专利名称：药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有通式Ⅰ所表示的具有免疫抑制活性的化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物。更具体地说，本发明涉及在生理盐水、葡萄糖注射液、水、果汁或其他介质中能够保持稳定乳化状态的乳剂组合物，因此能够用于静脉注射、肌内注射、局部施用(例如滴眼)以及各种方式的用药，包括口服或直肠用药，本发明还涉及药物上可接受的有机溶剂的溶液组合物，该组合物由于其本身的稳定性而处于稳定液体状态，作为口服剂使用时没有抗药性，具有令人满意的消化道吸收率。
下式(Ⅰ)代表的化合物及其药物上可接受的盐已知是一种具有免疫抑制活性的物质(参阅日本待批专利昭和61(1976)-148181和欧洲待批专利03230421，因此在各种医药领域都可期望得到使用，包括器官移植，例如心、肝、肾、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、肌肉、神经和淋巴等的移植。
通式Ⅰ如下
式中R1和R2、R3和R4、R5和R6每对邻位都可各自表示2个邻位氢原子或在邻位碳原子之间形成与之连接的另一键;除上述定义外，R2可表示烷基;
R7表示氢，羟基，被护羟基或烷氧基，或与R连接，可以表示氧基;
R8和R9各自表示氢或羟基;
R10表示氢，烷基，由1个或多个羟基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的链烯基，或由氧基取代的烷基;
X 表示氧基，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)或-CH2O-;
Y 表示氧基，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)或N-NR11R12或N-OR13;
R11和R12各自表示氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基;
R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示氢原子或烷基;
R20和R21各自表示氧基，或分别表示(R20a，氢原子)和(R21a，氢原子);R20a和R21a各自表示羟基，烷氧基或OCH2OCH2CH2OCH3，或R21a是被护羟基;此外，R20a和R21a可一起表示环氧环上的氧原子;
n 表示1，2或3;
除上述定义外，Y，R10和R13和与之连接的碳原子一起，可表示含N-，S-或O-的5元或6元杂环，该杂环可以是饱和的或不饱和的，并且可由1个或多个选自烷基、羟基、被1个或多个羟基取代的烷基、烷氧基苄基和-CH2Se(C6H5)的基团取代。
这种化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐可按上述两份专利文件所述之一种方法进行制造，特别是编号为FR-900506，FR-900520，FR-900523和FR-900525的大环内酯化合物是通过发酵Streptomyces tsukubaensis No.9993(FERM BP-927)或Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensis No 7238(FERM BP-928)生产的。这两株菌种均已于1985年11月4日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)。保藏号分别为CGMCC No.0083和CGMCC No.0082。
化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐(下文简称“化合物(Ⅰ)”)不溶于水，因此将它们用作药物溶液时，可考虑使用通常所用的可溶于水的增溶剂(例如乙醇或聚乙二醇)将其溶解。
但是，按上述方法制造的药物溶液，当化合物(Ⅰ)由所用部分的体液稀释时有时会产生结晶，从而降低了化合物(Ⅰ)的生物利用度。
基于上述情况，进行了本发明的研究。本发明的任务在于提供一种药物组合物，特别是提供一种化合物(Ⅰ)与液体接触时不会产生结晶的乳剂组合物或有机溶剂溶液组合物。
按本发明的药物组合物，该药物组合物含有上述化合物(Ⅰ)作为活性组份，药物上可以接受的乳化剂和油相组份，特别是O/W型乳剂，或该化合物的有机溶剂溶液组合物。
