专利名称：新的喹喔啉二酮衍生物、其制备方法和作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹喔啉二酮衍生物、其制备方法和作为药物的应用。
已知喹喔啉衍生物具有对乙基噁二唑烷酮(quisqualat)受体的亲和力，基于此亲和力，作为药物适于治疗中枢神经系统的疾病。
本发明化合物具有式I结构，也包括其异构体或其盐
式中R1为-(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z，R5、R6、R7和R8相同或不相同，为氢、C1-6-烷基、CF3、硝基、卤素、NR9R10、氰基、SOpR11、SO2NR12R13，SO3H，SO3C1-6-烷基或OR14，其中，R2为氢或-(CH2)q-R3，R3为氢、羟基、C1-6-烷氧基或NR15R16，n，m和q各自为0，1，2或3
Z为POXY、OPOXY、OR17-NR18R19、NHCOR20、NHSO2R21、SO2R22、CO2R23、卤素、氰素或四唑基，R11为H、C1-6烷基、苯基，P为0、1或2R12、R13、R17和R23为氢或C1-4烷基，R14为H或任选被卤素作1-3次取代的C1-6烷基，R20和R21为C1-6烷基，任选被卤素取代的苯基或杂芳基，R22为羟基、C1-6烷氧基或NR24R25，X和Y相同或不相同，为羟基、C1-6烷氧基、C1-4-烷基或NR18R19，R9和R10相同或不相同，为氢、COC1-6烷基、苯基或C1-6烷基，可任选被C1-4烷氧基或任选被C1-4烷基单或二取代的肢基取代，或者与氮原子共同形成一个5-7员饱和杂环，环上还可含一个其它的N-、S-、或O-原子并可被取代；或者形成不饱和5员环，环内可有1-3个氮原子并且可被取代，R15和R15、R18和R19相同或不相同，是氢、C1-4-烷基，苯基，或其与氮原子形成5-7员饱和杂环，环上还可含有一个其它的氧、硫或氮原子并可被取代；或者形成不饱和5员环，其中含有1-3个氮原子或被取代，R24和R25相同或不相同，是氢，C1-4烷基，或与氮原子形成饱和5-7员杂环，环上还可含有一个其它的氧、硫或氮原子，在该化合物中，若R2是氢，乙是POXY或CO2R23，则R5-R8不是氢，若R2是氢，乙是POXY或CO2R23，以及R5、R6、R7或R8是CF3、NO2、卤素、NH2或甲基，则为式I的二取代化合物，
若R1是甲烷膦酸和R6是氰基，或取代的咪唑基，则R5、R7和R8不能同时是氢，且若R1是甲烷膦酸，R6是CF3或NO2，R7是咪唑基，则R5和R8不能同时是氢，且若R1是-CH2COOH和R5与R8是氢，则R6和R7不能同时是卤素或甲基。
通式I的化合物也可有互变异构体，包括E-或Z-异构体，若存在手性中心，可为消旋体或对映异构体。
取代基优选处于6-和(或)7-位。
烷基通常是直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基，其中优选为C1-4烷基。
卤素是氟、氯、溴、碘，尤其是氟、氯和溴。
若R9和R10、R15和R16、R18和R19、R24和R25与氮原子共同形成饱和杂环，则例如可为哌啶、四氢吡咯、吗啉、硫代码啉、六氢氮杂草或哌嗪。杂环可被C1-4烷基或芳基(如苯基)作1-3次取代。例如可提及N-甲基哌嗪，2，6-二甲吗啉或苯基哌嗪。
若R9和R10、R15和R15、R18和R19与氮原子共同形成一个不饱和杂环，则例如可为咪唑、吡唑、吡咯和三唑，环上并可被氰基、C1-4-烷基、苯基或CO2C1-6-烷基作1-2次取代。
若含有酸性基团，则可与有机和无机碱形成药用盐，例如易溶性的碱金属和碱土金属以及N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺，乙基葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺，肌氨酸、丝氨醇、三-羟基甲胺基甲烷，氨基丙二醇，索伐-碱，1-氨基-2，3，4-丁三醇。
若含有碱性基团，则可与有机酸和无机酸形成药用盐，如与Hcl、H2SO4、磷酸、柠檬酸、酒石酸等成的盐。
作为杂芳基的R20和R21，可考虑6员芳杂环，如吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。
优选的化合物中，Z＝-POXY，-OR17，-CO2R23，-NR18R19，SO3H或四唑，它们在5-、6-、7-和/或8-位被C1-6烷基、CF3、硝基、卤素、SOpR11、SO2NR12R13或NR9R10取代。
尤其优选的是膦酸-和羧酸衍生物，它们可被1或2次取代，膦酸衍生物的5-8位被2次取代时更为优选，优选的取代基R5-R8是NR9R10和CF3。
式I化合物及其药用盐，因其与AMPA-受体的亲和力而可药用，基于其作用方式，本发明化合物用于治疗由于兴奋性氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸的过度兴奋而引起的疾病。这些新化合物由于拮抗兴奋性氨基酸并与AMPA受体有非常特异的亲和力，以致排代了放射性标记的特异的激动剂(RS)α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)与AMPA受体之结合，因而特别适于治疗由于兴奋性氨基酸受体、特别是AMPA受体的作用而引起的疾病。
本发明化合物可用于治疗由于AMPA受体的过度兴奋所造成的神经和精神紊乱。可治疗的(预防性与功能改变性)神经疾患例如有神经溃变，如帕杰金氏病、阿茨海默病、亨廷顿舞蹈病、外侧硬变性肌萎缩和橄榄体脑桥小脑的溃变。本发明化合物用于预防出血后细胞损伤、脑外伤后细胞损伤、卒中发作、缺氧症、乏氧症、和低血糖症，以及治疗老年性痴呆以及颠痫和肌肉强直。属于精神性疾病有精神分裂症、偏头疼、疼痛状态，以及治疗睡眠障碍和误服药物的症候，如醇、可卡因、安定或阿片类损伤。
