专利名称：咪唑-5-羧酸衍生物的新的缩醛的制备方法
技术领域：
本发明涉及具有新的治疗用途的咪唑-5-羧酸的缩醛酯及其盐的制备方法。
已知有许多化合物可用于治疗因血管紧张素Ⅱ引起的高血压症。
一个已知的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂DuP753(2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-(((2′-1H-5-四唑基)-4-联苯基)甲基)咪唑)例如叙述于Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，P.C.Wong et al.，1990，Vol.225，pp.211-217。然而DuP753体内用药后转变成非竞争性代谢物EXP3174(2-正丁基-4-氯-1-((2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基)甲基咪唑-5-羧酸)，它在很大程度上起着DuP753的长效作用。不过，非竞争性拮抗剂的缺点是它们不可逆地结合于受体上，引起细胞结构的改变。
EP-Al-0253310特别公布了式Ⅰ′的具有血管紧张素Ⅱ受体阻断作用的咪唑羧酸
式中R1可任选为具有1-6个碳原子的不饱和直链烃基，R2可为氢，氯，溴，碘和CF3。这些化合物的特征是有很强的作用。这些化合物静脉用药后显示优良的降压作用。缺点是口服只吸收一小部分，因而作用强度较低，或者必须用较大的剂量。
本发明的目的是寻找纯竞争性的拮抗剂，口服用药时吸收度比通式Ⅰ′的羧酸好数倍，因而活性比式Ⅰ′化合物高，并且在经过小肠吸收到血液中后，又以游离羧酸形式存在。按照本发明的缩醛酯和酯类现在意外地可以达到此目的。
因此，本发明涉及通式Ⅰ的新化合物，
优选的化合物是那些R1为丁基，R2为氯，R3为乙基的化合物。
本发明涉及式Ⅰ的新化合物及其药用盐的制备方法，式中R1为任选的具有1-6个碳原子的不饱和直链烃基，R2为氢，氯，碘和CF3，R3为C1-C10-烷基，C3-C7-环烷基或苄基。该方法包括步骤a)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，
式Ⅱ中R1R2和R3的含义与前述同，式Ⅲ中X指氯、溴或碘，-指三苯甲基保护基。反应生成的式Ⅳ化合物(R1，R2，R3和-
的含义同前)与低碳脂肪醇共热;步骤b)将得到的式Ⅰ化合物因无定形性质，通常不会结晶，用无机或有机碱转变成药用结晶性盐，
按照本发明的反应，步骤a)最好是把通式Ⅱ和Ⅲ的化合物溶于对该反应呈惰性的无水有机溶剂中在有一当量的固体碳酸钾存在下加热，所述溶剂例如用乙醚，二噁烷，THF，丙酮，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。最有利的反应温度是20-100℃，基于此的反应时间是0.5-20秒。
下一步b)步骤是由得到的通式Ⅳ的化合物中除掉三苯甲基保护基-S，为此，将其于低碳脂肪醇中加热沸腾，例如甲醇或乙醇，在这种情况下反应时间是5分钟-10小时。在b)步反应得到的通式Ⅰ的化合物可与无机和有机碱按常规方法转变成药用药。盐的生成例如可将式Ⅰ的该化合物溶解于适宜的溶剂中，例如水，低碳脂肪醇，THF，二噁烷，苯，CH2Cl2，CHCl3，乙醚，DMF或DMSO，向其中加入一当量的所用的碱，充分混合，盐完全生成生，真空除去溶剂。分离出盐后可随意重结晶。
药用盐例如可以是金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐。其它的药用盐例如是容易结晶的铵盐。后者可由氨或有机胺生成，例如单一，双-或三-低碳(烷基，环烷基或羟烷基)胺，低碳亚烷基二胺或(羟基-低碳烷基或芳基-低碳烷基)胺，例如甲胺，二乙胺，三乙胺，二环己胺，三乙醇胺，乙二胺，三羟甲基氨基甲烷，氢氧化苄基三甲铵等等。
通式Ⅱ化合物可由式Ⅴ(式中R1和R2的含义同前)按下面的反应程式的化学方法制备，这对熟悉本领域的人是皆知的和常规的方法。
通式Ⅲ和Ⅴ的化合物在文献中是已知的(D.J.Carini等，EPO324337，1989)。
通式Ⅰ的新化合物和它们的盐口服对血管紧张素Ⅱ在动物模型上引起的血管收缩作用和升压作用是有效的和有抑制作用。
