专利名称：稠合的三环含氮杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的稠合的三环含氮杂环化合物，包含这类化合物的药物组合物、以及把这类化合物用于治疗和预防炎症和中枢神经系统失调以及一些其它疾病。本发明的药物活性化合物是P物质的受体拮抗剂，本发明也涉及用于这类P，物质受体拮抗剂合成的一些新的中间体。
P物质是一种属于肽类的速激肽族的天然存在的十一肽，后者的名称是因为它们对平滑肌组织有促进兴奋的作用，更具体地说，P物质是在哺乳动物中产生的一种有药理活性的神经肽，(它原来是由内脏中离折出的)并且具有特征性的氮基酸序列，该序列已被D.F.Veber等人在美国专利NO.4，680，283中所阐明在许多疾病的病理生理学中P物质和其它速激肽广泛涉及到的事物，已在本专业中被充分证实。例如已经显示P物质涉及传递疼痛或偏头痛(参看B.E.B.Sandberg等在Journal of Medicinal Chemistry 25，1009(1982)的文章)，也涉及中枢神经系统失调，诸如焦虑和精神分裂症，还涉及呼吸道疾病和炎症，诸如哮喘，类风湿性关节炎，以及风湿性疾病诸如肌风湿病，还涉及胃肠失调和小腺道疾病诸如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等(参看D.Regoli在“Trends in Cluster Headache”一书第85-95页的叙述，F.Sicuteri等编辑，Elsevier Scientific Pubishers出版，Amsterdam，1987)。
不久前，曾有人想提供P物质和其它的速激肽类的拮抗剂，以便更有效地治疗上列各种功能失调和疾病。
呈现出如P物质受体拮抗剂抑制活性的奎宁衍生物和有关的化合物，在1989年11月20日提交的PCT专利申请，即PCT/US 89/05338，和1990年7月23日提交的，这两项申请现已被指定与本专利申请共有。分别在1991年4月25日和1991年5月15日提交的称为“3-氨基-2-芳基奎宁类”和“奎啉衍生物”的PCT专利中涉及了相似的化合物)。这些专利申请也已被指定与本专利申请共有。
美国专利申请系列号619，361(1990年11月28日提交)以及美国专利申请系列号590，423(1990年9月28日提交)也涉及可用作P物质拮抗剂的哌啶衍生物和有关的含氮杂环化合物，这两项申请也已指定与本身专利申请共有。
本发明涉及具有下式的化合物
其中R1是具有五至七个碳原子的环烷基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，苯基或取代的苯基，其中所说的被取代的苯基被一至三个取代基所取代，该等取代基可独立地送自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三个碳原子的烷基，具有一至三个碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三个碳原子的烷氧羰基，苄氧羰基;
R2是呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，联苯基，苯基或被取代的苯基，其中所说的被取代的苯基是被一个或两个取代基所取代，该等取代基可独立地选自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三个碳原子的烷基，具有一至三个碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三个碳原子的烷氧羰基，苄氧羰基;
R3是噻吩基，苯基，氟苯基，氯苯基或溴苯基;
本发明也涉及式Ⅰ化合物的可作药物应用的酸加成盐以及与碱形成的盐。可用来制备可作药物应用的、本发明的上述碱性化合物的酸加成盐的酸，是那些形成无毒性的酸加成盐的酸，这些盐，即含有可在药物中应用的阳离子的盐，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸性磷酸盐，醋酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸性柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖精酸盐，苯甲酸盐，甲烷磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，和pamoate盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐]。
除非特别指明，术语“卤素”在这里用来指氯，氟，溴和碘。
除非特别指明，术语“烷基在这里用来指饱和的，具有直链，支链或环状部分或它们的组合的一价烃基。
式Ⅰ化合物的实例包括(±)-顺-9-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-氯苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-三氟甲氧基苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-三氟甲氧基-5-氯苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基-5-氯苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-三氟甲氧基-5-异丙基苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基-5-异丙基苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-氟苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-叔丁基苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-三氟甲氧基-5-叔丁基苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-顺-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基-5-叔丁基苯基)-10-氮杂三环[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