本发明化合物用作药物时，将其制成药物制剂，除有效成分外，用于肠胃道内或肠胃道外时，用适当的药用有机或无机惰性载体如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚烷基二醇等。药物制剂可为固体形成如片剂，包衣剂，栓剂，胶囊剂，或液体剂型如溶液、悬浮液或乳剂。此外，必要时可含有助剂如防腐剂、稳定剂、增粘剂或乳化剂，用于改变渗透压的盐类或缓中液。
非经胃肠用药时，用注射溶液或悬浮液，尤其是有效成分在聚羟乙氧基化的蓖麻油中的水性溶液。
载体系统也可用表面活性剂如胆酸盐或动物或植物磷脂，也可用它们的混合物以及脂质体或其成分。
口服应用时，宜用片剂、包衣剂或胶囊剂，加入滑石粉和(或)烃类载体或粘合剂，如乳糖、玉米淀粉和马铃薯淀粉，也可用液体剂型，例如液汁，任选地加入矫味剂。
有效物质的剂量可根据用药途径、患者年龄和体重，受治疾病的特性与严重程度和其它因素而改变。每日剂量为0.5～1000mg，优选为50-200mg，该剂量可一次用药，或每日分成两次或多次用药。
本发明化合物按已知方法制备。例如式I化合物可按a)式II化合物与草酸或活性的草酸衍生物环合而成，式中R1～R8的含义同前
b)式III化合物作亲核取代，
式中R1的含义同前，取代基R5’，R6’，R7’或R8’为离去基因，然后任选地将酯基皂化水解或将酸基酯化或酰胺化，或将硝基还原成氨基，或将氨基烷化或酰化，或使氨基被卤素或氰基置换，或引入一个硝基或卤素，或进行醚基裂解，或将醇转变成卤化物，或将该卤素进行亲核取代，或将腈基转变成四唑，或分出异构体或形成盐。
式I化合物的环合是按已知方法、与草酸在酸性介质中一步反应进行，或与有反应活性的草酸衍生物一步反应，或也可两步反应。两步反应方法可认为是优选的，即二胺与一草酸衍生物如草酸酯半酰氯或者反应活性的草酰咪唑衍生物反应，反应是在极性溶剂中如环醚或非环状醚、或卤代烃如四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中在碱的存在下如有机碱如三乙胺、吡啶、雨尼希碱或二甲胺基吡啶的存在下反应。随后的环化可在碱性、尤其于酸性介质中进行，反应混合物中加入醇作为溶剂。
两步反应方法的适宜的碱也可用碱金属氢化物如NaH，是在惰性溶剂如烷烃或醚中进行。
方法b)和制备式II的原料化合物的离去基团是卤素如氟、氯、溴、碘或O-甲磺酸根，O-甲苯磺酸根、O-三氟甲基磺酸根或O-九氟丙烷磺酸根。按照文献已知方法，该亲核取代反庆是在碱中进行，并用活化的吸电子基团促进此反应，例如硝基、氰基、三氟甲基，优选于邻位。
作为亲核试剂例如有伯-或仲胺、含氮不饱和-或饱和杂环，氰化物、醇盐、硫醇盐等等。反应可在极性溶剂如醇、卤代烷、二甲基乙酰胺、乙腈或水中进行，或在无溶剂的情况下进行，碱宜用无机碱，如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，或有机碱如环状-或非环状-及芳香性胺，如DBU、雨尼希碱，吡啶或二甲胺基吡啶。用胺类作为碱时，亲核试剂可过量地应用，此时可任选地不必再用溶剂。用低沸点胺时，任选地在加压釜中进行。
酯基在后来皂化水解时，可任选地在碱性或优选地在酸性环境中进行，在提高的温度直到反应混合物的沸腾温度下、于酸如浓盐酸水溶液的存在下、任选地在溶剂中如三氟乙酸或醇中进行水解。膦酸酯的水解优选地在高浓度酸水溶液如浓盐酸中加热，并任选加入醇，或者用三甲基卤硅、于惰性溶剂如乙腈中，然后用水处理来水解。
羧酸或膦酸的酯化是按已知方法、用相应的醇在酸催化剂或在活化酸衍生物存在下进行。活化的酸衍生物可考虑用羧酰氯、羧酰咪唑或羧酸酐。膦酸酯化时可用原酸酯反应，任选地加入催化剂如对甲苯磺酸。
酰胺的生成是在室温条件下，将相应的胺与游离酸或它的有反应活性衍生物反应，例如羧酰氯、混合酐、酰咪唑或叠氮化物。
硝基还原成氨基是用催化方法在室温或提高的温度下，在极性溶剂中进行。催化剂宜用金属如阮内镍或贵金属如钯或铂，并任选地附于载体上。还可用已知方法，用甲酸铵代替氢，也可用还原剂如二氯化锡或三氯化钛，以及在重金属盐存在下，用金属氢化物的复合物还原。还原剂也可用铁，该反应是在酸如乙酸、或氯化铁的存在下并任选地加入溶剂如水进行。在还原之前引入酯基是有利的。分子中存在的大多灵敏的硝基在为邻位硝基时，也可选择性地按常规方法用Na2S还原。
若欲将氨基烷基化，可按常规方法例如用卤代烷或按Mit-sonubo方法，在三苯膦和偶氮二羧酸酯存在下用醇进行烷化，或用还原性胺化方法将胺与醛或酮或任选地随后用两种不同的羰基化合物进行胺化，从而生成混合的衍生物(文献见例如Verardo等Syn-thesis 1993，121；Synthesis 1991，447；Kawaguch；，Synthesis 1985，701；Micovic等Synthesis 1991，1043)。
氨基的酰化是按常规方法例如用酰卤或酸酐、任选地存在有碱如甲胺基比啶、在溶剂中如二氯甲烷、四氢呋喃或比啶中，或按照肖吞一包曼方法在弱碱性pH值的水溶液中进行。
氰基的引入可借助散德迈尔的反应；例如可将由氨基化合物与亚硝酸反应中间生成的重氮盐在氰化亚铜存在下与碱金属氰化物反应而得。
引入卤素氯、溴或碘可例如也按散德迈尔反应、由氨基与亚硝酸处理生成的中间体重氮盐与氯化亚铜或溴化亚铜反应，反应在相应的酸如盐酸或氢溴酸存在下进行，或与碘化钾反应。
若用有机的硝酸酯，可加入二碘甲烷或四溴甲烷、于溶剂如二甲基甲酰胺中反应而引入卤素。氟的引入例如用巴兹-希曼反应，用偶氮四氟硼酸盐反应之。
硝基的引入用一系列已知的硝化方法。例如用四氟硼酸硝基于惰性溶剂如卤代烃类或于环丁砜、乙酸或乙腈中硝化。也可用在作为溶剂的浓硫酸中的亚硝酸于0℃～30℃下引入硝基。
卤素的引入可按已知的卤化方法，例如芳香环上亲电取代反应。
例如引入碘是按Wirth等[Liebigs Ann.Chem.634，84(1960)]所述的用碘和碘酸的方法，或用N-碘代琥珀酰亚胺于溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或三氟甲基磺酸中进行碘化。
