体外测定平台进行测定，并且可预测行为效力。(1)以高亲和力与σ-2受体选择性结合；且(2)用作神经元中的功能性拮抗剂的化合物，如果阻断Aβ诱导的膜运输缺陷、阻断Aβ诱导的突触损失且在不存在Abeta寡聚体时不影响运输或突触数目，则被预测为具有行为效力。体外测定中的该活性模式称为“治疗表型”。σ-2受体拮抗剂阻断成熟神经元中的Abeta寡聚体作用且在不存在Abeta寡聚体时不影响正常功能的能力是治疗表型的一个标准。在不存在寡聚体时影响运输或突触数目的化合物并非在行为上有效。仅有选择性地阻断寡聚体而不影响正常运输或改变突触数目的那些化合物，在预防和治疗Abeta寡聚体诱导的记忆丧失中是行为上有效的。在一个实施方案中，体外测定平台可以预测行为效力。因此，该平台测定中的该活性模式是治疗表型。概括起来，在σ-2受体处具有高亲和力(优选Ki小于约600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、150nM、100nM或70nM)并且相较于其他非σCNS或靶标受体对σ受体具有高于约20倍、30倍、50倍、70倍或优选高于100倍选择性的σ-2拮抗剂具有良好的类药物性质(包括脑渗透性和良好的代谢和/或血浆稳定性)，并且具有治疗表型的σ-2拮抗剂被预测为具有行为效力且可以用于在需要的患者中治疗Abeta寡聚体诱导的突触功能障碍。用体外测定表征预测为具有口服生物利用度的一些根据式I和/或式II的异吲哚啉化合物的功能性神经元表型示于表2中。治疗表型一些σ-2配体落入三种功能神经元表型：拮抗剂(阻断Abeta信号传导)；激动剂(以U形剂量响应曲线以及高剂量下的毒性阻断Abeta信号传导)；以及无活性(在神经元培养物中没有作用)。已知的现有技术σ-1受体配体落入两个类别：拮抗剂(阻断Abeta信号传导)和无活性(在神经元培养物中没有作用)。大多数现有技术化合物具有低选择性，即它们对其他非σ受体具有显著亲和力。一些现有技术化合物可能无法穿透血脑屏障(BBB)且很可能是氧化代谢的底物，因此不符合治疗分布。尽管一些临床化合物具有期望的功能性表型，但它们不符合期望的治疗分布。具有期望的拮抗剂功能性神经元表型但是不符合治疗分布的标准(非选择性或无法穿过BBB或被预测为氧化底物并具有代谢不稳定性)的已知现有技术化合物示于WO2013/029060，表11C和11D，其通过引用并入本文。实施例14：体外毒性。代表性σ-2拮抗剂测试化合物在急性或慢性体外给药时不引起神经元或胶质细胞毒性。σ-2受体拮抗剂消除或降低Abeta寡聚体诱导的膜运输变化。当在不存在寡聚体的情况下给药时，没有出现化合物对膜运输的显著作用。当以EC50浓度在三天内测试多达10次时，相对于神经元数目、胶质细胞数目、细胞核尺寸、细胞核形态、轴突长度、细胞骨架形态没有毒性。参见，例如，WO2013/029060，表12，其通过引用并入本文。在大量标准测定中对测试化合物的体外毒性进行测试。优选地，体外毒性研究中的测试显示在10μM下没有遗传毒性(AMES，微核，细菌细胞毒性)；在HepG2肿瘤细胞系中，在高于σ-2受体下的亲和力100倍下的HepG2毒性；CYP450酶2D6、3A4和2C19在10uM下的抑制；以及hERG抑制。测试化合物的hERG抑制的结果(IC50，nM)显示于表2。在一些实施方案中，如本文所提供的根据式I或式II的异吲哚啉化合物，或其药学上可接受的盐表现出最小hERG抑制，其IC50大于300nM、大于500nM、大于1,000nM、大于3,000nM、大于5,000nM、大于10,000或大于20,000nM。在具体实施方案中，如本文所提供的根据式I或式II的异吲哚啉化合物，或其药学上可接受的盐表现出最小hERG抑制，并且表现出大于5,000nM、大于10,000或大于20,000nM的IC50。实施例15：膜运输测定中化合物II的对映异构体的分离和活性。在一些实施方案中，不对称地进行合成以便产生一个类似物的基本上纯的或纯的对映异构体。在一些情况下，通过本领域已知的任何技术从外消旋混合物拆分出手性化合物。在一些情况下，通过手性色谱法将手性化合物分离为(+)和(-)对映异构体。通过已知技术；例如，通过引用并入本文的WO2013/029060，实施例15，将外消旋混合物施用至手性柱CHIRALPAKAD-H(直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆在硅胶上；4.6X250mm)。从柱洗脱后，测定(+)对映异构体和(-)对映异构体各自的比旋度。单独地(例如，在膜运输测定中)测试拆分的对映异构体。实施例16.口服可用的化合物的行为效力-改善转基因阿尔茨海默病小鼠模型中的记忆缺陷。将雄性hAPPSwe/Ldn转基因(Tg)小鼠用作AD的TG模型。用媒介物，或10或30mg/kg/天的测试化合物p.o.处理特定时间段的转基因小鼠，以及媒介物处理的非转基因同窝幼崽进行标准条件性恐惧范例。在情境条件性恐惧中，用媒介物p.o.处理相同时间段的媒介物处理的9月龄雄性hAPPSwe/Ldn转基因(Tg)小鼠表现出显著的记忆缺陷对比媒介物处理的非转基因同窝幼崽。当在训练24小时后对动物测试其关联记忆时，使用反复测量的双因素(基因型和时间)ANOVA并没有检测出转基因和非转基因媒介物处理小鼠之间的总僵立时间的显著差异。测定了口服可用的化合物的脑/谷血浆和脑/峰血浆的比例。后续研究可用于测定优选的测试化合物的最小有效剂量。合成实施例本文提供的化合物可经由任何合成路线合成；例如，参见WO2013/029060和WO2013/029067，其各自通过引用并入本文。实施例17：偕-二甲基胺中间体的合成。实施例17A举例说明了示例性偕-二甲基胺中间体的制备，如方案1中所示。方案1.示例性偕-二甲基胺中间体4-(3-(叔丁氧基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-2-甲基丁-2-胺的制备。方案1举例说明了偕-二甲基胺中间体，化合物11；4-(3-(叔丁氧基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-2-甲基丁-2-胺的制备程序。化合物3；3-(叔丁氧基)-4-羟基苯甲醛的制备(方案1)：向3,4-二羟基苯甲醛1(2.0g，14.5mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入浓H2SO4(0.1mL)并鼓泡异丁烯3h。加入三乙胺(2mL)并将混合物在室温下搅拌1h并在减压下浓缩以得到残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝5：1)上纯化所述残余物以得到化合物3(1.01g，35％)。化合物5，(E)-4-(3-(叔丁氧基)-4-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮的制备(方案1)：向3(0.8g，4.1mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液中加入10％NaOH水溶液(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌12h，并倾入冰水，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将水相用1NHCl酸化直至达到pH6。将反应用EtOAc(3x30mL)萃取，并将有机层用盐水和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝3：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物5(0.5g，50％)。化合物7，(E)-4-(3-(叔丁氧基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮的制备(方案1)：向5(0.22g，0.9mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中加入TBSCl(0.28g，1.8mmol)和咪唑(0.14g，2mmol)。将混合物在室温下搅拌8h，在减压下浓缩以得到残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝10：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物7(0.22g，67％)。化合物8，4-(3-(叔丁氧基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丁-2-酮的制备(方案1)：向7(0.22g，0.6mmol)在EA(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(0.02g)。将混合物在室温下搅拌12h，并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝10：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物8(0.6g，0.4mmol，68％)。化合物9，(R,E)-N-(4-(3-(叔丁氧基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)丁-2-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备(方案1)：向8(2.6g，7.4mmol，1当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.0g，8.14mmol，1.1当量)和Ti(OEt)4(3.2g，14.8mmol，2.0当量)。将混合物在70℃下搅拌过夜。将反应用冰水淬灭并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产物9(2.7g，80％)，将其直接用于下一步骤。化合物10，(R)-N-(4-(3-(叔丁氧基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-2-甲基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备(方案1)：在0℃下向9(2.7g，5.9mmol，1当量)在乙醚(30mL)中的搅拌溶液中加入甲基溴化镁(10mL，30mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌4h。将反应用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝10：1)上纯化所述残余物以得到化合物10(1.6g，57％)。化合物11；4-(3-(叔丁氧基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-2-甲基丁-2-胺的制备(方案1)：在0℃下向10(1.2g，2.55mmol，1当量)在EA(30mL)中的搅拌溶液中加入EA(HCl)(10mL)。将混合物在室温下搅拌2h，并在减压下浓缩以得到11(1.3g，100％)，为黄色油状物。可采用类似的合成路线来制备用于合成式I和/或II的异吲哚啉的偕-二甲基胺中间体叔丁基二甲基硅烷基氧基取代基和/或叔丁氧基取代基可被替代取代基置换，或者另外的R1基团也可用于生成其他类似物。实施例17B举例说明了偕-二甲基胺中间体的一般制备，如方案3中所示。方案3：偕-二甲基胺的一般制备化合物2；(E)-4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮的制备(方案3)：向1，4-氟苯甲醛，(100g，805.7mmol，1当量)在丙酮(1000mL)中的搅拌溶液中加入10％NaOH水溶液(100mL)。将混合物在室温下搅拌12h然后倾入冰水，将其用EtOAc(3x300mL)萃取。将有机层用盐水、水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝10：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物2；(E)-4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(110g，85％)。化合物3；4-(4-氟苯基)丁-2-酮的制备(方案3)：向2(50g，304.5mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(10％，5g)。将混合物在室温下搅拌4h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩以得到化合物3；4-(4-氟苯基)丁-2-酮(50g，300.9mmol，99％)，将其直接用于下一步骤。化合物4；(R,E)-N-(4-(4-氟苯基)丁-2-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备(方案3)：向3(50g，300.9mmol，1当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(40.4g，331mmol，1.1当量)和Ti(OEt)4(136.8g，600.2mmol，2当量)。将混合物在70℃下搅拌过夜，用冰水淬灭，过滤，并用EA洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产物4(65g，80％)，将其直接用于下一步骤。化合物5；(R)-N-(4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备(方案3)：在0℃下向4(30g，111.4mmol，1.0当量)在乙醚(30mL)中的搅拌溶液中加入MeMgBr(111mL，333mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌4h。将反应用冰水淬灭，用EA萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝10：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物5(28.6g，90％)。化合物6；4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-2-胺的制备(方案3)：在0℃下向5(28.6g，100mmol，1当量)在EA(150mL)中的搅拌溶液中加入EA(HCl)(200mL)。将混合物在室温下搅拌2h，在减压下浓缩以得到6(18g，100％)，为黄色油状物。实施例17C举例说明了偕-二甲基胺中间体4-(3-氨基-3-甲基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酚盐酸盐的一般制备，如方案7中所示。方案7：偕-二甲基胺中间体4-(3-氨基-3-甲基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酚盐酸盐的制备。化合物2的制备(方案7)：向2-三氟甲氧基苯酚1(40.0g，0,224mol，1当量)在三氟乙酸(400mL)中的搅拌溶液中加入六亚甲基四胺(188.7g，1.35mol，6当量)。将混合物在70℃下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩后，用2NHCl稀释，用EA(3x400mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到橙色油状物。