本发明也涉及具有下式的化合物
其中R2和R3的定义同前。
本发明也涉及一种为治疗或预防在哺乳动物包括人类中发生的下列疾病的药物组合物，这些疾病包括炎症(例如关节炎，牛皮癣，哮喘和炎性肠道疾病)，焦虑，抑郁或精神抑郁症，结肠炎，精神病，疼痛，变态反应诸如湿疹和鼻炎，慢性阻塞性气道疾病，超敏性疾病诸如毒葛超敏反应，血管痉挛症诸如诸如咽峡炎，偏头痛和Reynaud氏症，纤维变性和胶原病诸如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病，反射性交感神经障碍诸如肩/手综合症，成瘾症如醇中毒，与紧张有关的躯体疾病，末梢神经病，神经痛，神经病理性产病诸如阿尔茨海默症(早老性痴呆)，与爱滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病，复合型硬症，与免疫增强或抑制有关的疾病诸如全身性红班狼疮，风湿性疾病诸如肌风湿病等，该药物组成物含有一定量的，对治疗或予防这类病有效的式Ⅰ化合物或它们的可作药物应用的盐，以及可在药物中应用的载体。
本发明也涉及治疗或予防在哺乳动物包括人类中发生的下列疾病的方法，这些疾病包括炎症(例如关节炎，牛皮癣，哮喘和炎性肠道疾病)，焦虑，抑郁或精神抑郁症，结肠炎，精神病，疼痛，变态反应诸如湿疹和鼻炎，慢性阻塞性气道疾病，超敏性疾病诸如毒葛超敏反应，血管痉挛症诸如咽峡炎，偏头痛和Reynaud氏症，纤维变性和胶原病诸如硬皮病和嗜署红细胞片吸虫病，反射性交感神经障碍诸如肩/手综合证，成瘾性疾病诸如醇中毒，与紧张有关的躯体疾病，末梢神经病，神经痛，神经病理性疾病诸如阿尔茨海默症(早老性痴呆)，与爱滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病，复合型硬化症，与免疫增强或抑制有关的疾病诸如全身性红斑狼疮，风湿性疾病诸如肌风湿病等，该方法包括给所说的哺乳动物服用一定量的，对治疗和予防这类疾病有效的式Ⅰ化合物或它们的可作药物用的盐。
本发明也涉及能在哺乳动物包括人类中拮抗P物质的影响的药物组合物，它包含能拮抗P物质量的式Ⅰ化合物，或它们的可作药物用的盐和可用于药物的载体。
本发明也涉及能在哺乳动物包括人类中拮抗P物质的影响的方法，它包括给所说的哺乳动物施用能拮抗P物质的一定量的式Ⅰ化合物或它们的可作药物用的盐。
本发明也涉及一种治疗或予防在哺乳动物包括人类中发生的，由于P物质过量而产生的疾病的药物组合物，它包含能拮抗P物质的一定量的式Ⅰ化合物，或它们的可作药物用的盐以及可用于药物的载体。
本发明也涉及一种治疗或予防在哺乳动物包括人类中发生的，由于P物质过量而产生的疾病的方法，它包括给所说的哺乳动物施用能拮抗P物质的一定量的式Ⅰ化合物或它们的可作药物用的盐。
本发明也涉及一种为治疗或予防在哺乳动物包括人类中发生的下列疾病的药物组合物，这些疾病包括炎症(例如关节炎，牛皮癣，哮喘和炎性肠道疾病)，焦虑，抑郁或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、变态反应诸如湿疹和鼻炎，慢性阻塞性气道疾病，超敏性疾病诸如毒葛超敏反应，血管痉挛症诸如咽峡炎，偏头痛和Reynaud氏症，纤维变性和胶原病诸如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病，反射性交感神经障碍诸如肩/手综合症，成瘾症诸如醇中毒，与紧张有关的躯体疾病，末梢神经病，神经痛，神经病理性疾病诸如阿尔茨默症(早老性痴呆)，与爱滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病，复合型硬化症，与免疫增强或抑制有关的疾病诸如全身性红斑狼疮，风湿性疾病诸如肌风湿病等，该组合物包括含有一定量的，在它的受体部位拮抗P物质的影响方面有效的式Ⅰ化合物或它们的可作药物用的盐，以及在药物中应用的载体。
本发明也涉及治疗或予防在哺乳动物包括人类中发生的下列疾病的方法，这些疾病包括炎症(例如关节炎，牛皮癣，哮喘和炎性肠道疾病)，焦虑，抑郁或精神抑郁症，结肠炎，精神病，疼痛，变态反应诸如湿疹和鼻炎，慢性阻塞性气道疾病，超敏性疾病诸如毒葛超敏反应，血管痉挛症诸如咽峡炎，偏头痛和Reynaud氏症，纤维变性和胶原病诸如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病，反射性交感神经障碍诸如肩/手综合症，成瘾症诸如醇中毒，与紧张有关的躯体疾病，末梢神经病，神经痛，神经病理性疾病诸如阿尔茨海默症(早老性痴呆)，与受滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病，复合型硬化症，与免疫增强或抑制有关的疾病诸全身性红斑狼疮，风湿性疾病诸如肌风湿病等，该方法包括给所说的哺乳动物施用一定量的，在它的受体部位拮抗P物质的影响方面有效的式Ⅰ化合物或它们的可作药物用的盐。