按照常规方法进行醚基裂解，例如与三甲基溴甲硅烷反应，任选地加入碱金属碘化物，在溶剂如乙腈中、于0℃到溶剂的沸点温度下进行。
四唑的引入是将相应的腈与叠氮化物如三甲基甲硅烷基叠氮化物、氮氢酸或叠氮化钠、任选加入质子源如氯化铵或三乙基氯化胺、在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、或N-甲基吡咯烷酮中，在溶剂的沸点下进行。
将醇变成卤化物是用酰卤如二氯亚砜或三溴化磷，有或没有溶剂下进行，溶剂可以用卤代烃如二氯甲烷，或乙醚。
异构体混合物可按常规方法如结晶法、层析法或成盐法，将对映体或E/Z异构体分开。
盐的制备按常规方法，将式I化合物的溶液与当量的或过量的碱或酸反应，任选地在溶液中进行，分离出沉淀或按常规方法处理溶液。
只要原料化合物的制备方法未经叙及，则它们就是已知的或类似于已知的化合物，例如可按照WO93/08171所述方法或这里所述的方法制备。
下面的实施例对本发明方法加以说明。原料化合物的制备1.A)2.05g单叙丁氧羰基乙二胺与1.25g(0.86ml)4-氟-3-硝基-1-三氟甲基苯于50℃浴温下加热30分钟。反应物固化，经硅胶层析，二氯乙烷∶乙醇-10∶1洗脱，得2.2g[1-N-羰基-叔丁氧-2-N-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)]乙二胺。
B)N-(2-硝基-4-三氟甲基)-乙二胺2.2g1-N-羰基-叙丁氧-2-N(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺于60ml乙醇中与60mlIN盐酸在110℃加热2小时，浓缩后得1.77gN-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺盐酸盐。
C)[N-1-(苯甲酰基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基]乙二胺570mg N-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺盐酸盐于15ml二氯甲烷中先与424mg三乙胺、然后与295mg苯甲酰氯混合。室温搅拌2小时后，用水萃取2次，有机相干燥，过滤浓缩，得690mg[N-1-(苯甲酸基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)]乙二胺。
用类似方法制备N-1-(甲烷磺酰基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺
N-1-(4-氯-苯甲酰胺基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(烟酰胺基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(苯磺酰胺基)-N-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙二胺2.A)1-(2-硝基-4-三氟甲基苯胺基)-2-甲氧基乙烷3.75g2-甲氧基乙胺与10.5g4-氟-3-硝基-1-三氟甲基苯于200ml水中与10g碳酸钠于100℃水浴中加热2小时。冷却后析出产物。吸滤得9.8g产物。水性母液用4N盐酸酸化，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥、过滤、浓缩，又得到2.7g产物，总产量为12.5g1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)氨基-2-甲氧乙烷。
3.A)1.1g2，4-二氟硝基苯与2.8g氨基甲烷膦酸二乙酯于40℃加热2小时。然后经硅胶层析，二氯甲烷∶乙醇＝10∶1。得1.6gN-(2-硝基-5-氟苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯。
同类似方法制备N-(2-硝基-4-氟苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯1-[N-2-硝基-4-氟苯基)-氨基]乙烷膦酸二乙酯1-[N-2-硝基-5-氟苯基)-氨基]乙烷膦酸二乙酯1-[2-硝基-4-三氟甲基苯基氨基]-4-甲氧丙烷膦酸二乙酯
B)331mgN-二苯酮亚氨基甲烷膦酸二乙酯与40mg季铵氯化物336并用209mg 2-甲氧基-1-溴甲烷处置，于0℃用280mg粉状氢氧化钾混合，然后于室温下，搅拌3.5小时。混合物与二氯甲烷和180mg硅胶混合，稍作搅拌，吸滤。滤液浓缩，硅胶层析，环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得180mg 2-(N-二苯酮亚氨基)-4-甲氧基-丙烷膦酸二乙酯。
C)2.0g 2-(N-二苯酮亚氨基)-4-甲氧基-丙烷膦酸二乙酯于30mlINHcl和30ml乙醚中、于室温下搅拌3小时。分出有机相，水相再用乙醚萃取，有机相中含二苯酮，弃之。水相浓缩至干，加入15ml饱和食盐液，用Na2CO3中和，再用50ml二氯甲烷萃取，共3次。干燥有机相，过滤、干燥、浓缩，得800mg 2-氨基-4-甲氧基-丙烷膦酸二乙酯。
4.A)790mg N-(2-硝基-5-氟苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯于50ml乙醇中加入2.5g阮内镍，室温氢常压下氢化2小时，滤除催化剂，浓缩，得到660mgN-(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯。