对粗产物进行柱色谱法(PE：EA＝5：1)以得到标题化合物2(30.0g，65％)。化合物3的制备(方案7)：向4-羟基-3-三氟甲氧基-苯甲醛(30.0g，145.5mmol，1.0当量)在丙酮(300mL)中的搅拌溶液中加入10％NaOH水溶液(150mL)。将混合物在室温下搅拌12h，并倾入冰水。将反应用EtOAc(3x20mL)萃取。将水相用1NHCl酸化直至达到pH6。将反应用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层用盐水和水洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝3：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物3(30.1g，84％)。化合物4的制备(方案7)：向4-(4-羟基-3-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(12g，47.5mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1g)。将所得溶液在H2气氛下搅拌8h。将溶液通过硅藻土垫过滤，浓缩以得到粗4-(4-羟基-3-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-酮(11g，94％)。化合物5的制备(方案7)：向4-(4-羟基-3-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-酮(11g，44.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(7.0g，58mmol)和Ti(OEt)4(22.0g，96.7mmol)。将所得到的溶液搅拌过夜。将反应用冰水淬灭，过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产物5(11,2g，78％)，将其用于下一步骤。化合物6的制备(方案7)：在0℃下向5(23g，49.4mmol，1当量)在乙醚(120mL)中的搅拌溶液中加入MeMgBr(82mL，247mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌4h。将反应用冰水淬灭，用EA萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝10：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物6(16.7g，70％)。化合物7的制备(方案7)：在0℃下向6(1.0g，2.08mmol，1当量)在乙酸乙酯(5mL)中的搅拌溶液中加入HCl在乙酸(5mL)中的饱和溶液。将混合物在室温下搅拌2h，并在减压下浓缩以得到化合物7(0.85g，100％)，为黄色油状物。实施例17D举例说明了偕-二甲基胺中间体4-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丁-2-胺的一般制备，如方案8中所示。方案8：偕-二甲基胺4-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丁-2-胺的制备。化合物5的制备(方案8)：向4(18g，72.5mmol，1当量)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中加入TBSCl(16.4g，108.8mmol，1.5当量)和咪唑(9.9g，145mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌8小时，在减压下浓缩以得到残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝10：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物5(19g，73％)。化合物6的制备(方案8)：向5(1.2g，3.3mmol，1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(0.4g，3.6mmol，1.1当量)和Ti(OEt)4(1.5g，6.6mmol，2当量)。将所述混合物在70℃下搅拌过夜。将反应用冰水淬灭，过滤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产物6(1.6g，97％)，将其直接用于下一步骤。化合物7的制备(方案8)：在0℃下向6(1.6g，3,4mmol，1.0当量)在乙醚(30mL)中的搅拌溶液中加入MeMgBr(5mL，17mmol，5.0当量)。将混合物在室温下搅拌4h。将反应用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝10：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物7(0.6g，1.2mmol，37％)。化合物8的制备(方案8)：在0℃下向7(3.0g，6.2mmol，1当量)在乙酸乙酯(30mL)中的搅拌溶液中加入HCl在乙酸(10mL)中的饱和溶液。将混合物在室温下搅拌2h，并在减压下浓缩以得到化合物84-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丁-2-胺(2.6g，100％)，为黄色油状物。实施例17E举例说明了偕-二甲基胺中间体二甲基氨基甲酸4-(3-氨基-3-甲基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酯盐酸盐的一般制备，如方案11中所示。方案11：二甲基氨基甲酸偕-二甲基胺4-(3-氨基-3-甲基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酯盐酸盐的制备。化合物8c的制备(方案11)：向7c(5.0g，13.6mmol，1.0当量)和二甲基氨基甲酰氯(3.0g，27.8mmol，2.2当量)在DCM(100mL)中的溶液中加入DMAP(0.25g，5mol％)、TEA(2.9g，22.6mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌12h，将粗产物通过真空浓缩后，进行柱色谱法(20％-30％EtOAc/己烷)以得到产物8c(4.8g，48％)。化合物8d；二甲基氨基甲酸4-(3-氨基-3-甲基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酯盐酸盐的制备(方案11)：在0℃下向8c(4.8g，11.0mmol，1当量)在EA(30mL)中的搅拌溶液中加入EA(HCl)(30mL)。将混合物在室温下搅拌2h，在减压下浓缩以得到8d(4.1g，100％)，为黄色油状物。实施例18：手性胺中间体的一般制备。实施例18A举例说明了手性胺中间体(R)-4-(3-氨基丁基)-2-异丙氧基苯酚的一种示例性制备，如方案2中所示。方案2：手性胺中间体(R)-4-(3-氨基丁基)-2-异丙氧基苯酚的一般制备。化合物2；(R)-N-((R)-4-(4-羟基-3-异丙氧基苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备(方案2)：在-78℃下向1；(R,E)-N-(4-(4-羟基-3-异丙氧基苯基)丁-2-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20g,61.4mmol,1当量)在THF(200mL)中的搅拌溶液中加入DABAL-H(180mL,180mmol,3当量)。将混合物在-78℃下搅拌4h，然后用冰水(20mL)淬灭，过滤并将滤液在减压下浓缩以获得残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE:EA＝5:1)上纯化所述残余物以得到标题化合物2(17.1g,52.2mmol,85％)。化合物3；(R)-4-(3-氨基丁基)-2-异丙氧基苯酚的制备(方案2)：在0℃下向2(17.1g，52.2mmol，1当量)在EA(50mL)中的搅拌溶液中加入EA(HCl)(50mL，100mmol，2当量，2N)。将混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩以得到化合物3(11.6g，100％)，为黄色油状物。实施例18B举例说明了手性胺中间体(R)-4-(3,4-二异丙氧基苯基)丁-2-胺自3,4-苯甲醛起始原料的制备，如方案4中所示。方案4：手性胺(R)-4-(3,4-二异丙氧基苯基)丁-2-胺的一般制备。化合物1的制备(方案4)：将3,4-二羟基-苯甲醛1a(30.0g，65.7mmol，1当量)和2-溴丙烷(18.4g，131.4mmol，2当量)和NaH(5.4g，60％在油中，130mmol)在DMF(300mL)中的混合物在70℃下搅拌12h。通过真空浓缩后，将混合物用2NHCl稀释，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到橙色油状物。对粗产物进行柱色谱法(20％-30％EtOAc/己烷)以得到产物1；3,4-二异丙氧基苯甲醛(10.1g，30％)。化合物2的制备(方案4)：将化合物1(20g，90mmol)溶解于丙酮(80mL)。然后向容器中加入乙醇(8mL)、10％NaOH(80mL)和水(200mL)。将所得到的溶液搅拌8h。用EA(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到橙色油状物。将粗产物进行柱色谱法以得到化合物2；(E)-4-(3,4-二异丙氧基苯基)丁-3-烯-2-酮(12g，98％)。化合物3的制备(方案4)：向化合物2(30.0g，114mmol，1当量)在MeOH(300mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(3g)。将混合物在室温下搅拌12小时，并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝5：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物3；4-(3,4-二异丙氧基苯基)丁-2-酮(11.4g，38％)。化合物4的制备(方案4)：向化合物3(11.4g，43.1mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(5.7g，47.4mmol，1.1当量)和Ti(OEt)4(19.7g，86.2mmol，2.0当量)。将所述混合物在70℃下搅拌过夜。将反应用冰水淬灭，过滤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产物4(15g，95％)，将其直接用于下一步骤。化合物5的制备(方案4)：在-78℃下向4(6.3g,17.1mmol,1当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入DABAL-H(34mL,34mmol,2.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌4小时，并用冰水(20mL)淬灭，过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物，通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝5：1)上纯化所述残余物以得到标题化合物5；(R)-N-((R)-4-(3,4-二异丙氧基苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g，40％)。化合物6的制备(方案4)：在0℃下向5(2.5g，6.8mmol，1.0当量)在EA(30mL)中的搅拌溶液中加入HCl在乙酸乙酯(10mL)中的饱和溶液。将混合物在室温下搅拌2h，并在减压下浓缩以得到化合物6；(R)-4-(3,4-二异丙氧基苯基)丁-2-胺(2.1g，100％)，为黄色油状物。实施例18C举例说明了手性胺中间体(R)-2-(4-(3-氨基丁基)-2-甲氧基苯氧基)乙-1-醇的制备，如方案5中所示。手性胺的一般制备方案5：手性胺中间体(R)-2-(4-(3-氨基丁基)-2-甲氧基苯氧基)乙-1-醇的制备。化合物2；(R)-N-((R)-4-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备(方案5)：向化合物1；(R)-N-((R)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.3g，14.4mmol，1.0当量)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(4.0g，28.8mmol，2.0当量)和2-溴乙醇(1.5g，13.6mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌8小时，并用冰水(100mL)淬灭，用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到橙色油状物。将粗产物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝5：1)上纯化以得到标题化合物2(3.1g，63％)。化合物3；(R)-2-(4-(3-氨基丁基)-2-甲氧基苯氧基)乙-1-醇的制备(方案5)：在0℃下向2(3.1g，9.0mmol，1.0当量)在EA(30mL)中的搅拌溶液中加入HCl-EA(10mL)。将混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩以得到3(2.1g，100％)，为黄色油状物。实施例18D举例说明了手性胺中间体(S)-4-(3,4-二氯苯基)-1-甲氧基丁-2-胺的制备，如方案6中所示。方案6：手性胺中间体，(S)-4-(3,4-二氯苯基)-1-甲氧基丁-2-胺的制备。化合物2；(R)-2,2-二甲基噁唑烷-3,4-二羧酸3-(叔丁基)4-甲酯的制备(方案6)：在室温下向化合物1；甲基N-(叔丁氧基羰基)-D-丝氨酸(13g，59.2mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入甲苯-4-磺酸一水合物(2.0g，10.3mmol)和2.2-二甲氧基丙烷(18.5g，177.6mmol)。将混合物在室温下搅拌48h，并浓缩以得到残余物，通过快速柱色谱(PE：EA＝4：1)纯化所述残余物以得到化合物2(13g，84％)，为黄色油状物。化合物3的制备(方案6)：LiAlH4(2.85g，75mmol)在THF(200mL)中的混合物在0℃下在N2下搅拌20min。在0℃下向混合物中逐滴加入化合物2(13.0g，50.1mmol)。将混合物搅拌30min，并用Na2SO4.10H2O淬灭，并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，通过FCC(PE：EA＝4：1)纯化所述残余物以得到化合物3(10.3g，89％)，为黄色油状物。