本发明也涉及一种为治疗或予防在哺乳动物色包括人类中发生的疾病的药物组合物，这些疾病的治疗或予防是通过降低由P物质中介的神经传导而奏效或使治疗和予防变得容易的，该药物组合物含有一定量的、在它的受体部位拮抗P物质的影响方面有效的式Ⅰ化合物或它们的可作药物用的盐，以及可在药物应用的载体。
本发明也涉及治疗或予防在哺乳动物包括人类中发生的疾病的方法，这些疾病的治疗或予防是通过降低由P物质中介的神经传导而奏效或使治疗和予防变得容易的，该方法包括给所说的哺乳动物施用一定量的，在它的受体部位拮抗P物质的影响方面的效的式Ⅰ化合物或它们的可作药物用的盐。
本发明也涉及一种为治疗或予防在哺乳动物包括人类中发生的疾病的药物组合物，这些疾病的治疗或予防是通过降低由P物质中介的神经传导而奏效或使治疗和予防变得容易的，该药物组合物含有一定量的，在治疗或予防这些疾病方面是有效的式Ⅰ化合物或它们的可作药物用的盐，以及可在药物中应用的载体。
本发明也涉及治疗或予防在哺乳动物包括人类中发生的疾病的方法，这些疾病的治疗或予防是通过降低由P物质中介的神经传递而奏效或使治疗和予防变得容易的，该方法包括给所说的哺乳动物施用一定量的，在治疗或予防这些疾病方面是效的式Ⅰ化合物或它们的可作药物用的盐。
这种式Ⅰ化合物具有一些手性中心，因而可以不同的对映异构体的形式存在。本发明涉及式Ⅰ化合物的所有光学异构体和所有立体异构体，以及它们的混合物。
具有式Ⅰ的光活性化合物还可以在制备相应的消旋混合物和相反构型的对映体时，用来作为合成的中间体。
上述式Ⅰ还包括那些和所描述的化合物相同，但是其中一个或几个氢原子或碳原子被它们的放射性同位素(例如它的氚，氮-15，碳-13同位素所置换的那些化合物。这种放射性标记的化合物在药物新陈代谢的动力学研究中以及在结合测定中可用作研究和诊断的工具。在研究工作中的具体应用包括放射性配体的结合测定，放射性自显影研究和活体内的结合研究，在诊断领域的具体应用中包括在活体内对人脑中结合在有关的发炎组织中的，例如免疫型细胞或直接涉及肠道炎症及类似疾病的细胞中的P物质受体的研究。
式Ⅰ化合物可按以下描述的反应图解和讨论来制得，除非特别指明，下面的反应图解和讨论中的R1，R2和R3以及结构式Ⅰ的定义都和以前的相同。
参照反应图解1，其中具有化学式Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ和Ⅷ的化合物是已知化合物的同系物，由环庚二烯来制备这些化合物的方法在实例1A-1F中叙述。
具有化学式1Ⅹ，Ⅹ，Ⅹ1和1的化合物可由化合物Ⅷ通过下面的操作步骤来制备。
把化合物Ⅲ与碱金属或碱土金属的烷氧化物，最好是乙醇钾进行反应，对这一反应来说合适的反应惰性溶剂包括烃类溶剂诸如己烷，苯和甲苯，适当的反应温度在大约室温至溶剂的回流温度之间，最好在回流温度。反应后蒸发掉溶剂，残余物溶于无机酸诸如稀盐酸和稀硫酸中，可选择一种醚化的烃类溶剂诸如二噁烷作为助溶剂，最好是，将这反应在这种溶剂的回流温度进行，不过从室温至大约回流的温度也都是合适的。
上述反应产生具有式Ⅸ的化合物，把它用具有式R2CHO的化合物处理，以形成具有化学式Ⅹ的化合物，这一反应典型地是在惰性水溶液或有机溶剂中进行的。合适的溶剂包括水，低级醇类，醚，四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，苯，甲苯，己烷，二氯甲烷和氯仿，乙醇是优选的溶剂，最好是使反应在一种碱性催化剂存在的条件下进行，氢氧化钠是优选的催化剂，但其它碱诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，碳酸盐和烷氧化物，及有机胺类碱诸如三烷基胺和吡啶也可应用。通常来说，反应约需进行10分钟至大约24小时，反应温度可在大约0℃至200℃之间，最好是大约在溶剂的回流温度。
这样形成的具有式Ⅹ的化合物再和具有式R3MgX的化合物进行反应，其中X是氟，氯，溴或碘，以形成具有化学式Ⅹ1的化合物。这一反应通常是在一种惰性的烃类，氯代烃类或醚类溶剂，诸如苯，醚，甲苯，己烷，THF，或乙酸乙酯中进行的。优选的溶剂是醚。反应通常需进行大约1分钟至10小时。适当的反应温度范围在大约-70℃至大约100℃之间，最好是在大约0℃。这样形成的具有式Ⅹ1的化合物再和具有式R1CH2NH2的化合物进行反应，并用还原剂处理反应混合物，即可转化成所需的具有式1的化合物。
具有式Ⅹ1的化合物与R1CH2NH2的反应典型地是在一种酸性催化剂存在的条件下，在惰性的烃类或氯代烃类溶剂中进行的。可以应用的溶剂的实例包括乙烷，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，醚，TNF和乙酸乙酯。可以应用的催化剂的实例包括无机酸，三氯化钛，分子筛和有机酸诸如樟脑磺酸。甲苯是优选的溶剂，樟脑磺酸是优选的催化剂。这一反应一般需要进行大约0.5小时至大约24小时，反应温度在大约室温至220℃之间。最好是反应温度在大约110℃。
然后如上面指出的那样，用一种还原剂处理反应混合物，以得到所需的具有式Ⅰ的化合物。可以使用的还原剂包括9-硼双环壬烷(9-BBN)，三乙基硅烷和金属氢化物诸如硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。优选的还原剂是9-BBN。一般来说，还原反应是在惰性的烃类，氯代烃类羧基烃类，水溶液或醇溶液这类溶剂中进行的。水，低级醇，三氟醋酸，苯甲苯，醚，己烷，THF，乙酸乙酯和氯仿等都是合适的，但当用9-BB作为还原剂时优选的溶剂是THF。优选的反应温度在大约室温，但还原反应也可在室温至大约200℃的温度范围内进行。
具有式1的化合物的2R，3R对映体可以通过下面的操作步骤转化为相应的2S，3S对映体，如反应图解2所阐明的那样。
参照反应图解2，具有式1-A的2R，3R对映体在含有例如铂或钯这类金属的催化剂存在的条件下用氢处理。一般来说，这反应是在惰性反应溶剂诸如醋酸或低级醇中，在大约0℃至50℃的温度范围内进行，最好是，把具有式1-A的化合物在钯炭催化剂存在的条件下，在甲醇/乙醇和水组成的混合物中或含有盐酸的甲醇/乙醇混合物中，在大约25℃的温度下用氢气处理。