图1说明按实施例5，大鼠口服药物后血液浓度的变化。
在通式Ⅰ中所用的各种定义以及适当的实施例详述如下。
本说明书中所用术语“低级”，除了另有说明外，均为1-6个碳原子的基团。
“烷基”的最佳实施例系指直链或支链的脂族烃残基，例如低级烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，己基等。
“链烯基”的最佳实施例系指具有1个双键的直链或支链的脂族烃残基，例如低级链烯基，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基，己烯基等。
“芳基”的最佳实施例包括例如苯基，甲苯基，二甲苯基，枯烯基，苯基和萘基等。
“被护羟基”中较佳保护基团系指1-(低级烷硫基)(低级)烷基，例如低级烷硫基甲基，如甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，异丙硫基甲基，丁硫基甲基，异丁硫基甲基和己硫基甲基，更佳的是C1-C4烷硫基甲基，最佳的是甲硫基甲基;三取代的甲硅烷基，如三(低级)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基以及三叔丁基甲硅烷基)，或低级烷基-二芳基甲硅烷基(例如甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基)，较佳的系指三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最佳的是叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基;或酰基，例如由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂族或芳族酰基，或由芳基取代的脂族酰基。
脂族酰基的实例有可任意具有1个或多个适宜取代基(例如羧基)的低级链烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，羧基乙酰基，羧基丙酰基，羧基、丁酰基和羧基己酰基;可任意具有1个或多个适宜取代基(例如低级烷基)的环(低级)烷氧基(低级)链烷酰基，例如环丙氧基乙酰基，环丁氧基丙酰基，环己氧基丁酰基，
氧基乙酰基，
氧基丙酰基，
氧基丁酰基，
氧基戊酰基和
氧基己酰基;具有1个或多个取代基(例如羧基或被护羧基)的樟脑磺酰基或低级烷基氨基甲酰基，例如羧基(低级)烷基氨基甲酰基，如羧基甲基氨基甲酰基，羧基乙基氨基甲酰基，羧基丙基氨基甲酰基，羧基丁基氨基甲酰基，羧基戊基氨基甲酰基和羧基己基氨基甲酰基，被护羧基(低级)烷基氨基甲酰基，如三(低级)烷级甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基，如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基和三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基等。
芳族酰基的实例是可任意具有1个或多个适宜的取代基(如硝基)的芳酰基，例如苯甲酰基，甲苯酰基，二甲苯酰基，萘甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基和硝基萘甲酰基;或可任意具有适宜取代基(如囟原子)的芳基磺酰基，例如苯磺酰基，甲苯磺酰基，二甲苯磺酰基，萘磺酰基，氟苯磺酰基，氯苯磺酰基，溴苯磺酰基和碘苯磺酰基。
由芳基取代的脂族酰基的实例包括或可任意具有1个或多个取代基(例如低级烷氧基或三囟代(低级)烷基)的芳(低级)链烷酰基，例如苯基乙酰基，苯基丙酰基，苯基丁酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基和2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基。