由于这些新化合物的药理作用，它们本身或与其它有效物质混合制成常规的药物剂型，作为治疗高血压病和其它心血管疾患的药品。
因此，本发明还涉及含有本发明的通式Ⅰ的化合物或其盐的药品，作为降压有效成分，它们本身或与其它有效物质构成常规口服药物制剂。本发明化合物口服应用可为片剂或胶囊，其中含有该化合物的单元剂量以及稀释剂，例如玉米淀粉，碳酸钙，磷酸二氢钙，藻酸，乳糖，硬脂酸镁，初凝胶(Primogel)或滑石。片剂用常规方法制备，即将成分制成颗粒后压片。胶囊的制备是将成分填充到适当型号的硬明胶胶囊中。
成人口服本发明化合物的每日剂量可望为0.1-30mg/kg，(体重70kg的成年患者)。因此，片剂或胶囊通常含有0.1-50mg有效化合物，每日口服最多是三次。
当然，对于各个患者，医生根据情况来决定实际的最适宜的剂量，随患者的年龄、体重和患者的反应来变动剂量。
实施例12-丁基-4-氯-1-((2′-1H-5-四唑基)-4-联苯基)甲基-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯8.0g(10.06mmol)2-丁基-4-氯-1-(2′-N-三苯基-1H-5-四唑基)-4-联苯基)甲基)-1H-咪唑羧酸1-乙氧羰基氧乙酯于175ml甲醇中加热使沸腾3小时，蒸除溶剂，粗产品经柱层析分离(Et2O，400g硅胶60)。
收得量;5.0g无色无定形物质。
微量元素分析
C27H29ClN6O5MW:553.02C H N计算值 58.64 5.29 15.29测量值 58.3 5.4 15.31H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.91(dd，1H，Biph-H3′);7.64-7.43(m，2H，Biph-H4′，H5′);7.41(dd，1H，Biph-H6′);7.10(AA′;2H，Biph-H3，H5);6.89(BB′，2H，Biph-H2，H6);6.82(q，1H，CH-CH3);5.48(s，2H，Biph-CH2);4.15(q，2H，-CH2-CH3);2.66(t，2H，Bul-CH2-);1.63(m，2H，Bu2-CH2-)′;1.54(d，3H，CH-CH3);1.32(m，2H，Bu3-CH2-);1.21(t，3H，-CH2-CH3);0.86(t，3H，Bu4-CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)156.71;156.59;153.20;152.37;140.63;139.21;136，54;135.23;130.51;130.37;129.94;129.18;127.45;125.94;125.72;115.74;91.37;64.16;47.80;28.58;25.83;21.53;19.22;13.85;13.50实施例22-丁基-4-氯-1-((2′-1H-5-四唑基)-4-联苯基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯，钠盐0.41g(3.62mmol)三甲硅醇钠于3ml二氯甲烷中的混合液滴加到2.0g(3.62mmol)2-丁基-4-氯-1-((2′-(1H-5-四唑基)-4-联苯基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯于40ml的二氯甲烷溶液中，混合物搅拌1小时，蒸除溶剂，剩余物于二异丙醚中结晶，过滤、用冷二异丙醚洗涤三次。
收得量1.3g，无色结晶，mp自138℃分解。
微量元素分析C27H28ClN6O5Na·H2O MW:593.02C H N计算值 54.69 5.10 14.17分析值 54.47 5.08 14.281H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.56(dd，1H，Biph-H3′);7.41-7.23(m，3H，Biph-H4′，H5′，H6′);7.10(AA′，2H，Biph-H3，H5);6.86(BB′，2H，Biph-H2，H6);6.78(q，1H，CH-CH3);5.52(AB，2H，Biph-CH2);4.13(q，2H，-CH2-CH3);2.65(t，2H，Bul-CH2-);1.56(m，2H，Bu2-CH2-);1.48(d，3H，CH-CH3);1.29(m，2H，Bu3-CH2-);1.19(t，3H，-CH2-CH3);0.82(t，3H，Bu4-CH3)