用类似方法制备N-(2-氨基-4-氟苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯1-[(2-氨基-4-三氟甲基苯基)氨基]-4-甲氧丙烷膦酸二乙酯
1-[N-(2-氨基-4-氟苯基)氨基]乙烷膦酸二乙酯1-[N-(2-氨基-5-氟苯基)氨基]乙烷膦酸二乙酯1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)氨基-2-甲氧基乙烷N-1-(甲烷磺酰基)-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(苯甲酰氨基)-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(4-氯-苯甲酰氨基)-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(烟酰氨基)-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺N-1-(苯磺酰氨基)-N-2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)乙二胺实施例1(7-氟-1，2，3，4-四氢-2，3，-二氧喹喔啉-1-基)-甲烷膦酸二乙酯660mgN-(2-氨基-5-氟苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯于70ml无水四氢呋喃中加入509mg三乙胺。向此溶液中慢慢滴加685mg草酸乙酯酰氯于30ml四氢呋喃中的溶液。物料于室温下搅拌4小时。滤除析出的盐，浓缩滤液。加入23ml乙醇和23mlIN盐酸，于110℃浴温下加热2小时，浓缩至干，剩余物经硅胶层析，二氯甲烷∶乙醇＝10∶1洗脱，得561mg(7-氟-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯。
用类似的方法制备
(6-氟-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-(7-氟-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯1-(6-氟-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯原则上用类似的方法制备6-三氟甲基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉6-三氟甲基-1-(1-N-苯甲酰胺基乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉6-三氟甲基-1-(1-N-甲磺酰胺乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉1-(6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)-3-甲氧丙烷膦酸二乙酯6-三氟甲基-1-(1-N-苯磺酰胺乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉6-三氟甲基-1-(1-N-烟酰胺-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉6-三氟甲基-1-(1-N-4-氯苯甲酰胺乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉实施例21g三氟甲基-1-(1-甲氧-乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉于20ml无水乙腈中与3.15ml三甲基溴甲硅烷和1.4g碘化钠混合后，于80℃浴温加热1小时。加入25ml水，乙酰乙酯萃取。分开有机相，浓缩，硅胶层析，甲苯∶乙酸乙酯∶水＝10∶10∶1洗脱。有关馏份浓缩后，与乙醇搅拌，得330毫克6-三氟甲基-1-(1-羟乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉二酮。
实施例3615mg(7-氟-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯于60ml二氯甲烷中与743mg四氟硼酸硝基鎓混合，室温搅拌2小时。加入50ml水，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，干燥、过滤、浓缩。剩余物经硅胶层析，二氯甲烷∶乙醇＝10∶1洗脱，得350mg(6-硝基-7-氟-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯。
原则上用类似的方法制备(6-氟-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-[(6-氟-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸二乙酯1-[(7-氟-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸二乙酯1-[6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]乙烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]甲烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙腈实施例4140mg(6-硝基-7-氟-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯和129mg吗啉于120℃浴温下加热1.5小时。真空浓缩后，剩余物经硅胶层析，用甲苯二冰乙酸∶水＝10∶10∶1洗脱。有关组份浓缩后，得300mg(7-吗啉代基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯。