上述酰基中较佳的酰基是可任意具有羧基的C1-C4链烷酰基，在环烷基部分上具有2个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)链烷酰基，樟脑磺酰基，羧基(C1-C4)烷基氨基甲酰基，三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基，可任意具有1个或2个硝基的苯甲酰基，具有囟原子的苯甲酰基或具有C1-C4烷氧基的苯基(C1-C4)链烷酰基和三囟代(C1-C4)烷基。其中最佳酰基例如是乙酰基，羧基丙酰基， 氧基乙酰基，樟脑磺酰基，苯甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，碘苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基。
在饱和的或未饱和的含N-，S-和/或O-的5元或6元环中的“杂环基”的较佳实例包括吡咯基或四氢呋喃基。
化合物(Ⅰ)的药物上可接受的盐包括通常无毒和药物上可接受的盐，例如与无机或有机硷生成的盐，如硷金属盐(例如钠盐或钾盐)，硷土金属盐(例如钙盐或镁盐)，铵盐或胺盐(例如三乙胺盐或N-苄基-N-甲胺盐)。
关于本发明的化合物(Ⅰ)，由于存在着非对称碳原子和双键，所以可以有1个或多个构象或1对或多对立体异构体例如旋光异构体和几何异构体，这些构象或异构体也包括在本发明的范围。
本发明所用的乳化剂说明如下。
乳化剂优先使用药物上可接受的天然乳化剂或合成乳化剂。其中，各种源于动植物的乳化剂均可用作天然乳化剂，其典型的实例包括蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂或其水解产物，磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，鞘磷脂，阿拉伯胶和明胶，但并非仅限于此。此外，任何阳离子、阴离子、非离子或其他的表面活性剂均可用作合成乳化剂。优选非离子表面活性剂，其典型实例可以包括蓖麻油类表面活性剂，优选HCO(聚氧乙烯硬化的蓖麻油)，基于长期贮藏的考虑，最优选的是HCO-60，HCO-50和HCO-40(商标名称，系由Nikko Chemicals Co.生产)。除以上所述外，还可使用聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯衍生物，例如多乙氧基醚80，甘油脂肪酸酯衍生物，例如甘油一辛酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯衍生物，例如聚氧乙烯40-硬脂酸酯，中链脂肪酸-(或二)甘油酯(例如具有6-12个碳原子的脂肪酸-(或二)甘油酯，例如辛酸-甘油酯，辛酸二甘油酯，己酸二甘油酯)和聚氧乙烯化甘油酯，例如聚氧乙烯化油酸甘油酯。
上述乳化剂可用作所谓主要乳化剂，但可任意使用辅助乳化剂，这也属于本发明的范围内。对辅助乳化剂并无特别限制其种类，其典型的实例可以包括例如胆甾醇，琼脂，氢氧化镁，甲基纤维素和果胶。在主要乳化剂和辅助乳化剂中，例举的各个乳化剂均可分别结合使用。
关于本发明所用的油相组份，所有药物上可接受的组份都可使用，其典型的例子可以包括(但非限制)植物油(例如豆油，芝麻油，棉籽油，橄榄油，红花油，玉米油，菜油，花生油等)，中链脂肪酸甘油三酯(例如具有6-12个碳原子的脂肪酸甘油三酯(例如辛酸，己酸和月桂酸)，如由Nippon Yushi Co.制造的Panasate 800，810，1000，1200，液烃(例如液体石蜡，角鲨烯和角鲨烷)，可以结合使用。
本发明的药物组合物包括上述各个组份，尤其按实施例所述方法，用蛋黄卵磷脂作为乳化剂和用豆油作为油相组份可制备精乳剂，从而得到含化合物(Ⅰ)的高度稳定的药物组合物。
另一方面，作为本发明的药物组合物，在制备有机溶剂溶液组合物时，凡是能将化合物(Ⅰ)溶解并且是药物上可接受的任何有机溶剂都可使用，但以乙醇为最佳。在这种情况下，较佳的乳化剂可以包括聚氧乙烯硬化的蓖麻油，例如HCO-60或合成乳化剂，例如聚氧乙烯化甘油酯(如聚氧乙烯化油酸甘油酯)。较佳油相组份可以用中链脂肪酸甘油三酯。在这种情况下，将化合物(Ⅰ)溶解于含有有机溶剂和中链脂肪酸甘油三酯的混合溶剂中，或先将化合物(Ⅰ)溶解于有机溶剂中，然后加中链脂肪酸甘油三酯，再加合成乳化剂，均匀混合。与消化溶液接触，乳化中链脂肪酸甘油三酯的合成乳化剂，可望提高化合物(Ⅰ)的吸收。与长链脂肪酸甘油三酯(例如橄榄油)相比较，中链脂肪酸甘油三酯尤其能溶解化合物(Ⅰ)，但不能与合成乳化剂相混合，而且不能提供均匀的药物溶液。基于上述原因，有机溶剂，尤其是乙醇，可与中链脂肪酸甘油三酯和合成乳化剂一起使用，混合均匀，并且降低了整个溶液的粘度，提高药物组合物的使用效果(易于利用)。