13C-NMR(DMSO)δ(ppm)160.66;156.72;153.19;152.36;141.20;139.74;136.52;134.10;132.54;130.46;130.00;129.40;127.21;126.67;125.14;115.68;91.38;64.16;47.84;28.62;25.87;21.56;19.27;13.88;13.58原料可用如下方法制备2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯4.88g(43.47mmol)的硅醇钠于20mlTHF溶液中滴加到7.66g(37.80mmol)2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸于155ml六甲基磷酰胺的溶液，混合液搅拌30分钟。
6.34g(41.58mmol)碳酸氯乙基乙基酯于25ml六甲基磷酰胺的溶液滴加到上述溶液中，反应液于80℃保持1小时。将其倾入到760ml水中，用8×75ml乙醚萃取，合并有机相，用3×65ml碳酸氢钠水溶液洗涤，3×100ml水洗涤。有机相用硫酸钠/活性碳干燥，过滤，蒸除溶剂。得到的粗产品经柱层分离(EACH2cl2＝125;300g硅胶60)收得量7.4g无色结晶。
微量元素分析
C13H19ClN2O5MW:318.76C H N计算值 48.99 6.01 8.79分析值 48.84 5.86 8.651H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.92(q，1H，CH-CH3);4.18(q，2H，-CH2-CH3);2.71(t，2H，Bul-CH2-);1.69(m，2H，Bu2-CH2-);1.57(d，3H，CH-CH3);1.43(m，2H，Bu3-CH2-);1.28(t，3H，-CH2-CH3);0.86(t，3H，Bu4-CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)157.48;152.95;141.91;136.71;115.73;91.47;64.57;29.90;28.28;22.13;19.56;14.00;13.532-丁基-4-氯-1-((2′-N-2三苯基-1H-5-四唑基)-4-联苯基)甲基)-1H-咪唑羧酸1-乙氧羰基氧乙酯7.1g(22.27mmol)2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸1-乙氧羰基氧乙酯，15.52g(27.84mmol)N-三苯甲基-5-(4′-溴-甲基-2-联苯基)-1H-四唑和3.85g(27.84mmol)碳酸钾于230mlDMF中70℃搅拌1.5小时。蒸除溶剂后，剩余物于250ml半饱和氯化铵溶液和100ml乙醚中分配，分出水相后用4×50ml乙醚萃取。合并有机相，用5×50ml水洗涤，硫酸钠/活性碳干燥，过滤，溶剂蒸除后，粗品经柱层析分离(BzEt2O＝61，400g硅胶60)。
收得量9.65g无色结晶。
mp150-153℃微量元素分析C46H43ClN6O5MW:795.34C H Ncalculated 69.47 5.45 10.57found 69.39 5.65 10.741H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.92(dd，1H，Biph-H3′);7.54-7.39(m，2H，Biph-H5′，H6′);7.39-7.23(m，9H，Trit-H2，H4，H6);7.21(t，1H，Biph-H4′);7.10(AA′，2H，Biph-H3，H5);6.98-6.90(m，6H，Trit-H3，H5);6.88(q，1H，CH-CH3);6.81(BB′，2H，Biph-H2，H6);5.45(AB，2H，Biph-CH2);4.19(q，2H，-CH2-CH3);2.50(t，2H，Bul-CH2-);1.64(m 2H，Bu2-CH2-);1.53(d，3H，CH-CH3);1.28(m，2H，Bu3-CH2-);1.27(t，3H，-CH2-CH3);0.86(t，3H，Bu4-CH3)