化合物4的制备(方案6)：在-78℃下向草酰氯(7.6g，60.1mmol)在二氯甲烷(200ml)中的预冷却溶液中加入二氯甲烷(20mL)中的DMSO(9.3g，120.21mmol)。将混合物搅拌30min。在-78℃下向混合物中加入二氯甲烷(30mL)中的化合物3(10.3g，44.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，此时加入三乙胺(18.0g，178.13)。将所得到的溶液升温至0℃，用盐水(30mL)淬灭，并用乙醚(2x300mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到化合物4(9.0g，85％)，为油状物。化合物6的制备(方案6)：在N2下在-78℃下向化合物5(285mg，0.56mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入n-BuLi(0.3mL，2.5M)。10min后，将反应混合物升温至-40℃直至沉淀消失。将反应混合物冷却至-78℃，在-78℃下滴加THF(5mL)中的化合物4(130mg，0.56mmol)。将所得到的溶液升温至室温，并搅拌过夜，然后用甲醇(2mL)淬灭。将混合物搅拌30min后，浓缩以得到残余物，通过快速柱色谱(PE：EA＝4：1)纯化所述残余物以得到化合物6(200mg，90％)，为黄色油状物。化合物7的制备(方案6)：在室温下在H2气球下向化合物6(2.6g，6.98mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入Pd/C(2.0g)。将混合物搅拌12h，过滤，浓缩以得到残余物，通过FCC(PE)纯化所述残余物以得到化合物7(2.0g，77％)，为黄色油状物。化合物8的制备(方案6)：在室温下向化合物7(500mg，1.34mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入0.5MHCl(1mL)。将反应搅拌12h，经Mg2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，通过FCC(PE)纯化所述残余物以得到7(400mg，90％)，为黄色油状物。化合物9的制备(方案6)：向化合物8(140mg，0.42mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入Ag2O(200mg，0.87mmol)，随后加入甲基碘化物(0.15mL，2.4mmol)。将混合物搅拌24h，并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC纯化所述残余物以得到化合物9(70mg，48％)，为黄色油状物。化合物10的制备(方案6)：向化合物9(70mg，0.20mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物搅拌24h，并浓缩以得到化合物10；(S)-4-(3,4-二氯苯基)-1-甲氧基丁-2-胺(50mg，100％)，为油状物。实施例18E举例说明了手性胺中间体(R)-4-(3-氨基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酚的制备，如方案9中所示。方案9：手性胺(R)-4-(3-氨基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酚的制备。化合物6的制备(方案9)：将化合物5(11g，31.3mmol)溶解于THF(100mL)并冷却至-78℃。然后向容器中加入DIBAL-H(60mL，THF中1.5M，90mmol)，并将所得到的溶液搅拌3h。通过TLC分析反应混合物显示起始胺完全消耗以得到亚磺酰胺化合物5。然后用水淬灭溶液并用EA(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到橙色油状物。对粗产物进行柱色谱法(50％-75％EtOAc/己烷)以得到产物6(6g，55％)。化合物7；(R)-4-(3-氨基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酚的制备(方案9)：将化合物6(7g，15mmol)溶解于EA(20mL)。然后向容器中加入EA-HCl(20mL，1.5M，30mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌2h。将溶液通过H2O提取(50mL，3次)。将合并的水层用饱和Na2CO3调节pH至10，用EA(50mL，3次)萃取，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到产物7(5g，95％)。实施例18F举例说明了手性胺中间体二甲基氨基甲酸(R)-4-(3-氨基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酯的制备，如方案10中所示。方案10：手性胺二甲基氨基甲酸(R)-4-(3-氨基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯酯的制备。化合物6b的制备(方案10)：向6(4g，11.3mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(0.2g，5mol％)、TEA(2.3g，22.6mmol，2.0当量)和二甲基氨基甲酰氯5(1.5g，13.6mmol，1.2当量)。将混合物在40℃下搅拌4小时，并用冰水(20mL)淬灭。将混合物用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到橙色油状物。将粗产物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝5：1)上纯化以得到标题化合物6b(2.8g，58％)。化合物7b的制备(方案10)：在0℃下向6b(3g，7.1mmol，1当量)在EA(30mL)中的搅拌溶液中加入EA(HCl)(10mL)。将混合物在室温下搅拌2h，在减压下浓缩以得到7b(1.8g，100％)，为黄色油状物。实施例18G举例说明了手性胺中间体(R)-2-(4-(3-氨基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙-1-醇的制备，如方案12中所示。方案12：手性胺(R)-2-(4-(3-氨基丁基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙-1-醇的制备。化合物2的制备(方案12)：向1(0.7g，2mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(0.55g，4mmol，2.0当量)和2-溴乙醇(0.3g，2.4mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌8小时，然后用冰水(30mL)淬灭，用EA(20mL，3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到橙色油状物。将粗产物通过柱色谱法在硅胶(PE：EA＝5：1)上纯化以得到标题化合物2(0.66g，83％)。化合物3的制备(方案12)：在0℃下向2(0.9g，2.3mmol，1当量)在EA(30mL)中的搅拌溶液中加入EA(HCl)(10ml)。将混合物在室温下搅拌2h，在减压下浓缩以得到3(0.75g，100％)，为黄色油状物。实施例19：异吲哚啉自手性胺中间体或偕-二甲基胺中间体的一般制备。实施例19A举例说明了异吲哚啉化合物56，2-(4-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丁-2-基)异吲哚啉-4-羧酸自偕-二甲基胺中间体的制备，如方案13中所示。方案13：异吲哚啉2-(4-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丁-2-基)异吲哚啉-4-羧酸的制备(实施例56)。化合物2的制备(方案13)：向1；2,3-二甲基苯甲酸(2.0g，13.3mmol，1.0当量)在MeOH(30mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.5mL)并在回流下搅拌3h。将混合物浓缩，用EA(30mL)萃取。将有机层用水(2x30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到期望的产物2，未经进一步纯化(2.1g，98％)。化合物3的制备(方案13)：向2(2.1g，13.3mmol，1.0当量)在CCl4(30mL)中的溶液中加入NBS(4.7g，26.6mmol，2.0当量)和BPO(0.2g)。将混合物加热至回流持续4h。将反应用DCM(30mL)稀释，用水(2x30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产物，通过柱色谱法纯化所述残余物以得到化合物3；2,3-双(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.0g，94％)。化合物5的制备(方案13)：向3(0.3g，0.93mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中加入Na2CO3(0.2g，1.9mmol，2.0当量)。将混合物在回流下搅拌4h。将所得的混合物用EA稀释，用盐水洗涤，浓缩以得到粗产物5，未经进一步纯化(300mg，82％)。化合物6的制备(方案13)：向5(0.3g，0.56mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中加入10NNaOH(5mL)。将混合物在55℃下搅拌4h。将所得的混合物浓缩并用6NHCl调节至pH5。将混合物用EA萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC纯化所述残余物以得到期望的产物，2-(4-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-甲基丁-2-基)异吲哚啉-4-羧酸(实例化合物56)，为白色固体(86mg，37％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.10-4.70(m,4H),2.73-2.69(m,2H),2.10-2.06(m,2H),1.56(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝410.15.LC-MS：410.1(M+1)+。实施例19B举例说明了砜取代的异吲哚啉化合物，2-甲氧基-4-(3-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)丁基)苯酚盐酸盐自偕-二甲基胺中间体的代表性制备，如方案14中所示。方案14：砜取代的异吲哚啉2-甲氧基-4-(3-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)丁基)苯酚盐酸盐的一般制备程序(实例化合物64)。化合物2的制备(方案14)：在-75℃下向1(12.0g，64.8mmol，1当量)在THF(150mL)中的搅拌溶液中加入n-BuLi(30mL，2.5M)。将混合物在-75℃下搅拌1h，然后逐滴加入二甲基二硫醚(7.2g，76.4mmol)。将混合物在-75℃下搅拌4h，并用饱和NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得粗产物2(12g，100％)。1-溴-2,3-二甲基苯购自ShanghaiRuiDingChemicalCo.Ltd。化合物3的制备(方案14)：在0℃下向2(12.0g，78.8mmol，1当量)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中加入m-CPBA(30g，173.8mmol)。将混合物在10℃下搅拌2h，并用10％Na2SO3淬灭。用10％NaOH将水溶液调节至pH10，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以得到粗产物，用柱色谱法(PE：EA＝5：1)纯化所述粗产物以得到标题化合物3(9.0g，62％)。3-氯过苯甲酸购自ShanghaiDeMoChemicalCo.Ltd。化合物4的制备(方案14)：向3(1.0g，5.42mmol)在CCl4(15mL)中的搅拌溶液中加入NBS(2.22g，12.4mmol，1.2当量)和AIBN(400mg，2.43mmol)。将混合物在70℃下搅拌6h，冷却，在真空中浓缩，通过柱色谱法(PE：EA＝3：1)纯化以得到标题化合物4(1.4g，75％)。N-溴代丁二酰亚胺购自ShanghaiJingChunChemicalCo.Ltd。偶氮二异丁腈购自ShanghaiGuoYaoChemicalCo.Ltd。化合物6的制备(方案14)：向6(4.0g，1.2mol)在EA(100mL)中的溶液中，加入HCl/EA(1.2g，2M，200mol)。将所得到的溶液在室温下搅拌1h。将反应浓缩以得到粗产物7(2.8g，99％)，将其未经进一步纯化即用于下一步骤。化合物7的制备(方案14)：向6(280mg，1.20mmol)在THF(10mL)中的溶液中，加入4(410mg，1.2mmol)和K2CO3(330mg，2.4mmol)。将反应溶液在70℃下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EA洗涤，并将滤液浓缩以获得粗产物7(500mg，100％)，将其未经进一步纯化即用于下一步骤。化合物8的制备(方案14)：向7(500mg，粗品)在THF(10mL)中的溶液中，加入TBAF(1.2mL，1M)。将所得到的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC纯化所述残余物以得到8(120mg，两步20％)。化合物9；2-甲氧基-4-(3-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)丁基)苯酚盐酸盐(实例化合物64)的制备(方案14)：向8(120mg，0.30mol)在EA(10mL)中的溶液中，加入HCl/EA(1.2g，2M，2mmol)。将所得到的溶液在室温下搅拌1h。将反应浓缩以得到产物9(90mg，75％)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),6.88(s,1H),6.72(s,2H),5.09(s,2H),4.85(s,2H),3.85(s,3H),3.20(s,3H),2.73-2.70(m,2H),2.13-2.10(m,2H),1.58(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝390.15。实施例19C举例说明了砜取代的异吲哚啉化合物，2-甲氧基-4-(3-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)丁基)苯酚盐酸盐自偕-二甲基胺中间体的代表性制备，如方案15中所示。