上述反应产生具有式Ⅻ的胺，把这胺在干燥剂存在的条件下，或者在一种设计用来通过恒沸蒸馏除去反应中产生的水的装置中，与具有式R1CHO的化合物进行反应，以产生具有化学式ⅫⅠ的亚胺，亚胺的制备一般是在一种惰性溶剂如苯，二甲苯或甲苯，最好是甲苯中，在大约25℃至110℃的温度范围，最好在大约溶剂的回流温度下进行的，合适的干燥剂/溶剂体系包括四氯化钛/二氯甲烷，异丙氧基钛/二氯甲烷和分子筛/THF。优选的是四氯化钛/二氯甲烷。
然后把产生的具有式ⅫⅠ的亚胺通过与强碱诸如二异丙基酰胺锂或叔丁基锂进行反应而转化为相应的具有式ⅩⅣ的异构体亚胺。结果在式ⅩⅢ和式ⅩⅣ的两种亚胺之间建立起平衡。这一反应典型地是在一种醚溶剂诸如THF或乙醚中，在大约-78℃至溶剂回流温度的温度范围内进行，最好是在回流温度下进行。具有式ⅩⅣ的亚胺经水解产生相应的具有式Ⅺ-A的酮。水解反应最好是用一种无机酸诸如盐酸或硫酸，在大约0℃至100℃的温度范围内进行。
在上述一步得到的具有式Ⅺ-A的酮，可通过前面已经讲过的并用反应图解1阐明的、把具有式Ⅺ的化合物转化为式1化合物的操作步骤，转化为相应的2S，3S对映体。
在上面的反应图解1和2中讨论或阐述的各步反应中，除非特别指明，一般来说压力的大小并不是关键性的，正常在0.5大气压至大约5个大气压都是可以接受的。为方便起见，普通的压力，即1大气压是优选的。
具有式1的新化合物和它们的可作药物用的盐可用作P物质的拮抗剂，即它们具有在哺乳动物的受体部位拮抗P物质的影响的能力，因此它们在治疗患有上述那些障碍性失调和疾病的哺乳动物中能作为药剂使用。
具有式1的化合物在性质上是碱性的，因而与各种无机和有机酸能够形成多种不同的盐类。虽然这些盐类必需可作为药物来供动物施用，但在实际操作中常常是先由反应混合物中把具有式1的化合物以不可作药物用的盐的形式折离出来，然后简单地用碱性试剂处理，把它转化回到游离碱化合物，再把这游离碱转化为可作药物用的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可容易地通过碱性化合物与基本上是等当量的选择好的无机或有机酸，在水溶液溶剂介质或适当的有机溶剂如甲醇或乙醇中进行反应而制备。当小心地蒸发溶剂时，所需的固体盐即可容易地制得。
那些性质上也具有酸性的式1化合物，例如R1是羧基苯基的化合物，能够与各种可在药物中应用的阳离子形成碱式盐，这类盐的实例包括碱金属和碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐都可用通常的技术来制备，用来作为制备本发明的可作药物用的碱或盐的碱性化学试剂，是那些与式1化合物形成无毒性的碱式盐的试剂。这类无毒性的碱式盐包括那些由可作药物用的阳离子如钠，钾，钙，镁等衍生的盐。这些盐可通过把相应的酸性化合物与含有所要的可作药物用的阳离子的水溶液进行反应，然后把得到的溶液蒸发至干(最好在减压条件下)而容易地制得。另外，它们也可通过把酸性化合物在低级醇中形成的溶液中和所需的碱金属的烷氧化物混合在一起，再把得到的溶液像前面所说的那样蒸发至干而制得。在这两种情况下，最好使用化学计量的试剂，以保证反应的完全和所需的最终产物有最高的收率。
式1化合物和它们的可作药物用的盐呈现出P物质受体结合活性，因而在治疗和予防许多种临床疾病方面是有价值的，这些疾病的治疗和予防是通过降低P物质中介的神经传导而奏效或使治疗和予防变得容易的。这些疾病包括炎症(例如关节炎，牛皮癣，哮喘和炎性肠道疾病)，焦虑，抑郁或精神抑郁症，结肠炎，精神病，疼痛，变态反应诸如湿疹和鼻炎，慢性阻塞性气道疾病，超敏性疾病诸如毒葛超敏反应，血管痉挛症诸如咽峡炎，偏头痛和Reynaud氏症，纤维变性和胶原病诸如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病，反射性交感神经障碍如肩/手综合症，成瘾性疾病诸如醇中毒，与紧张有关的躯体疾病，末梢神经病，神经痛，神经病理性疾病诸如阿尔茨海默症(早老性痴呆)与爱滋病有关的痴呆，糖尿病性神经病，复合型硬化症，与免疫增强或抑制有关的疾病诸如全身性红斑狼疮，内湿性疾病诸如肌风湿病等。因此，这些化合物可作为P物质拮抗剂，通过控制和/或治疗在哺乳动物包括人类中发生的任何具有上述临床症状的疾病，而很容易地在医疗方面找到用途。
式1化合物和它们的可作药物用的盐既可通过口服，也可不经肠道途经用药或局部用药。一般来说，这些化合物最好是以每日5.0毫克至大约1500毫克的剂量范围来给药，虽然用药量要取于决于被治疗对象的体重和症状，尤其是所选的给药途经而作必要的改变，但是，最合适应用的剂量水平是在大约每天每公斤体重0.07毫克至大约21毫克的范围内，然而用药量可取决于被治疗的动物的种类和个体对所说药物的反应，以及所选用的药剂配方类型和进行服药的时间间隔等因素而改变，在一些实例中，低于上述剂量范围的低限可能更合适一些，而在另一些情况下，假如把大的剂量先分成一些小剂量并在一天中分开给药的话可应用更大的剂量而不会引起有害的副反应。
本发明的化合物可以单独施用，也可以和可在药物中应用的载体或稀释剂，通过前面指出的三种给药途径的任何一种，一道施用，并且这样的施用，可以以一次剂量进行，也可分成多次剂量来进行。更具体地说，本发明新药剂可以通过多种不同的剂型来给药，例如，它们可以和各种可在药物中应用的惰性载体结合，做成片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖果剂、粉剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、凝胶、胶冻、糊状物、洗剂、软膏剂、水溶液悬浮剂、可注射的溶液、酏剂、糖浆等剂型。这类载体包括固体的稀释剂或填充剂，消毒的水溶液介质和各种无毒的有机溶剂等。还有，供口服的药物组合物可适当地加入甜味剂和/或香味剂。一般，本发明的在医疗上有效的化合物存在于这些剂型中的浓度水平大约在5.0%至70%重量百分数的范围内。