除了上述各组份外，渗透压控制剂可与用药的活体相应部分一起使用，这样的一种实施例方式也包括在本发明的范围内。这类渗透压控制剂可以包括糖醇，例如甘油，山梨醇，肌醇和甘露醇。此外，如果需要时，还可与防腐剂(例如洁尔灭，各种对氧苯甲酸，氯化苄乙氧铵盐和三氯叔丁醇)。
如上所述，本发明的组合物是一种含有化合物(Ⅰ)、乳化剂和油相组份用作主要成份的药物组合物，现就主要成份的含量予以说明。化合物(Ⅰ)的用量按用药的不同部位而有很大差异。基本用量为0.05-50mg/ml(静脉注射)，1-50mg/ml肌内注射，0.1-50mg/ml(滴眼)和0.1-50mg/ml(口服)。组份可用水介质稀释，使浓度低于上述水平，所述介质例如可用水，生理盐水，葡萄注射液，果汁或牛奶，按用药部位而定。
对药物组合物中的油相组份的混合比并无特殊限制，但油相组份的混合最好能形成5-50%(W/W)的乳剂组合物，优选5-20%(W/W)。
此外，关于乳化剂的用量，用于注射或滴眼的组合物时，用量可为0.5-50份(重量)，1-30份(重量)较好，2-20份(重量)最好。以上均以100份(重量)油相组份计。
用于口服组合物时，用量可为10-400份(重量)，50-200份(重量)较好，80-120份(重量)最好，以上均以100份(重量)油相组份计。
此外，在有机溶剂溶液组合物中，有机溶剂的使用量为0.002-2ml，0.01-1ml较好，0.02-0.5ml最好，以上均以1mg化合物(Ⅰ)计。
当使用下列文件中所公开的化合物时，也可得到本发明的药物组合物。这些文件例如有EP-A-353678，日本专利申请HEI2(1990)-74330，PCT/GB90/01262，EP-A-413532，PC/JP91/00314，英国专利申请9012963.6，9014136.7，英国专利申请9014681.2，英国专利申请9014880.0，英国专利申请9014881.8，英国专利申请9015098.8，英国专利申请9016115.9，英国专利申请9016693.5，EP-A-323865，EP-A-349061，E-A-358508，EP-A-364031，EP-A-364032，EP-A-378317，EP-A-378320，EP-A-378321，EP-A-388153，EP-A-396399，EP-A-396400，EP-A-399579，EP-A-403242，EP-A-428365，EP-A-356399，GB2225576A，EP-A-402931和EP-A-427680。
实施例1化合物(Ⅰ)是以下述取代基定义的化合物R1，R2，R8，R22＝氢R7，R9＝羟基R10＝烯丙基R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22＝甲基R20＝R20a，H(R20a＝甲氧基)R21＝R21a，H(R21a＝羟基)X，Y＝氧 n＝2R3，R4＝在与之连接的邻位碳原子之间形成另一键R5，R6＝在与之连接的邻位碳原子之间形成另一键用实线和虚线表示的符号＝单键，并且以游离形式使用。该化合物具有极好的免疫抑制活性，以下简称为FK506。
将FK506(0.5g)与豆油(200g)和蛋黄卵磷脂(24g)混合，加热至80℃左右，得到均匀的溶液。
实施例2将2.5%甘油水溶液(1.6升)在70-80℃加热条件下加到实施例1制取的均匀溶液中，用6000rpm的TK均化混合器(日本Tokushu Kika Kogyo Co.制造)搅拌30分钟乳化，同时保持温度在70-80℃。乳化后用Manton Gaurin匀化器(美国Manton Gaurin Co.制造)保持在75-80℃下，压力为4500psi，程数10次。将乳剂冷却至室温，加蒸馏水，制得总量为2升的乳剂。
实施例3在100ml市售的静脉注射用脂肪乳剂(商品名称Intralipid 10%，没Ohtsuka Seiyaku制造)中加入0.5g的FK506，用0.45μm滤器(Milipore CO.)过滤，在室温下搅拌过夜后，制取含FK506的静脉注射用脂肪乳剂(FK506的含量为0.293mg/ml)。
实施例4制备溶液(对比例)，悬浮液(对比例)和乳剂(实施例3)，用于对比大鼠眼中的输送能力，所得结果示于表1。如表中所示，乳剂(实施例3)在大鼠眼中显示极好的输送能力。可以认为本发明的乳剂与体液接触时，不会引起活性组份的沉积。施用量为5滴，共10μl。表1中的数据表示用药后1小时各组织中的含量(n＝4，平均值±标准误差)。