类似的方法制备[6-(N-咪唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯1-[6-(N-咪唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]乙烷膦酸二乙酯1-[7-(N-咪唑基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]乙烷膦酸二乙酯6-(吗啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-(6-吗啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯1-(7-吗啉代基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯1-(7-(2-甲氧乙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-(7-N-甲基哌嗪基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯
1-(7-(4-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-[7-(2-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯1-(7-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯(7-硫代吗啉代基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯(7-NN-二丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯(7-NN-二丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)乙烷膦酸二乙酯(7-N-甲基-N-丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯N-[7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯实施例5将375mg(7-氟-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯加到一个溶液中，该溶液由200mg三氟乙烷、60mg氢钠(80％含量)于20ml无水四氢呋喃制成。加毕后，于70℃浴温下加热4.5小时。浓缩后，用50ml水处理，IN盐酸酸化，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥，过滤浓缩，剩余物经硅胶层析，甲苯冰乙酸∶水＝10∶10∶1洗脱，有关馏份浓缩后，与乙醇搅拌，得剩余物19mg，为(6-硝基-7-三氟乙氧基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)-甲烷磺酸二乙酯。
实施例6259mg(6-硝基-7-吗啉代基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯于10ml无水乙腈中，加入628mg三甲基溴甲硅烷，室温下搅拌1小时，会产生少量水，浓缩至干。剩余物硅胶层析，甲醇洗脱，得60mg(6-硝基-7-吗啉代基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸用类似的方法制备1-(6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸(6-吗啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸1-[(6-吗啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸1-[(7-吗啉代基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸1-[7-(2-甲氧乙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]甲烷膦酸1-[(7-N-甲基-哌嗪基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)]甲烷膦酸(7-硫代吗啉代基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基)甲烷膦酸[(6-三氟甲基-7-吗啉代基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸，mp＞300℃，1H-NMR于DMSO中，7.9S，1H；7.4S，1H，4.6d，11Hz 2H；3.7t 5Hz，2H；2.9t，5Hz，2H。
用类似的方法制备[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，熔点＞300℃[(6-三氟甲基-7-[2，6-二甲基-(吗啉-1-基)]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸[(6-三氟甲基-7-(六氢氮杂-1-基)喹喔啉)2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸[(6-三氟甲基-7-[4-苯基哌嗪-1-基)喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-[吗啉-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸。