方案15：砜取代的吲哚啉2-甲氧基-4-(3-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)丁基)苯酚盐酸盐的一般制备程序。化合物2a的制备(方案15)：在冰冷水浴下向1(50g，0.47mol，1.00当量)在CHCl3(500mL)中的溶液中逐滴加入HSO3Cl(75.5mL，0.95mol，2.00当量)。完成添加后，将混合物升温至室温，并搅拌1h。将所得到的将混合物倾入冰水，然后用DCM(500mL)萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩以得到白色固体产物2a(76.5g，79.3％)。1,2-二甲基苯购自ShanghaiGuoYaoChemicalCo.Ltd。氯磺酸购自ShanghaiAoYueChemicalCo.Ltd。化合物3a的制备(方案15)：向2(77g，0.38mol，1.00当量)在饱和Na2SO3(118g，0.94mol，2.50当量)的悬浮液中，加入32％NaOH(30g，0.75mol，2.00当量)溶液。在室温下搅拌3h后，在冰冷水浴下用25％HCl溶液将反应酸化至pH＝1。沉淀为粗产物3a(59.75g，93.8％)，将其未经进一步纯化即使用。化合物4a的制备(方案15)：在密封的玻璃管中，向3(20g，0.12mol，1.00当量)在H2O(50mL)和MeOH(67.5mL)溶液的混合物中的悬浮液中，加入甲基碘(20g，0.14mol，1.15当量)和32％NaOH(47g，1.2mol，10.00当量)溶液。将反应加热至90℃并搅拌过夜。反应完成后，在减压下去除甲醇，并用EA萃取，浓缩以得到产物4a(8.33g，38.5％)。甲基碘化物购自ShanghaiAoYueChemicalCo.Ltd。化合物5a的制备(方案15)：向化合物4(9.5g，51.6mmol，1.00当量)在CCl4的溶液中，加入NBS(18.3g，103mmol，2.00当量)和BPO(1.0g，5.2mmol，0.10当量)。将反应加热至回流持续6h。反应完成后，在减压下去除溶剂。将获得的残余物用PE和H2O稀释。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物，通过FCC(PE：EA＝10:1～3:1)纯化所述粗产物以获得砜中间体5a；1,2-双(溴甲基)-4-(甲基磺酰基)苯。通过实施例19B中描述的技术化合物进行9a，2-甲氧基-4-(3-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)丁基)苯酚盐酸盐自中间体5a的制备。实施例20：4-(3-(4-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁基)-2-异丙氧基盐酸盐，实例化合物28的制备实施例20举例说明了4-(3-(4-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁基)-2-异丙氧基苯酚盐酸盐，实例化合物28的代表性制备，如方案16中所示。方案16：4-(3-(4-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁基)-2-异丙氧基苯酚盐酸盐，实例化合物28的制备程序。化合物2的制备(方案16)：向1-氟-2,3-二甲基苯(100g，0.81mmol)在四氯化碳(1.5L)中的悬浮液中加入N-溴代丁二酰亚胺(288g，1.62mmol)、过氧化苯甲酰(10g)。将混合物加热至70℃。搅拌15h后，将混合物冷却至室温，倾入水(1L)中并用DCM(3x1L)萃取。将合并的有机层通过快速柱色谱用石油醚纯化以得到产物2(161g，70％)，为白色固体。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物1)＝1；Rf(化合物2)＝0.8化合物3的制备(方案16)：向1,1-二甲基炔丙基胺(20g，240mmol，1.0当量)在THF(900mL)中的混合物中加入化合物2(70.7g，253mmol，1.05当量)和三乙胺(73g，720mmol，3当量)。将反应在60℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤垫。将滤液在真空中浓缩以得到橙色油状物。将残余物通过快速柱色谱(PE/EA，10/1)纯化以得到化合物3(30g，61％)，为黄色固体。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物2)＝0.8；Rf(化合物3)＝0.5。化合物5的制备(方案16)：向2-异丙氧基-苯酚(100g，0.66mol，1.0当量)在甲醇(700mL)中的溶液中加入氢氧化钠(39.4g，1.0mol，1.5当量)和碘化钾(114.5g，0.69mol，1.05当量)。将反应在室温下搅拌。向反应混合物中逐滴加入次氯酸钠(978g，1.31mol，2.0当量)。当LCMS指示没有起始原料时，加入浓HCl直至pH1。加入亚硫酸钠(56g，445mmol，1.0当量)。将混合物用乙酸乙酯(3x500mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到化合物5(175g，96％)，为白色固体。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物4)＝0.4；Rf(化合物5)＝0.4化合物6的制备(方案16)：在0℃下在氮气下向化合物5(350g，1,26mol，1.0当量)在DMF(2L)中的溶液中加入氢化钠(65.4g，1.64mol，1.3当量)。搅拌0.5h后，缓慢加入氯甲基甲醚(131.7g，1.64mmol，1.3当量)。将反应在室温下搅拌2h。将反应用水(4L)淬灭并用乙酸乙酯(3x1L)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速柱色谱(PE/EA，10/1)纯化以得到化合物6(300g，74％)，为黄色固体。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物5)＝0.4；Rf(化合物6)＝0.6化合物7的制备(方案16)：向化合物6(56.2g，174mmol，1.0当量)在乙腈(600mL)中的溶液中加入化合物3(39g，192mmol，1.1当量)和X-Phos(4.16g，9.0mmol，0.05当量)，随后加入碳酸铯(56.9g，174mmol，1.0当量)和二乙酸钯(1.2g，5.23mmol，0.03当量)。将反应在60℃下搅拌12h。将反应用冰水(1L)淬灭，随后用乙酸乙酯(3x500L)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速柱色谱(PE/EA，10/1)纯化以得到化合物6(48.5g，70％)，为黄色固体。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物6)＝0.6；Rf(化合物7)＝0.3。化合物28的制备(方案16)：向化合物7(72g，181mmol，1.0当量)在甲醇(1.4L)中的溶液中加入浓HCl(36mL，360mmol，2.0当量)和10％钯/活性碳(14g)。在氢气球下，将反应在室温下搅拌4h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将垫用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到浅橙色油状物。将残余物用乙醚稀释，在室温下搅拌并形成固体。将固体过滤并用乙醇洗涤以得到实例化合物28(60g，93％)，为白色固体。TLC:PE/EA＝3/1；Rf(化合物7)＝0.6；Rf(产物实例化合物28)＝0.3。LC-MS：358.2(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),δ8.59(s,1H),δ7.43(m,1H),δ7.21(m,2H),δ6.80(s,1H),6.71–6.63(m,2H),4.88–4.79(m,2H),δ4.66(m,2H),δ4.47(m,2H),δ2.53(m,2H),δ1.97(m,2H),δ1.43(s,6H),δ1.22(s,6H)。实施例21：2-(叔丁氧基)-4-(3-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)丁基)苯酚，实例化合物62的制备。实施例21举例说明了2-(叔丁氧基)-4-(3-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)丁基)苯酚，实例化合物62的代表性制备，如方案17中所示。方案17：2-(叔丁氧基)-4-(3-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)异吲哚啉-2-基)丁基)苯酚，实例化合物62的制备程序。化合物1的制备(方案17)：在-30℃下向盛有儿茶酚(50.0g，454mmol，1.0当量)、浓硫酸(0.3mL)在二氯甲烷(200mL)中的混合物的玻璃耐压瓶中，压缩异丙烯(152.6g，2.72mol，6.0当量)。用尖端为Teflon保护的橡胶O形环的带螺纹的Teflon盖密封耐压瓶，将混合物在35℃下加热3h直至获得澄清溶液。冷却(-30℃)后，加入三乙胺(1.5mL，10.8mmol)并将混合物浓缩。将残余物悬浮于0.5MNaOH(1L)中并搅拌10min。将深绿色的溶液用石油醚(2×100mL)洗涤并将洗涤层用0.5MNaOH(3×100mL)再萃取。用2NHCl(400mL)使合并的水层达到pH7-8，并用乙酸乙酯(2×1L)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以得到产物1(67.7g，90％)，为无色油状物，将其未经进一步纯化即直接用于下一步反应。TLC:PE/EA＝50/1；Rf(儿茶酚)＝0.1；Rf(化合物1)＝0.6。化合物2的制备(方案17)：向化合物1(112.2g，676mmol，1.2当量)和碘化钾(112.2g，676mmol，1.0当量)在甲醇(2L)中的搅拌溶液中在0℃下缓慢加入氢氧化钠(27.0g，676mmol，1.0当量)，随后经3h逐滴加入亚氯酸钠水溶液(7％水溶液，718.8mL，710mmol，1.05当量)同时保持反应低于0℃。将混合物在0℃下搅拌另外30min并通过在0℃下加入2NHCl直至pH7来中和，用DCM(2x1L)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到产物2(179.8g，91％)。TLC:PE/EA＝50/1；Rf(化合物1)＝0.6；Rf(化合物2)＝0.6。化合物3的制备(方案17)：在0℃下向化合物2(179.8g，616mmol，1.0当量)和三乙胺(186.6g，1.85mol，3.0当量)在二氯甲烷(2L)中的搅拌溶液中缓慢加入乙酰氯(53.2g，677mmol，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌另外的30min，升温至室温，并在室温下搅拌3h，向反应混合物中加入水(1L)并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到产物3(206g，100％)，将其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。TLC:PE/EA＝50/1；Rf(化合物2)＝0.6；Rf(化合物3)＝0.5。化合物4的制备(方案17)：向化合物3(206g，616mmol，1.0当量)在三乙胺(4.0L)中的搅拌溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-胺(102.5g，1,23mol，2.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(15.1g，18.5mmol，0.03当量)和碘化亚铜(I)(5.9g，31mmol，0.05当量)并将所得到的混合物在室温下搅拌17h。在减压下去除溶剂并通过硅胶色谱法纯化粗产物以得到标题化合物4(132.7g，74％)。TLC:PE/EA＝1/1；Rf(化合物3)＝0.9；Rf(化合物4)＝0.3。化合物5的制备(方案17)：向化合物4(104.5g，0.36mol)在乙醇(1.5L)中的搅拌溶液中加入Pd/C(10％wt，10.5g)。将混合物在氢(气球)下搅拌过夜，并过滤。将滤液蒸干以得到化合物5(106.3g，100％)，将其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。TLC:PE/EA＝1/1；Rf(化合物4)＝0.3；Rf(化合物5)＝0.3。化合物6的制备(方案17)：在0℃下向邻二甲苯(115.7g，1.09mol，1.0当量)在氯仿(1.0L)中的溶液中逐滴加入ClSO3H(254g，2.18mol，2.0当量)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌2天，并倾入冰中。将粗混合物用二氯甲烷(3x1.0L)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩以得到粗化合物6(161.5g，80％)，为白色固体，将其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。TLC:PE/EA＝5/1；Rf(化合物6)＝0.7。用于制备化合物7的一般程序(方案17):向化合物6(161.5g，0.87mol，1.0当量)在饱和亚硫酸钠溶液(273g，2.17mol，2.5当量，于2.0L水中)中的搅拌溶液中滴加32％NaOH(69.4g，1.73mol，2.0当量)直至溶液达到pH9。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在冰冷水浴中用浓HCl酸化直至pH1。将沉淀过滤，并用冰水(2x)洗涤，在真空中干燥以得到粗产物7(131g，88％)，将其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。TLC:PE/EA＝5/1；Rf(化合物6)＝0.7；Rf(化合物7)＝0.6。化合物8的制备(方案17)：向化合物7(130g，0.76mol，1.0当量)和碳酸钾(211g，1.53mol，2.0当量)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中加入碘甲烷(96mL，1.53mol，2.0当量)。将反应在40℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸干，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，通过快速柱色谱(PE：EA，10:1～5:1)纯化以得到化合物8(85.2g，61％)。TLC:PE/EA＝5/1；Rf(化合物7)＝0.6；Rf(化合物8)＝0.3。化合物9的制备(方案17)：向化合物8(78.2g，424mmol，1.0当量)在1,2-二氯乙烷(1.2L)中的搅拌溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(166g，934mmol，2.2当量)和AIBN(6.9g，42.4mmol，0.1当量)。