表1种类 溶液 悬浮液 乳剂(粒径6.5μm) (静脉注射用脂肪乳剂)制剂FK506 0.05mg 1mg 0.293mgHPMC 3.5 3.5 -D-甘露糖 - - -多乙氧基醚80 10 - -磷酸氢二钠 0.184 0.184 -磷酸二氢钠 15.47 15.47 -磷酸 0.0032 0.0032 -氯化钠 2.88 2.88 -洁尔灭 0.2 0.2 -豆油 - - 100蛋黄卵磷脂 - - 12甘油 - - 25蒸馏水(加至) 1ml 1ml 1ml大鼠眼中 角膜 192.9±48.5 141.3±21.7762.8±60.6的传送能 视网膜 2.6±1.8 2.5±0.7 26.2±3.2为(ng/g 脉络膜(重量)) 眼球晶体n.dn.d1.9±0.7实施例5制备实施例3的各个乳剂，另外将30mg FK506细粉末悬浮于100ml生理盐水中(FK506悬浮液中粒径10.3μm)，制取溶液。给每个大鼠口服，评估FK506的口服吸收量。
吸收试验采用下述方法。
将试验前一天禁食的大鼠(雄性，SD系，8周令，300g体重)的背部固定，用针给大鼠口服1mg/kg试样(每个试样喂4只大鼠)。从连接插管的主动脉采血(0.2ml)，采血间隔时间为1/2，1，2，4，8和24小时，然后加1%肝素，贮藏在冰箱中。将血样解冻后，用酶免疫测定方法测定全血中FK506的浓度。
结果示于图1。如图中所示，与施用悬浮液相比，在血液中本发明乳剂的FK506吸收峰值升得较高而且迅速。
实施例6FK506 2mgHCO-60 100mg乙醇 6.2mg中链脂肪酸甘油三酯(加至) 1ml(商品名称Migriol 812，由Huls AG制造)实施例7对实施例6的乙醇溶液组合物的贮藏稳定性进行了测定，结果示于表2。
表2组合物种类乙醇溶液组合物组合物例号实施例6制剂FK506 2mgHCO-60 100mg无水乙醇 0.2ml中链脂肪酸甘油三酯(加至) 1ml
贮藏条件 FK506的百分比(%)贮藏开始时 100.0(4.87)80℃ 3天 89.25天 84.310天 75.9(4.42)60℃ 10天 95.317天 94.21个月 88.8(4.45)40℃ 1个月 99.2(4.47)3个月 96.4(4.54)活化能(kcal/mol) 22.9在25℃下的T90%的预测时间 4.4年括号中的值表示用水稀释5倍后溶液的pH值。
如表2所示，可以确信，实施例6的乙醇溶液组合物可以长期贮藏。
实施例8FK506 2mg聚氧乙烯化油酸 420mg甘油酯(商品名称Labrafil，M1944CS，Gatte fasse Co.制造)中链脂肪酸甘油酯 400mg乙醇 (加至) 1ml含有上述各组份的组合物是按常规方法制备的，使用时可形成乳剂。
实施例9FK506 1mg辛酸甘油一酯 0.2ml中链脂肪酸甘油三酯 0.6ml乙醇 (加至) 1ml含有上述各组份的组合物是按常规方法制备的，使用时可形成乳剂。
本发明药物组合物的药效由于本发明的药物组合物与体液接触时，并不产生活性组份的结晶，所以业已证明该组合物具有极佳的生物利用度和稳定性。此外，本发明的药物组合物还有一个优点，在于它施用于儿童时，会产生一种良好的味觉，而且剂量也很容易调整。
由于三环化合物(Ⅰ)所具有的药物活性，本发明的药物配制剂可用于防治免疫中介病，例如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、淋巴、肌肉、神经等器官或组织移植时的排斥性;骨髓移植出现的移植物抗受体病;自身免疫病，例如风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，Hashimoto甲状腺炎，多发性硬化症，重症肌无力，Ⅰ型糖尿病等;以及由病原菌引起的传染病。