为口服给药，含有各种赋形剂诸如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸的片剂，可以和各崩解剂诸如淀粉(最好是用玉米，马铃薯和木薯淀粉)，藻酸和某些复合的硅酸盐，以及颗粒粘合剂诸如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖、明胶、阿拉伯胶等一道使用。另外，为制成片剂的目的，用一些诸如硬脂酸镁，十二烷基磺酸钠和滑石等润滑剂常常是很有用的。在胶囊中也可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。在这方面经优选的材料也包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。当要把水溶液的悬浮液和/或酏剂用于口服时，活性组份可以和各种甜味剂，香味剂，色素或染料以及如果需要，还可和乳化剂和或悬浮剂以及水，乙醇，丙二醇，甘油以及它们的各种类似的混合物这样的稀释剂结合在一起。
对于非肠道给药，可以用本发明的药用化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中形成的溶液。如果必要，水溶液应当适当地缓冲，并且液体稀释剂应首先使之等渗。这些水溶液适合于静脉注射的目的。油溶液适合于关节内，肌内及皮下注射的目的，在消毒条件下所有这些溶液的制备都可用本专业熟练的技术人员所熟知的标准药物技术容易地完成。
此外，在治方皮肤的炎症时也可能局部施用本发明化合物，这最好是和标准的药物实践一致，通过乳膏，凝胶，胶冻，糊状物，软膏等剂型来给药。
本发明化合物作为P物质拮抗剂的活性，可通过它们看牛尾组织内在它的受体部位抑制P物质结合的能力来测定，即用放射活性配体并藉助于放射自显影法来观测速激肽受体。这里叙述的化合物的P物质拮抗活性，可用M.A.Cascieri等人在Iournal of Biological Chemistry，Vol 258，，P 5158(1983)所叙述的标准测定程序来评价。这方法主要包括在所说的析离的牛尾组织中，测定出为使放射性标记的P物质配体的量在它们的受体部位减少50%所需的各别化合物的浓度，从而为每种试验化合物提供特征的IC50值。
在这一实验操作中，牛尾组织被从-70℃的冷藏箱中取出，在50倍体积(重量/体积)冰冷的pH值为7.7的50mM Tris(即2-氨基-2-羟甲基-1.3-丙二醇，又称为Trimethamine)盐酸盐的缓冲液中被搅匀，这组织匀浆在30，000XG条件下离心20分钟。将小丸重新悬浮于50倍体积的Tris缓冲液中，重新搅匀后在30，000XG条件下再离心另外20分钟，然后把小丸重新悬浮在含有2mM氯化钙，2mM氯化镁，40克/毫升杆菌肽，4微克/毫升亮肽素，2微克抑糜素和200克/毫升牛血清白蛋白的40倍体积冰冷的50mM Tris缓冲液(pH7.7)中。这一步骤即完成了组织制剂的生产。
然后按下面的方法进行放射性配体结合的实验操作。即通过加入100微升做成1μM浓度的待试验化合物来开始反应，然后加入100微升放射性配体，使最终浓度为0.5mM，最后加入800微升按上述方法生产的组织制剂，这样使最终体积为1.0毫升。把反应混合物旋或涡流，并在室温(约20℃)培育20分钟。然后把试管内容物用细胞采集器过滤，并把玻璃纤维滤纸(Whatman GF/B)用50mM的Tris缓冲液(pH7.7)洗涤4次，在过滤操作之前应把细胞采集器的滤纸预浸渍两小时。然后在Beta计数器中以53%的计数效率测定放射活性，并用标准的统计方法计算出IC值。
本发明化合物作为控制各种精神病症的经神抑制剂(安定药)的抗经神病活性，可主要通过研究在豚鼠身上对它们抑制由P物质诱导或P物质拮抗诱导的运动过强症状的能力来测定。进行这一研究时先给豚鼠服用一种对照化合物或一种适当的本发明的试验化合物，然后经过套管给豚鼠大脑内注射P物质或P物质的拮抗剂，并测量它们对所说的刺激作出的个体运动器管的响应。
本发明可通过以下的实例来加以阐明。应当了解，本发明不应被这些实例的具体细节所限制。
实例1(+)一顺-9-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)10-氮杂三环[4，4，1，0]-十一烷-8-胺二盐酸盐A.N-羰乙氧基-7-氮杂双环[3，2，1]壬-8-烯往装有添加漏斗、冷凝管和氮气入口的500毫升圆底烧瓶中加入20.2克(0.11摩尔)双-羰乙氧基氨基甲烷(可按V.Org.Chem.30，3772(1965)的方法制备)和175毫升苯。把混合物冷却到0℃并加入3.78克(0.026毫摩尔)三氟化硼醚化物，然后加热至回流。往回流的溶液中滴加10克(0.11摩尔)环庚二烯(可按J.Chem.Soc.，72，1128(1950)的方法制备)。继续回流一小时，把反应物冷却，用碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得一油状物，3.22克(15%)。
1HNMR(CDCl3，δ)1.04(三重峰，J＝7，3H)，1.1-1.6(多重峰，5H)，2.32(多重峰，1H)，2.95(多重峰，1H)，3.27(多重峰，1H)，3.91(四重峰，J＝7，2H)，4.32和4.44(多重峰，1H)，5.85(多重峰，1H)，5.96(多重峰，1H)13C NMR(CDCl3，δ)14.6，20.8，28.4，28.6，29.2，29.6，31.6，31.8，49.0，49.5，49.7，49.9，60.7，60.8，128.8，129.2，131.6，132.3，155.3，155.6。