将反应在回流下搅拌过夜。将反应用水和二氯甲烷稀释。将有机层收集，经硫酸钠干燥并浓缩，通过快速柱色谱纯化以得到化合物9，将其由热甲醇进一步重结晶以得到纯产物8(75g，52％)。TLC:PE/EA＝5/1；Rf(化合物8)＝0.3；Rf(化合物9)＝0.2。化合物10的制备(方案17)：向化合物5(46g，157mmol，1.0当量)和化合物9(53.5g，157mmol，1.0当量)在THF(460mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(47.7g，472mmol，3.0当量)。将反应在40℃下搅拌过夜，过滤并将滤液蒸干，并通过快速柱色谱纯化以得到化合物10(45g，63％)。TLC:PE/EA＝1/1；Rf(化合物5)＝0.3；Rf(化合物9)＝1.0；Rf(化合物10)＝0.4。化合物62的制备(方案17)：向化合物10(45g，98.4mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液中一次性加入甲醇钠(844mg，15.6mmol，0.16当量)。将溶液在室温下搅拌过夜。经1h将水(250mL)滴加到反应混合物中，将混合物在室温下搅拌2h，并过滤。收集白色固体并真空干燥过夜以得到纯实例化合物62碱(38g，89％)。TLC:PE/EA＝1/1；Rf(化合物10)＝0.4；Rf(化合物62)＝0.4；ESI-MS:432(M+1)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.78(m,2H).7.40-7.38(m,1H),6.87-6.79(m,3H),5.58(s,1H),4.11(s,4H),3.05(s,3H),2.61-2.57(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.48(s,9H),1.18(s,6H)。实施例22：(2-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丁-2-基)异吲哚啉-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮，实例化合物76的制备。实施例22举例说明了(2-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丁-2-基)异吲哚啉-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮，实例化合物76的代表性制备，如方案18中所示。方案18：(2-(4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-甲基丁-2-基)异吲哚啉-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮，实例化合物76的制备程序。化合物2的制备(方案18)：在0℃下向2,3-二甲基苯甲酸(60g，0.399mol)在甲醇中的溶液中加入亚硫酰氯(20mL)。将反应加热至60℃。搅拌过夜后，将反应冷却并浓缩以得到粗甲酯(65g，0,396mol)。向粗甲酯(65g，0.396mol)在四氯化碳(500mL)中的悬浮液中加入N-溴代丁二酰亚胺(142.2g，0.798mmol)，过氧化苯甲酰(6g，24.8mmol)。将混合物加热至70℃。搅拌15h后，将混合物冷却至室温，倾入水(250mL)中并用二氯甲烷(3x250mL)萃取。将合并的有机层通过快速柱色谱用石油醚纯化以得到产物2(120g，94％)，为白色固体。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物1的甲酯)＝0.8；Rf(化合物2)＝0.7。化合物3的制备(方案18)：向1,1-二甲基炔丙基胺(11.4g，0.14mol，1.0当量)在THF(500mL)中的混合物中加入2,3-双(溴甲基)苯甲酸甲酯(40.0g，0.125mol，1.1当量)和三乙胺(50.5g，0.50mol，4.0当量)。将反应在60℃下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤垫。将滤液在真空中浓缩以得到橙色油状物。将残余物通过快速柱色谱(PE/EA：10/1)纯化以得到化合物3(19g，62％)，为黄色固体。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物2)＝0.8；Rf(化合物3)＝0.5。化合物5的制备(方案18)：向2-甲氧基苯酚(100g，0.81mol，1.0当量)在甲醇(1L)的溶液中加入氢氧化钠(48.3g，1.21mol，1.5当量)和碘化钾(140.4g，0.84mol，1.05当量)。将反应在室温下搅拌。向反应混合物中逐滴加入次氯酸钠(1199g，1.61mol，2.0当量)。当LCMS指示没有起始原料时。加入浓HCl直至pH1。加入亚硫酸钠(56g，0.44mol，0.54当量)。将混合物用乙酸乙酯(3x500mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到化合物5(160g，79％)，为黄色油状物。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物4)＝0.4；Rf(化合物5)＝0.4。化合物6的制备(方案18)：在0℃下在氮气下向化合物5(31.4g，125.8mmol，1.0当量)在DMF(200mL)中的溶液中加入氢化钠(6.54g，163.6mmol，1.3当量)。0.5h后，缓慢加入氯甲基甲醚(13.2g，163.6mmol，1.3当量)。将反应在室温下搅拌2h。将反应用水(400mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速柱色谱(PE/EA，10/1)纯化以得到化合物6(30g，74％)，为黄色固体。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物5)＝0.4；Rf(化合物6)＝0.6。化合物7的制备(方案18)：向化合物6(10.2g，34.5mmol，1.2当量)在乙腈(120mL)中的溶液中加入化合物3(7.00g，28.7mmol，1.0当量)和X-Phos(624mg，1.30mmol，0.05当量)，随后加入碳酸铯(9.38g，28.7mmol，1.0当量)和二乙酸钯(168mg，0.74mmol，0.03当量)。将反应在60℃下搅拌12h。将反应用冰水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物通过快速柱色谱(PE/EA，10/1)纯化以得到化合物6(9.4g，79％)，为黄色固体。TLC:PE/EA＝10/1；Rf(化合物6)＝0.6；Rf(化合物7)＝0.3。化合物8的制备(方案18)：向7(3.81g，9.31mmol，1.0当量)在甲醇(220mL)中的溶液中化合物加入浓HCl(2mL)和钯/活性碳(1.8g，10％)。在氢气氛下，将反应在室温下搅拌4h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将垫用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到浅橙色油状物。将残余物用乙醚稀释，在室温下搅拌，形成固体。将固体过滤并用乙醇洗涤以得到8(4.8g，100％)，为黄色固体。TLC:PE/EA＝3/1；Rf(化合物7)＝0.6；Rf(产物8)＝0.3。化合物9的制备(方案18)：向化合物8(4.80g，13.0mmol，1.0当量)在甲醇(100mL)中的溶液中加入氢氧化钠(2.0g，50mmol)和水(15mL)。将反应在40℃下搅拌6h。冷却至室温后，用6NHCl将反应调节至pH7，用(DCM/MeOH，10/1；3x100mL)萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物，用乙酸乙酯研磨所述粗产物以得到9(2.8g，60％)，为蓝色固体。TLC:PE/EA＝2/1；Rf(化合物8)＝0.6；Rf(产物9)＝0.05。化合物76的制备(方案18)：随后向9(2.8g，7.87mmol，1.0当量)在DMF(50mL)中的混合物中加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.54g，8.26mmol，1.04当量)、EDCI(1.81g，9.44mmol，1,2当量)、HOBT(615mg，4.55mmol，0.57当量)和三乙胺(1.74g，17.2mmol，2.18当量)。将反应在25℃下搅拌36h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤垫。将滤液在真空中浓缩以得到油状物。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到化合物10(2.0g)，为白色固体。将化合物10(2.0g)用乙酸乙酯中的HCl(3.5M，15mL)处理。在25℃下搅拌1h后，加入石油醚(100mL)。将所得到的白色固体过滤，用乙醚洗涤并空气干燥以得到实例化合物76(1.6g，41％，两步)，为白色固体。TLC:DCM/MeOH＝10/1；Rf(化合物9)＝0.3；Rf(产物10)＝0.35；LC-MS:424.70(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.48(m,3H),6.87(s,1H),6.72-6.70(m,2H),4.95-4.79(m,4H)3.90-3.80(m,7H),3.35-3.30(m,4H),2.72-2.69(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.56(s,6H)。实施例23：异吲哚啉化合物种类的分析数据。实施例23提供了以与上文所述类似方式制备的化合物的分析数据。实例化合物1：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.45(br.s,1H),8.76(br.s,1H),7.48-7.41(m,3H),6.82(s,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.80-4.50(m,4H),3.75(s,3H),3.53-3.50(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.12-2.10(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝332.05。实例化合物2：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.75-7.45(m,4H),6.85-6.60(m,5H),5.71(br.s,2H),4.14-3.75(m,7H),2.90-2.50(m,5H),1.78-1.20(m,8H0,1.26-1.23(m,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝366.10。实例化合物3：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.57(br.s,1H),8.80(br.s,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,2H),6.79(s,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H)3.74(s,3H),3.53-3.50(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.12-2.10(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝366.20。实例化合物4：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.75-7.72(m,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.24(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),5.05-4.90(m,2H),4.75-4.65(m,2H),3.69-3.64(m,1H),2.89-2.82(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.98-193(m,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝388.10。实例化合物5：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.61(br,s.2H),7.49-7.45(m,2H),7.22(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.80-4.20(m,4H),3.66-3.62(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝390.00。实例化合物6：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ6.84(s,2H),6.74-6.68(m,2H),5.99(s,2H),4.74-4.65(m,2H),4.47-4.41(m,2H),3.85(s,3H),3.60-3.55(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝342.05。实例化合物7：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),6.83(s,2H),6.74(s,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(s,4H),3.69(s,6H),3.60-3.55(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.75-2.70(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝358.25。实例化合物8：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(s,1H),8.79(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.24-7.19(m,2H),6.84(s,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.85-4.57(m,4H),3.52-3.48(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.40-1.38(m,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝316.10。