此外，三环化合物(Ⅰ)也可用于治疗和预防发炎和增生性皮肤病和免疫中介病的皮肤表现症，例如牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎和湿疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大类天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻症，血管性水肿，脉管炎，红斑，红斑狼疮，痤疮和斑形脱发;各种眼病，例如各种自身免疫病等(如角膜结膜炎，春季结膜炎，与Behcet病有关的眼色素层炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆椎形角膜，营养障碍性上皮角膜，角膜白斑，眼天疱疮;角膜侵蚀性溃疡，巩膜炎，Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合症，肉样瘤病等);导气管可逆性梗阻症，包括的疾病有气喘(例如支气管性气喘，变应性气喘，内因性气喘，外因性气喘和尘埃性气喘)，尤其是慢性或慢性顽固性气喘(如晚期气喘和导气管过敏反应)，支气管炎等;
粘膜和血管炎症，如胃溃疡，由局部缺血症和血栓造成的脉管损伤，局部缺血的肠疾病，肠炎，引起坏死的小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，白三烯B4中介病;
肠炎变应性，例如腹腔病，直肠炎，嗜曙红胃肠炎，肥大细胞缺乏症，Crohn氏症和溃疡性结肠炎;与食物有关的变应症(由肠胃道蠕动引起的症状表现，例如偏头痛，鼻，湿疹;
肾病;例如慢性间质性肾炎，Goodpastuse综合症，溶血性尿毒综合症和糖尿病肾炎;
神经病，例如多发性肌炎，Guillain-Barre综合症，Meniere症和神经根病;
内分泌病，例如甲状腺机能亢进和Basedow病;
血液病，例如纯红细胞发育不全症，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身溶血性贫血，粒细胞缺乏症和红细胞发生不能症;
骨骼病;例如骨质疏松症;
呼吸病，例如内样瘤病，纤维瘤肺病和特发性间质性肺炎;
皮肤病，例如皮肤肌炎，普通白斑病，普通鳞癣，光变应过敏症，皮肤T细胞淋巴瘤;
循环病，例如动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合症，结节性多动脉炎和非炎性心肌病;
胶原病，例如硬皮病，Wegener肉芽肿和Sjogren综合症;
肥胖症;
嗜曙红筋膜炎;
牙周病，例如龈损伤，牙周组织病，牙槽骨病，牙骨质病;
肾病综合症，例如肾小球性肾炎;
男性脱发或老年脱发;
肌肉营养不良症;
脓皮病和Sezary综合症;
活泼氧中介病，例如器官损伤，如器官(例如心，肝，肾，消化道)在保藏、移植或局部性缺血时发生的局部性缺血再灌注损伤症或局部缺血症(例如形成血栓，心肌梗塞)肠病，例如内毒素休克，假膜性结肠炎，由药物或辐射引起的结肠炎肾病，例如局部缺血性急性肾机能不全，慢性肾机能不全;肺病，例如由肺氧或药物(如强的松，博莱霉素)引起的毒素病，肺癌，肺气肿;眼病，例如白内障，铁质沉着，视网膜炎，色素病，老年黄斑变性，玻璃体癜痕形成，角膜碱灼伤;皮炎，例如多形红斑，线状IgA皮炎，水泥皮炎;以及其他疾病，例如龈炎，牙周炎，脓毒病，胰腺炎，由环境污染(例如空气污染)引起的各种疾病，衰老，癌症，癌转移，低气压病;由组胺或白三烯C4释放引起的各种疾病;等等。
此外，三环化合物(Ⅰ)具有肝再生的活性和/或刺激肝肥大和肝细胞增生的活性。因此，该类化合物可用于防治肝病，例如免疫原疾病(如慢性自身免疫性肝病，例如自身免疫性肝炎，早期胆汁性肝硬变和致硬化胆管炎)，肝部分切除，急性肝坏死(例如由毒物、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的肝坏死)，B型病毒肝炎，非A/非B型肝炎，肝硬变和肝衰竭，例如暴发性肝衰竭，晚期肝衰竭和急性转慢性肝衰竭(急性肝衰竭转慢性肝衰竭)。
此外，三环化合物(Ⅰ)还可用于治疗各种疾病，因其具有有用的药物活性，例如化疗的增效作用，巨大细胞病毒感染的防治作用，消炎作用，等等。
权利要求
1.含有通式(Ⅰ)的三环化合物或其药物上可接受的盐、药物上可接受的乳化剂和药物上可接受的油相组份的药物组合物