IR(纯液膜，cm-1)1692(C＝O)MS(%)195(分子峰，88)，166(98)，108(61)，94(84)，93(64)，81(64)，80(100)，79(72)。
按C11H12NO2.0.25H2O计算C 66.14，H 8.83，N 7.01。
实验值为C 66.53，H 8.64，N 7.05。
B.N-羰乙氧基-7-氮杂双环[3.2.1]壬烷-9-醇往装有氮气入口的500毫升圆底烧瓶中加入20.0克(0.103摩尔)N-羰乙氧基-7-氮杂双环[3，2，1]壬-8-烯和200毫升四氢呋喃。往溶液中加入52.7克(0.124摩尔)三氟醋酸汞，反应物在室温搅拌5天，并在其间加入另外10克三氟醋酸汞。然后，加入50毫升3N氢氧化钠水溶液，接着在冷却条件下加入17.6克(0.463摩尔)硼氢化钠在210毫升3N氢氧化钠水溶液中所形成的溶液。当反应平息后，把形成的两层液体分离，水层用乙酸乙酯洗涤，有机层用硫酸镁干燥，通过Celite过滤，蒸发，残余物直接用于下一步反应。
MS(%)213(分子峰，73)，184(100)，152(73)，140(77)。
C.N-羰乙氧基-7-氮杂双环[3，2，1]壬-9-酮往装有氮气入口的125毫升圆底烧瓶中加入3.25克(16.51毫摩尔)N-羰乙氧基-7-氮杂双环[3，2，1]壬烷-9-醇和36毫升丙酮。溶液冷却至0℃后，加入6毫升2.75M的三氧化铬在硫酸/丙酮中的溶液(Jones试剂)。允许反应物温热至室温并搅拌2小时。然后把反应物倾入水中并用醚稀释。水层用醚洗涤，汇合的有机层通过Florosil过滤并蒸发，残余物在硅胶上层板，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得一油状物，1.57克(45%)1HNMR(CDCl3，δ)1.14(三重峰，3H)，1.35(多重峰，1H)，1.5-1.9(多重峰，4H)，1.98(多重峰，1H)，2.28(多重峰，1H)，2.48(多重峰，1H)，2.5-2.6(多重峰，1H)，3.40(多重峰，1H)，3.66(多重峰，1H)，4.03(四重峰，2H)，4.41和4.53(多重峰，1H)。
13C NMR(CDCl3，δ)14.6，19.9，19.94，20.1，29.8，30.1，32.9，33.3，42.7，42.9，46.0，46.7，46.78，46.83，47.9，48.0，61.28，61.33，61.4，155.6，210.8。
IR(纯液膜，cm-1)1725和1690(C＝O)MS(%)211(分子峰，53)，212(51)，169(57)，166(100)，140(72)，96(72)。
高分辨MSC11H17NO3计算值为211.1209，实验值为211.1208。
D.9-氰基-N-羰乙氧基-7-氮杂双环[3，2，1]壬烷往装有冷凝管和氮气入口的125毫升圆底烧瓶中加入1.5克(7.11毫摩尔)N-羰乙氧基-7-氮杂双环[3，2，1]壬-9-酮，36毫升1.2-二甲氧基乙烷和3.19克(16.35毫摩尔)甲苯磺酰基甲基异氰化物。反应物冷却到0℃，加入0.95毫升(16.35毫摩尔)乙醇，然后分几次加入2.79克(24.88毫摩尔)叔丁醇钾。反应物被温热并在60℃搅拌过夜。将反应物浓缩，并在乙酸乙酯和水之间进行分配，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并蒸发，用硅胶层析分离残余物，并用己烷/乙酸乙酯作洗脱液，得1.00克产物(63%)，为一油状物。
1HNMR(CDCl3，δ)1.17(三重峰，3H)，1.38(多重峰，1H)，1.5-1.8(多重峰，4H)，1.88(多重峰，1H)，2.11(多重峰，2H)，2.37(多重峰，1H)，2.8-2.9(多重峰，1H)，3.21和3.39(多重峰，1H)，3.57(多重峰，1H)，4.08(四重峰，2H)，4.2-4.4(多重峰，1H)。
13C NMR(CDCl3，δ)14.7，19.67，19.72，20.0，20.1，24.5，24.6，23.3，23.4，29.8，30.0，30.1，30.3，30.5，32.2，32.30，32.34，32.5，33.4，33.5，34.0，34.2，34.3，34.4，44.7，44.9，46.4，46.6，46.9，47.1，47.9，48.0，60.3，61.2，121.9，122.8，122.9，155.7。
IR(纯液膜，cm-1)2210(CN)，1690(C＝O)MS(%)222(分子峰，100)，223(92)，149(86)，107(84)，82(62)。
高分辨MSC12H19N2O2计算值为222.1404，实验值为222.1371。
E.7-氮杂双环[3，2，1]壬烷-9-羧酸乙酯往装有冷凝管和氮气入口的125毫升圆底烧瓶中加入1.0克(4.50毫摩尔)9-氰基-N-羰乙氧基-7-氮杂双环[3，2，1]壬烷和30毫升6N盐酸。反应物回流24小时，冷却并浓缩。残余物溶解于30毫升乙醇中并回流24小时，残余物即直接用于下一步反应中。
MS(%)197(分子峰，16)183(41)，124(100)，96(54)，82(49)，80(52)。
F.N-羰乙氧基甲基-7-氮杂双环[3，2，1]壬烷-9-羧酸乙酯。
往装有冷凝管和氮气入口的125毫升圆底烧瓶中加入上面E步中的残余物，0.94毫升(6.74毫摩尔)三乙胺，0.75毫升(6.74毫摩尔)溴乙酸乙酯和22毫升乙醇。反应物回流4天，冷却，浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤、蒸发。用硅胶层析分离残余物，用己烷/乙酸乙酯作洗脱液，得391毫克1(30%)产物，为一油状物。