实例化合物9：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.24(dd,J1＝8.8Hz,J2-2.0Hz,2H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),4.90-4.70(m,4H),3.70-3.60(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.00-1.80(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝338.10。实例化合物10：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.90(s,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,2H),4.65-4.50(m,2H),4.48-4.35(m,2H),3.55-3.45(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝364.10。实例化合物11：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(s,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,2H),4.66-4.55(m,2H),4.48-4.35(m,2H),3.74(s,6H),3.55-3.45(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝380.15。实例化合物12：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.28(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),4.73-4.62(m,2H),4.58-4.45(m,2H),3.55-3.45(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝338.10。实例化合物13：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.22(dd,J1＝8.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.14(d,J＝6.4Hz,2H),4.73-4.61(m,2H),4.54-4.45(m,2H),3.52-3.49(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.30(s,3H),2.16-2.14(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝334.15。实例化合物14：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.41-7.389m,1H),7.25-7.15(m,2H),6.80(d,J＝6.0Hz,1H),6.68(d,8.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.77-4.63(m,2H),4.59-4.44(m,2H),3.75(s,3H),3.51-3.48(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝316.60。实例化合物15：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),6.93-6.90(m,2H),4.75-4.58(m,2H),4.58-4.44(m,2H),3.74(s,3H),3.52-3.50(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝350.15。实例化合物16：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.32(s,1H),7.60(s,1H),7.56-7.54(m,1H),7.44-7.28(m,4H),4.86-4.40(m,4H),3.60-3.50(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.30-2.15(m,1H),1.95-1.82(m,1H),1.17-1.13(m,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝356.15。实例化合物17：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.93(dd,J1＝11.6Hz,J2＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.48(d,J＝11.6Hz,1H),6.92-6.86(m,1H),6.78-6.70(m,2H),5.22-4.76(m,4H),3.85(s,3H),3.75-3.65(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.58-1.50(m,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝348.65。实例化合物18：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H),7.95-7.87(m,4H),7.62-7.50(m,4H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.98-4.85(m,2H),4.73-4.63(m,2H),3.59-3.55(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝370.20。实例化合物19：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(t,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.43(m,5H),7.40-7.30(m,1H),5.34-4.80(m,4H),3.80-3.70(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.60-1.55(m,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝370.10。实例化合物20：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,2H),4.68-5.55(m,2H),4.49-4.40(m,2H),3.73(s,6H),3.55-3.48(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝380.10。实例化合物21：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(s,1H),7.42(dd,J1＝12.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.15-7.05(m,2H),4.88-4.72(m,2H),4.70-4.55(m,2H),3.60-3.50(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.42-1.35(m,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝288.15。实例化合物22：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.05(s,1H),7.40-7.09(m,7H),4.76-4.65(m,2H),4.60-4.45(m,2H),3.55-3.48(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝288.15。实例化合物23：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.29(dd,J1＝8.0Hz,J2-6.4Hz,2H),7.03(t,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,2H),6.00(d,J＝2.4Hz,2H),4.75-4.67(m,2H),4.51-4.44(m,2H),3.60-3.55(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.22-2.18(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝314.20。实例化合物24：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.12(s,1H),7.08(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.90(d,8.4Hz,1H),6.84(s,2H),6.00(s,2H),4.75-4.50(m,4H),3.58-3.53(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.22-2.18(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝396.15。实例化合物25：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ6.91(br.s,3H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.8Hz,2H),4.82-4.72(m,2H),4.68-4.61(m,1H),4.55-4.48(m,2H),3.62-3.57(,1H),2.86-2.78(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝370.20。实例化合物26：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.45-7.41(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),6.84(s,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.82-4.50(m,5H),3.61-3.56(,1H),2.80-2.70(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝370.20。实例化合物27：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.41(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.16-7.14(m,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),4.82-4.62(m,4H),4.58-4.55(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.52(s,6H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝358.15。实例化合物28：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.49-7.43(m,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),4.87-4.79(m,4H),4.58-4.56(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.54(s,6H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝358.25。实例化合物29：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(d,J＝2.4Hz,2H),4.68-4.54(m,5H),2.66-2.62(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.50(s,6H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝384.25。实例化合物30：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.40(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),6.92-6.90(m,2H),6.80(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.85-4.52(m,4H),4.02-4.00(m,1H),3.85(s,3H),3.85-3.82(m,2H),3.61-3.55(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝360.20。实例化合物31：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.38-7.34(m,1H),7.14-7.08(m,3H),7.04(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.86-4.73(m,2H),4.60-4.48(m,2H),3.60-3.53(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.16-2.12(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝370.10。实例化合物32：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.42-7.38(m,1H),7.24-7.11(m,5H),4.92-4.80(m,2H),4.68-4.55(m,2H),4.10-4.07(m,2H),3.88-3.86(m,2H),6.64-3.60(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.72-2.60(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.49(d,J＝6.0Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝414.20。实例化合物33：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.46-7.41(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,8.8Hz,2H),4.86-4.80(m,4H),2.78-2.73(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.56(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝302.10。