实施例7250mg[(6-(N-咪唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯于3ml浓盐酸中于110℃浴温中加热2.5小时。浓缩后，用水处理，吸滤产物，得100mg[6-(N-味唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸。
用类似的方法制备(6-硝基-7-氟-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸(7-硝基-6-氟-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸1-[6-(N-咪唑基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷膦酸1-[7-(N-咪唑基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷膦酸1-[(6-氟-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸1-[(7-氟-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸1-[7-(2-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸1-[7-(4-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸1-[7-2，4-二甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸(7-N，N-二丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸(7-N-甲基-N-丙胺基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-咪唑基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-(4-甲基咪唑-1-基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙酸N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙酸1-[(6-三氟甲基-7-丙胺基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷-1-膦酸1-[(6-三氟甲基-7-己胺基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基]乙烷-1-膦酸N-[(6-三氟甲基-7-[己-1-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸N-[(6-三氟甲基-7-[戊-1-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸N-[(6-三氟甲基-7-[己-2-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸N-[7-(1，2，4-三唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-喹喔啉-1-基]甲烷膦酸实施例8N(6-三氟甲基-7-吗啉代基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)-甲烷膦酸二乙酯A)3.3g(30mmol)氨基甲烷膦酸于120ml水和120ml乙醇中，加入3.37g(31.8mmol)碳酸钠，并与7.8g(97％，30mmd)3-三氟甲基-4，6-二氯硝基苯混合，于120℃浴温下搅拌加热回流4小时。旋转蒸发器蒸除乙醇后，用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。有机相用少量水洗涤，有机相中含原料，弃之。水相用4N盐酸酸化到pH为1，乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。有机相用水洗涤，干燥、过滤、浓缩，得6.85g(68％理论量)N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯-苯基)-氨基甲烷膦酸，mp207.3℃。
按类似的方法制备1-[(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯苯基)-氨基]-乙烷膦酸。
B，C6.85g(20.5mmol)N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯苯基)-氨基-甲烷膦酸于20ml吗啉中于120℃浴温下搅拌3.5小时。在旋转蒸发器上浓缩至干，剩余物与100ml原甲酸三乙酯和779mg(4.1mmol)对甲苯磺酰酸于150℃浴温加热3.8小时。于旋转蒸发器上浓缩至干，用100ml水处理，加入食盐，用乙酸乙酯萃取三次，每次100ml。合并乙酸乙酯相，用稀食盐溶液洗涤，干燥、过滤、浓缩，得量10.6g(7100％理论量，还含有吗啉盐酸盐)，为N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-吗啉代基苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯。
D.