1HNMR(CDCl3，δ)1.45(三重峰，6H)，1.3-1.8(多重峰，6H)，2.2-2.4(多重峰，2H)，2.58(多重峰，1H)，2.73(多重峰，2H)，2.79(多重峰，1H)，3.29和3.30(单峰，2H)，4.03(四重峰)1。
13C NMR(CDCl3，δ)14.2，20.8，26.2，33.1，33.6，33.9，38.9，52.2，54.3，58.3，60.26，60.34，171.6，175.87，175.92。
IR(纯液膜，cm-1)1730(C＝O)MS(%)283(分子峰，15)，211(39)，210(100)，182(20)，79)23)，67(25)，55(28)。
G.10-氮杂三环[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮往装有冷凝管和氮杂入口的100毫升三颈烧瓶中加入0.43克(11.02毫摩尔)钾和22毫升甲苯。将反应物加热至回流，慢慢加入0.65毫升(11.02毫摩尔)乙醇。等到钾已转化为乙氧化物，立即加入1.25克(4.41毫摩尔)N-羰乙氧基甲基-7-氮杂双环[3，2，1]壬烷-9-羧酸乙酯在5毫升甲苯所形成的溶液，并把反应物继续回流过夜。然后把反应物冷却并浓缩，溶解于25毫升1N盐酸中，并回流8小时。冷却后，混合物用二氯甲烷涤，用6N氢氧化钠溶液把pH值调到14，水层用二氯甲烷洗涤。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，残余物直接被用于下一步反应。
H.9-苯基亚甲基-10-氮杂三环[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮往装有冷凝管和氮气入口的25毫升圆底烧瓶中加上面步骤G的残余物(68毫克)和66毫克1(0.62毫摩尔)苯甲醛，2毫升乙醇和10毫克粉状氢氧化钠。反应物回流25分钟，冷却并挥发。将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物在的厚的硅胶板上进行层析，用己烷/乙酸乙酯展开，得76毫克(73%)的产物，为一油状物。
1HNMR(CDCl3，δ)1.4-2.4(n，8H)，2.52，2.63和2.80(多重峰，2H)，3.25，3.44和3.59(多重峰，3H)，6.68和6.84(单峰，1H)，7.2-7.4，7.81和8.00(多重峰，5H)。
13CNMR(CDCl3，δ)19.4，22.3，25.5，26.3，27.1，27.2，29.3，29.4，31.9，37.3，45.3，47.0，51.4，52.3，59.1，59.7，116.6，123.1，128.4，129.2，129.3，130.81，130.87，130.91，131.7，133.9，134.1，145.8，149.9，207.2，207.5。
IR(纯液膜，cm-1)1730和1710(C＝O)MS(%)283(分子峰，100)，170(45)，117(96)，116(43)，109(80)，67(79)。
I.9-二苯甲基-10-氮杂三环[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮往装有冷凝管和氮气入口的100毫升三颈烧瓶中加入0.71毫升(4.21毫摩尔)3M苯基溴化镁在乙醚中的溶液。把溶液冷却到0℃，加入818毫克(3.24毫摩尔)9-苯基亚甲基-10-氮杂三环[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮在16毫升甲苯中所形成的溶液。反应物被温热到室温，搅拌2小时，然后用氯化铵水溶液使反应停止。反应物用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥并蒸发，用硅胶层析分离残余物，用己烷/乙酸乙酯作洗脱液，得一油状物，196毫克1(18%)。这产物在异丙醇中得到固体物，熔点178-181℃。
1HNMR(CDCl3，δ)1.5-2.7(多重峰，10H)，3.62(多重峰，1H)，4.20(双峰，J＝6，1H)4.67(双峰，J＝6，1H)，6.4-6.6和7.1-7.6(多重峰，10H)。
13C NMR(CDCl3，δ);19.5，22.8，24.2，28.7，28.8，29.0，29.5，29.8，36.8，43.6，46.5，46.6，47.5，48.1，54.7，65.2，70.8，126.2，126.3，126.6，126.7，126.99，127.05，127.03，127.05，127.3，127.5，127.6，127.7，127.8，127.89，127.95，128.0，128.2，128.4，127.5，128.7，129.2，129.4，141.0，142.3，144.6。
IR(纯液膜，cm-1)1730(C＝O)MS(%)332(分子峰+1，＜1)，303(45，分子峰-CO)，180(40)，136(100)。
J.(+)一顺-9-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮杂三环[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-胺二盐酸盐往装有冷凝管和氮气入的的25毫升圆底烧瓶中加入179毫克(0.54毫摩尔)9-二苯甲基-10-氮杂三环[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮，111毫克(0.81毫摩尔)2-甲氧基苄胺，2毫克樟脑磺酸和3毫升甲苯。反应物被回流加热2天，冷凝后加入2.2毫升(1.08毫摩尔)0.5M的9-硼双环[3，3，1]壬烷在四氢呋喃中的溶液。反应物在室温搅拌7天，然后倾入1N盐酸水溶液中，并用二氯甲烷提取。水层用6N氢氧化钠调节PH值到14，并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥有机层，蒸发，在硅胶上层析残余物，用甲醇/二氯甲烷作洗脱液，得一油状物，47毫克(19%)。这油状物在醚中被转化为它的盐酸盐，得一固体，熔点200-210℃。