式中R1和R2、R3和R4、R5和R6每对邻位都可各自表示2个邻位氢原子或在邻位碳原子之间形成与之连接的另一键；除上述定义外，R2可表示烷基；R7表示氢，羟基，被护羟基或烷氧基，或与R1连接，可以表示氧基；R8和R9各自表示氢或羟基；R10表示氢，烷基，由1个或多个羟基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的链烯基，或由氧基取代的烷基；X表示氧基，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)或-CH2O-；Y表示氧基，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)或N-NR11R12或N-OR13；R11和R12各自表示氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示氢原子或烷基；R20和R21各自表示氧基，或分别表示(R20a，氢原子)和(R21a，氢原子)；R20a和R21a各自表示羟基，烷氧基或OCH2OCH2CH2OCH3，或R21a是被护羟基；此外，R20a和R21a可一起表示环氧环上的氧原子；n表示1，2或3；除上述定义外，Y，R10和R23和与之连接的碳原子一起，可表示含N-，S-或O-的5元或6元杂环，该杂环可以是饱和的或不饱和的，并且可由1个或多个选自烷基、羟基、被1个或多个羟基取代的烷基、烷氧基苄基和-CH2Se(C6H5)的基团取代。
2.含有权利要求1的药物组合物的O/W型乳剂组合物。
3.按权利要求2的组合物，其中所述药物上可接受的乳化剂是天然乳化剂。
4.按权利要求2或3的组合物，其中所述药物上可接受的油相组份是植物油。
5.含有权利要求1的药物组合物的药物上可接受的有机溶剂溶液组合物。
6.按权利要求5的溶液组合物，其中所述药物上可接受的油相组份是中链脂肪酸甘油三酯。
7.含有权利要求5的溶液组合物的O/W型乳剂组合物。
8.按权利要求5至7的组合物，其中所述药物上可接受的有机溶剂是乙醇。
9.按权利要求8的组合物，其中所述药物上可接受的乳化剂是合成乳化剂。
10.按权利要求9的组合物，其中所述合成乳化剂是聚氧乙烯化的甘油酯。
11.按权利要求1至10的组合物，其中所述三环化合物(Ⅰ)是按下列定义的各对邻位取代基的化合物R3和R4，R5和R6可以在与之连接的碳原子之间形成另一个键;R8和R23各自为氢原子;R9表示羟基;R10表示甲基，乙基，丙基或烯丙基;X 表示(氢原子，氢原子)或氧基;Y 表示氧基;R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22各表示甲基;R20和R21各自表示(R20a，氢原子)或(R21a，氢原子)(其中R20a和R21a分别表示羟基或烷氧基，或R21a表示被护羟基)，n表示1或2。
12.按权利要求1至11的组合物，其中所述三环化合物(Ⅰ)是具有下列取代基定义的化合物R7表示氢原子，羟基或被护羟基，X表示氧基，R20a表示甲氧基，R21a表示羟基或被护羟基。
13.按权利要求1至12的组合物，其中所述三环化合物(Ⅰ)是17-烯丙基-1，14-二羟基-12-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-二甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环(22，3，1，04.9)二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或17-乙基-1，14-二羟基-12-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环(22，3，1，04.9)二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
14.生产药物组合物的方法，该方法是将权利要求1的三环化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐与药物上可接受的乳化剂和药物上可接受的油相组份相混合。
15.生产溶液组合物的方法，该方法是将权利要求1的三环化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐，药物上可接受的乳化剂和药物上可接受的油相组份溶解于药物上可接受的有机溶剂中。
16.生产O/W型乳剂组合物的方法，该方法是将水介质加到权利要求14得到的药物组合物或权利要求15得到的溶液组合物中。
全文摘要
本文公开了含有免疫抑制活性的下式化合物的药物乳剂组合物或有机溶剂的药物溶液组合物
文档编号A61K31/351GK1061153SQ9111054
公开日1992年5月20日 申请日期1991年11月1日 优先权日1990年11月2日
发明者朝仓外雄, 深江美智代, 中西茂雄, 小山靖人, 清田洋平 申请人:藤泽药品工业株式会社