10.6g(约20mmol)N-(2-硝基-4-三氟甲基-5-吗啉代基-苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯于250ml乙醇中与4.5g钯碳催化剂(10％)室温氢常压下氢化3.5小时。经硅胶柱滤除催化剂后，浓缩滤液，得到9.2g(大于100％理论量，还含有吗啉盐酸盐)N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-吗啉代基-苯基)-氨基甲烷膦酸二乙酯。
用类似于B，C，D方法制备N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-哌啶子基-苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯；N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(2，6-二甲基吗啉代基)苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯；N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(六氢氮杂基)苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯；N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-(苯基哌嗪基)苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯；1-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-吗啉代基-苯基)氨基]乙烷膦酸二乙酯；N-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-己-1-基氨基-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯；N-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-戊-1-基氨基-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯；N-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-己-2-基氨基-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯；E.
1.26g(2.7mmol)N-(2-氨基-4-三氟甲基-5-吗啉代基苯基)氨基甲烷膦酸二乙酯于60ml无水四氢呋喃中，加入0.79ml(5.7mmol)三乙胺。将该混和物滴加到由0.63ml(5.7mmol)草酸乙酯酰氯于20ml四氢呋喃中的溶液中，然后室温下搅拌3小时。吸滤，浓缩滤液。浓缩后剩余物用20ml乙醇和20nlIN盐酸处理，于110℃浴温下搅拌2小时。真空蒸除乙醇，加水30ml稀释，乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。合并乙酸乙酯相，用30ml水洗涤1次，干燥，过滤，浓缩，得1.13g(89。7％理论量)[(6-三氟甲基-7-吗啉代基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯，Mp.192.6℃。
用类似方法制备[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯[(6-三氟甲基-7-[2，6-二甲基(吗啉-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯[(6-三氟甲基-7-[六氢氮杂-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯[(6-三氟甲基-7-[4-苯基哌嗪-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯1-[(6-三氟甲基-7-[吗啉-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-[己-1-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-[戊-1-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯N-[(6-三氟甲基-7-[己-2-基氨基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯实施例91-(6-三氟甲基-7-咪唑基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)-乙烷膦酸二乙酯A1.67g(5mmol)1-[(2-硝基-4-三氟甲基-5-氯-苯基)氨基]乙烷膦酸(按实施例8.A)与1.70g咪唑于160℃浴温中搅拌4小时。用100ml水处理，用离子交换树脂IR120(强酸型，Amberlite，20-50目)搅拌并过滤。然后于旋转蒸发器上蒸干，剩余物与24ml原甲酸三乙酯和156mg(0.82mmol)对甲苯磺酸于150℃浴温下加热10小时，于旋转蒸发器上浓缩至干，硅胶层析，二氯甲烷∶乙醇＝10∶1洗脱，得222mg(17％理论量)N-[(2-硝基-4-三氟甲基-5-咪唑基苯基)-氨基]乙烷膦酸二乙酯用类似的方法制备1-[(2-硝基-4-三氟甲基]-5-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯B.
572mg(1.4mmol)1-[2-硝基-4-三氟甲基-5-咪唑基-苯基)-氨基]乙烷膦酸二乙酯于60ml乙醇中与300mg钯碳(10％)催化剂室温氢常压下氢化1.5小时。滤除催化剂(经硅胶)，滤液浓缩，得531mg(99.6％理论量)1-[2-氨基-4-三氟甲基-5-咪唑基-苯基]-氨基]乙烷膦酸二乙酯。
用类似的方法制备1-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基)氨基]甲烷膦酸二乙酯。
C.