1HNMR(CDCl3，δ)1.40(双重峰进一步裂分，J＝8，12.1H)，1.6-2.1(多重峰，7H)，2.16(多重峰，1H)，2.72(多重峰，1H)，2.85(双重峰进一步裂分，J＝5.7，1H)，3.02(多重峰，1H)，3.13(多重峰，1H)，3.38(多重峰，1H)，3.45(双重峰进一步分裂，J＝14，98，2H)，3，58和3.59(单峰，3H)，3.71(双重峰进一步裂分，J＝7.6，11.7，1H)，4.43(双重，J＝11.7)和4.57(双重峰，J＝12)，(2H)，6.6-6.8和7.0-7.4(多重峰，14H)。
13C NMR(CDCl3，δ)19.7，20.0，26.4，26.7，28.7，29.0，29.3，29.5，31.9，32.2，33.3，44.4，46.3，46.5，49.2，52.3，52.7，55.0，55.1，55.2，55.9，56.6，61.5，63.4，110.0，120.2，125.6，126.3，127.6，127.7，127.8，128.0，128.1，128.29，128.33，128.9，129.0，129.2，143.3，145.6，157.4。
IR(纯液膜，cm-1)1605(C＝C)MS(%)452(1，分子峰)，285(100)，276(91)，121(73)，97(71)，C31H36N20.2HCl.3H2O计算值应为C 64.24，H 7.65，N 4.83，实验值为C 63.86，H.728，N 4.75。
权利要求
1.一种制备具有下式的化合物的方法
该方法包括把具有下式的化合物
与一种碱金属或碱土金属烷氧化物进行反应。
2.一种制备具有下式的化合物的方法
其中R是呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，联苯基，苯基或被取代的苯基;其中所说的被取代的苯基是被一个或两个取代基所取代，该取代基可独立地选自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三个碳原子的烷基，具有一至三个碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三个碳原子的烷氧羰基和苄氧羰基;该方法包括把具有式Ⅸ的、在权利要求1中所定义的化合物与具有式R2CHO的化合物进行反应，其中R2的定义如前。
3.一种制备具有下式的化合物的方法
其中R2的定义与权利要求2中所定义的相同，R3是噻吩基，苯基，氟苯基，氯苯基或溴苯基;该方法包括把权利要求2中定义的式Ⅹ化合物与具有式R3MgX的化合物进行反应，其中R3的定义如前，X是氯，氟，溴或碘。
4.一种制备具有下式的化合物的方法
其中R1是具有五至七个碳原子的环烷基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，苯基或被取代的苯基，其中所说的被取代的苯基是被一个至三个取代基所取代，该取代基可独立地选自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三个碳原子的烷基，具有一至三个碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三个碳原子的烷氧羰基和苄羰基;R2是呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，联苯基，苯基或被取代的苯基，其中所说的被取代的苯基被一个或两个取代基所取代，该取代基可独立地选自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三个碳原子的烷基，具有一至三个碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三个碳原子的烷氧羰基，和苄氧羰基;R3是噻吩基，苯基，氟苯基，氯苯基或溴苯基;该方法包括把权利要求3中定义的、具有式Ⅸ的化合物，与具有式R1CH2NH2的化合物进行反应，其中R1的定义如前，然后把反应混合物或从这反应中离析出的产物用一种还原剂进行处理。
5.按照权利要求4的方法，其中所说具有式Ⅺ的化合物是通过把权利要求2中定义的式Ⅹ化合物与具有式R3MgX的化合物进行反应而制得的，R3和X的定义与权利要求3中的相同。
6.一种制备具有下式的化合物的方法
其中R1，R2和R3的定义与权利要求4中的相同，该方法包括把具有下式的化合物
其中R2和R3的定义与权利要求4中的相同，与具有式R1CH2NH2的化合物进行反应，其中R1的定义与权利要求4中的相同，然后把反应混合物或从这反应中离析出的产物用一种还原剂进行处理。
7.按照权利要求6的方法，其中所说的式ⅠB的化合物是通过把具有下式的亚胺
进行水解而制得的，其中R1，R2和R3的定义与权利要求4中的相同。
8.按照权利要求7的方法，其中所说的式ⅪⅤ的亚胺是通过把下式的亚胺
与碱进行反应而制得的，其中R1，R2和R3的定义与权利要求4中的相同。
全文摘要
本发明涉及新的稠合三环含氮杂环化合物，具体地是涉及具有下式Ⅰ的化合物
文档编号A61P25/20GK1071168SQ9211209
公开日1993年4月21日 申请日期1992年9月25日 优先权日1991年9月26日
发明者J·A·洛 申请人:美国辉瑞有限公司