实例化合物34：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.31-7.27(m,2H),7.03(t,J＝8.8Hz,2H),6.98(s,2H),4.72(d,J＝13.6Hz,2H),4.61(d,J＝13.6Hz,2H),3.83(6H),2.81-2.72(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.56(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝344.20。实例化合物35：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.43-7.40(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.03(t,J＝8.8Hz,2H),4.85-4.70(m,4H),2.77-2.72(m,2H),2.08-2.03(m,2H),1.54(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝302.20。实例化合物36：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.29(dd,J1＝8.4Hz,J2＝5.6Hz,2H),7.01(t,J＝8.4Hz,2H),6.83(s,2H),4.67(d,J＝14.0Hz,2H),4.58(d,J＝14.0Hz,2H),2.78-2.71(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.53(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝328.10。实例化合物37：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.38(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.4Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.86(s,1H),6.75(d,J＝8.0HZ,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.93-4.76(m,2H),4.62-4.50(m,3H),3.60-3.52(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝344.15。实例化合物38：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.39(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),6.89(s,1H),6.88(d,J＝8.4HZ,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.92-4.83(m,2H),4.58-4.42(m,4H),3.60-3.55(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.30-1.25(m,12H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝386.25。实例化合物39：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.46-7.40(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.89(d,J＝8.4HZ,1H),6.82(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.95-4.85(m,2H),4.70-4.62(m,2H),4.60-4.52(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.60-3.52(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.30-1.25(m,12H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝386.70。实例化合物40：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.26(s,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.72-6.65(m,4H),6.00(d,J＝5.2Hz,2H),4.96-4.87(m,2H),4.50-4.41(m,2H),4.18-4.10(m,2H),3.42-3.36(m,1H),2.77-2.74(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.42(d,J＝5.6Hz,3H),1.30-1.25(m,12H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝412.30。实例化合物41：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.47-7.42(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.25-7.22(m,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),5.01-4.91(m,2H),4.72-4.65(m,2H),3.72-3.65(m,1H),3.12(s,3H),2.98(s,3H),2.92-2.85(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.52(d,J＝4.0Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝441.20。实例化合物42：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.43-7.40(m,1H),7.19-7.16(m,2H),6.89-6.87(m,2H),6.82(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.84-4.67(m,4H),4.55-4.45(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.08-2.03(m,2H),1.53(s,6H),1.30-1.26(m,12H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝400.25。实例化合物43：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.46-7.38(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.20-7.12(m,2H),4.90-4.80(m,2H),4.70-4.55(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.12(s,3H),2.99(s,3H),2.95-2.85(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝441.15。实例化合物44：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.15(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.24-7.21(m,2H),6.88-6.86(m,2H),6.77-6.75(m,1H),4.88-4.79(m,2H),4.71-4.66(m,2H),3.93-3.90(m,2H),3.76(s,3H),3.69-3.66(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.45(s,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝347.15。实例化合物45：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.43-7.39(m,1H),7.18-7.12(m,2H),6.92-6.88(m,2H),6.82-6.80(m,1H),4.85-4.70(m,4H),4.02-3.99(m,2H),3.85-3.82(m,5H),2.73-2.69(m,2H),2.10-2.05(m,2H),1.54(s,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝374.15。实例化合物46：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.23(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0hz,1H),7.20-7.12(m,2H),4.85-4.55(m,4H),3.86-3.75(m,2H),3.72-3.65(m,1H),3.46(s,3H),2.85-2.70(m,2H),2.18-2.12(m,2H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝368.05。实例化合物47：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.90-6.86(m,4H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(d,J＝8.8Hz,2H),4.63(dd,J1＝14.0Hz,J2＝6.4Hz,2H),4.46(dd,J1＝14.0Hz,J2＝6.4Hz,2H),3.75(s,3H),3.69-3.67(m,2H),2.62-2.57(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.42(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝400.15。实例化合物48：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ6.99(br.s,2H),6.92-6.89(m,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(d,J＝11.6Hz,2H),4.62(d,J＝11.6Hz,2H),4.02-4.00(m,2H),3.86-3.82(m,11H),2.73-2.68(m,2H),2.09-2.05(m,2H),1.53(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝416.20。实例化合物49：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(br.s,1H),7.46-7.41(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝8.0HZ,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),4.92-4.80(m,2H),4.72-4.69(m,2H),3.02(s,3H),2.88(s,3H),2.70-2.66(m,2H),2.09-2.05(m,2H),1.47(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝401.20。实例化合物50：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(br.s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.01-6.95(m,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.82-4.60(m,4H),3.02(s,3H),2.88(s,3H),2.70-2.65(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.44(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝401.15。实例化合物51：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.48-7.42(m,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.01-4.89(m,2H),4.69-4.63(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.86-3.83(m,5H),3.64-3.60(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝360.15。实例化合物52：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ6.91(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(s,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.98(d,J＝2.4Hz,2H),4.75-4.66(m,2H),4.49-4.42(m,2H),4.02-3.99(m,2H),3.86-3.79(m,5H),3.50-3.44(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝386.20。实例化合物53：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.40-7.36(m,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),3.58(br.s,4H),4.81-4.75(m,3H),3.82(s,3H),2.67-2.63(m,2H),2.10-2.06(m,2H),1.52(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝330.10。