13C-NMR(DMSO)δ(ppm)163.84;147.40;153.03;152.92;141.29;141.13;140.13;140.64;138.05;134.39;130.67;130.19;130.09;129.87;129.66;128.17;127.73;127.54;126.13;125.53;116.12;91.28;82.78;64.34;48.20;29.15;26.72;22.17;19.47;14.02;13.60实施例3用大鼠肾上腺皮质微粒体测定物质对血管紧张素Ⅱ-1亚型受体的亲和力(系统3H-Dup753)。实施例1化合物的IC50为79.4nmol/l，亲和力低于Dup753(7.24nmol/l)和EXP3174(7.87nmol/l)。
大鼠离体的主动脉研究表明，实施例1的化合物和EXP3174是血管紧张肽Ⅱ受体的选择性的非竞争性的拮抗剂。
两个物质均以依赖剂量的方式(10-9-10-7mol/l)减低了由血管紧张素Ⅱ引起的最大收缩，EXP3174的作用更为强效大鼠的离体主动脉血管紧张素Ⅱ(3×10-7mol/l)引起最大收缩的%抑制率mol/l 实施例1化合物 EXP317410-963 76
10-872 9510-798 100对刺毁脑脊髓大鼠，实施例1化合物与EXP3174也以非竞争方式抑制血管紧张肽Ⅱ的升压作用。Dup753则与比相反，为竞争性抑制，就是说，血管紧张肽Ⅱ的剂量-效应曲线向左平行移动，而不降低最大效应(图2，3)。实施例1化合物静脉注射(0.3-10mg/kg)作用强度略大于DUP753(1-10mg/kg)，与EXP3174的强度大约相同。十二指肠给药，实施例1化合物证明是最强的化合物。十二指肠给药的强度顺序为实施例1化合物＞Dup＞753＞EXP3174(ltu4)。用麻醉的血压正常的大鼠测定物质的作用持续时间。在给药之前，静脉注射血管紧张素Ⅱ(1μg/kg)，并在十二指肠给药后每15分钟再给血管紧张素Ⅱ。化合物强度次序仍然是实例1化合物＞Dup753。实施例1化合物3mg/kg的效果大约是Dup75310mg/kg的二倍(图5)。实施例1化合物表明有特别迅速的具有量-效关系的作用出现。实施例1化合物十二指肠用药(3mg/kg)后15分钟对血管紧张素达到最大拮抗作用，而用Dup753 30-60分钟后才出现最大拮抗作用(图6)，在测定的5小时全过程内，受试物质的作用保持恒定。
图2静脉注射化合物对血管紧张素Ⅱ诱发的刺激脑脊髓大鼠的增高舒张压的影响a)DuP 75权利要求
1.通式Ⅰ的新的咪唑-5-羧酸的缩醛酯及其药用盐的制备方法
式中R1为任选的不饱和的有1-6个碳原子的直链烃基，R2为氢，氯，溴，碘或CF3，R3为C1-C10-烷基，C3-C7-环烷基或苄基。该制备方法的特征是a)步骤式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物反应，
式中R1，R2和R3的含义同上，X为氯，溴或碘，－
系指三苯甲基保护基。得到式Ⅳ化合物
(式中R1，R2，R3和-S的含义同上)在b)步骤中与低碳脂肪醇加热，这样得到式Ⅰ化合物，因不能结晶化，通常是无定形，可任选地与无机或有机碱作用转变成药用盐。
2.按照权项1的方法，其特征是，该保护基的除去是通过与低碳脂肪醇加热。
3.按照权项1的方法，其特征是，三苯甲基用作保护基。
4.制造药品的方法，其特征是，按权利要求1制备的至少一种式Ⅰ的化合物任选地与其它治疗学上有用的有效物质和药剂学上常规辅料和/或赋形剂混合制成。
5.按照权利权利1制备的化合物用作降压药。
全文摘要
本发明公开了通式I的新的咪唑-5-羧酸的缩醛酯及其药用盐的制备方法。
文档编号A61P9/12GK1071426SQ9211200
公开日1993年4月28日 申请日期1992年9月30日 优先权日1991年10月4日
发明者D·宾德, J·温伯格 申请人:化学药物研究股份公司