实例化合物54：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.04(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.23-7.18(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.85-4.78(m,2H),4.69-4.66(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.03-1.98(m,2H),1.46(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝384.15。实例化合物55：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.20(t,J＝6.0Hz,2H),7.15(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.90-4.86(m,4H),2.73-2.68(m,2H),2.10-2.06(m,2H),1.54(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝402.15。实例化合物56：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.10-4.70(m,4H),2.73-2.69(m,2H),2.10-2.06(m,2H),1.56(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝410.15。实例化合物57：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.48-7.38(m,3H),7.12(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.81-4.71(m,4H),3.099s,3H),209(s,3H),2.71-2.66(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.62(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝437.25。实例化合物58：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.07-8.05(m,1H),7.66-7.54(m,2H),6.90-6.78(m,3H),5.20-4.80(m,4H),2.67-2.60(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.55(s,6H),1.35(s,9H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝398.25。实例化合物59：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.32(s,1H),7.44-7.37(m,3H),6.83-6.74(m,3H),4.81-4.56(m,4H),3.00(s,3H),2.91(s,3H),2.60-2.50(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.43(s,6H),1.28(s,9H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝425.35。实例化合物60A：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.19(t,J＝6.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.86-4.80(m,4H),3.65-3.60(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.25-2.15(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H),1.36(s,9H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝376.25。实例化合物60B：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.15(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.88-6.80(m,4H),4.04-4.00(m,4H),2.80-2.72(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.42(s,9H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝358.25。实例化合物61：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.95(br.s,1H),10.00(br.s,1H),7.93(s,2H),7.65-7.64(m,1),7.22-7.09(m,2H),6.92-6.90(m,1H),4.85-4.75(m,4H),3.23(s,3H),2.65-2.60(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.45(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝444.20。实例化合物62：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.80-7.78(m,2H),7.40-7.38(m,1H),6.87-6.78(m,3H),4.18-4.10(m,4H),3.02(s,3H),2.62-2.56(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.45(s,9H),1.20(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝432.25。实例化合物63：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.98-7.95(m,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.90-4.80(m,4H),3.66-3.60(m,1H),3.12(s,3H),2.80-2.72(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.36(s,9H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝418.20。实例化合物64：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),6.88(s,1H),6.72(s,2H),5.09(s,2H),4.85(s,2H),3.85(s,3H),3.20(s,3H),2.73-2.70(m,2H),2.13-2.10(m,2H),1.58(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝390.15。实例化合物65：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.75(s,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.05-4.60(m,4H),3.76(s,3H),3.60-3.50(m,1H),3.40-3.30(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.45-1.40(m,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝376.10。实例化合物66：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(br.s,1H),7.86(d,J＝6.4Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),6.83-6.77(m,3H),4.93(s,2H),4.81-4.73(m,2H),3.28(s,3H),2.60-2.55(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.48-1.46(m,6H),1.28(s,9H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝432.30。实例化合物67：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.15(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),5.05(s,2H),4.82(s,2H),3.20(s,3H),2.75-2.70(m,2H),2.30-2.00(m,2H),1.57-1.56(m,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝444.15。实例化合物68：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(s,2H),7.66-7.63(m,1H),6.84(s,1H),6.75-6.69(m,2H),4.83(s,4H),3.85(s,3H),3.63-3.59(m,1H),3.13(s,3H),2.82-2.76(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.96-1.91(m,1H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝376.15。实例化合物69：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.99(s,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),4.84(s,4H),4.60-4.55(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.13(s,3H),2.78-2.73(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.22-2.18(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝404.20。实例化合物70：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.01(s,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.78-6.70(m,2H),4.84(s,4H),4.60-4.56(m,1H),3.13(s,3H),2.70-2.66(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.55(s,6H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝418.25。实例化合物71：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.99-7.91(m,4H),7.62-7.54(m,4H),6.83(s,1H),6.72-6.68(m,2H),4.82(s,4H),3.81(s,3H),2.70-2.65(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.51(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝452.00。实例化合物72：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.00(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.74-6.70(m,2H),4.85(s,4H),3.85(s,3H),3.13(s,3H),2.72-2.68(m,2H),2.10-2.06(m,2H),1.56(s,6H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝390.15。实例化合物73.实例化合物74：1HNMR(400MHz,CD3OD):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.03-6.99(m,2H),6.88-6.83(m,2H),6.78-6.75(m,1H),4.80-4.65(m,4H),2.65-2.60(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.52(s,6H),1.40(s,9H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝390.20。实例化合物75：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.07-8.05(m,1H),7.66-7.54(m,2H),6.90-6.78(m,3H),5.20-4.80(m,4H),2.67-2.60(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.55(s,6H),1.35(s,9H)；m/z(ESI+)(M+H)+＝398.25。实例化合物76：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.48(m,3H),6.87(s,1H),6.72-6.70(m,2H),4.95-4.79(m,4H)3.90-3.80(m,7H),3.35-3.30(m,4H),2.72-2.69(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.56(s,6H).LC-MS：424.70(M+1)+。另外的化合物是以与上文所提供类似方式制备的，并且每个的结构均通过1H-NMR和MS来确认，如表4中所示。表4.另外的异吲哚啉化合物。在说明书(包括摘要和附图)中公开的所有特征、以及在任何所公开方法或工序中的所有步骤可以以任何组合进行组合，除其中至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥的组合之外。说明书(包括摘要和附图)中公开的各个特征可以用提供相同、等同或相似目的的可选特征进行替换，除非明确指出相反情况。因此，除非另有明确规定，否则所公开的每个特征仅是等同或类似特征的通用系列中的一个实例。根据上文的描述，除本文所述之外的对本公开的各种修改对于本领域的技术人员将变得显而易见。这些修改也意在落入所附权利要求的范围内。本文所提及的所有出版物均以引用的方式整体并入。不得将本文任何条款视为允许本公开未经授权依靠现有公开先于此公开内容。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3