531mg(1.4mmol)1-[(2-氨基-4-三氟甲基-5-咪唑基-苯基)-氨基]乙烷膦酸-二乙酯于35ml无水四氢呋喃中、与0.4ml(2.9mmol)三乙胺混合，将此混合液滴加入由0.32ml(2.9mmol)草酸乙酯酰氯于10ml四氢呋喃中的溶液中，然后室温下搅拌3小时，过滤液液浓缩、浓缩后的剩余物用15ml乙醇和15mlIN盐酸处理，于110℃浴温中搅拌2小时，真空蒸除乙醇，用30ml水稀释，乙酸乙酯萃取3次，每次25ml。合并乙酸乙酯，用30ml水洗涤1次，干燥、过滤和浓缩，得1-[(6-三氟甲基-7-咪唑基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸二乙酯。
用类似的方法制备1-[(6-三氟甲基-7-(4-甲基咪唑-1-基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯实施例102-[(6-三氟甲喹喔啉-2，3-二酮-1-基)丙腈]A6g(28.7mmol)4-氟-3-硝基苯基三氟甲烷于120ml水中与4.08g(28.7mmol)3-氨基丙腈(富马酸盐)与0.36g(60mmol)碳酸钠混合，于110℃浴温加热3小时。滤集析出的固体，得到5.1g(68.5％理论量)2-N-[(2-硝基-4-三氟甲基苯基)氨基]丙腈。
B2g(7.7mmol)2-N-[(2-硝基-4-三氟甲基苯基]-氨基]丙腈于200ml乙醇中与500mg钯碳(10％)催化剂室温氢常压下氢化1.5小时。滤除催化剂，滤液浓缩，得1.5g(88.4％理论量)2-N-[(2-氨基-4-三氟甲基苯基)氨基]丙腈C
1.5％g(6.5mmol)2-N-[2-氨基-4-三氟甲基苯基)-氨基]丙腈与0.8ml(7.3mmol)三乙胺于90ml四氢呋喃中，0℃下滴加0.75ml(7.3mmol)草酸半乙酯酰氯于20ml四氢呋喃中的溶液。室温下搅拌2小时，滤除盐，浓缩滤液，剩余物与100ml IN盐酸和100ml乙醇加热回流2小时。浓缩后于乙酸乙酯-水中分配，浓缩有机相，剩余物与乙酸乙酯搅拌，得510mg(44.8％理论量)3-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)丙腈。
用类似方法制备2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]乙腈2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基]磺酸实施例112-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基]-四唑345mg(1.2mmol)3-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]丙腈与407mg(6.3mmol)叠氮化钠与333mg(6.3mmol)氯化铵于13ml二甲基甲酰胺中120℃浴温下加热3小时。再加入203mg(3.2mmol)叠氮化钠和160mg(3.1mmol)氯化铵，120℃浴温下加热5小时。用水稀释，调节pH至2，乙酸乙酯萃取。与饱和食盐溶液振摇，自有机层中析出所需的化合物，浓缩有机相，剩余物与乙酸乙酯搅拌，又得一部分产品，共150mg(37.8％理论量)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基]四唑，mp279.8℃。
用类似的方法制备[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)甲基]四唑实施例122-(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基氯化物
1.3g(4.7mmol)2-(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙醇室温下与20ml二氯亚砜搅拌4小时，与甲苯共蒸溜浓缩，得1.34g(97％理论量)2-(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基氯化物。实施例13N-[(6-三氟甲基-2，3-二酮-1-基)乙基咪唑392mg(1mmol)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基氯化物与150mg(2.2mmol)咪唑于150℃浴温下加热3小时。于10ml乙酸乙酯和10ml水中分配后，浓缩有机相，剩余物硅胶层析，甲醇∶丁醇∶水∶氨水＝75∶25∶17∶3洗脱。得54mg(17％理论量)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基咪唑，mp＞250℃。
用类似方法制备2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙基吗啉(树脂状物)实施例146-三氟甲基-7-硝基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉100mg6-三氟甲基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉于1ml浓盐酸中悬浮，在4℃下与0.1ml浓硫酸与浓硝酸(1∶1)混和物混和，于4℃搅拌1小时。将此溶液倾入冰中，滤集析出的沉淀，得59mg(50％理论量)6-三氟甲基-7-硝基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉。实施例156-三氟甲基-7-碘基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉288mg6-三氟甲基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉于5ml冰醋酸中，与0.05ml水，0.012ml浓硫酸，34.4mg碘酸和88.4mg碘混和，于80℃加热4小时。浓缩后加入水，调节成碱性，用二氯甲烷萃取。有机相干燥，过滤，浓缩，剩余物经硅胶层析，甲苯∶冰醋酸∶水＝10∶10∶1洗脱，得40mg6-三氟甲基-7-碘基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉。其余的为原料，可再用于反应。实施例16N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)乙烷膦酸二乙酯A.
2.77g(15.24mmol)4-氯-3-硝基-苯腈与10.5g(38mmol)1-氨基-乙烷膦酸二乙酯于30℃搅拌16小时。反应混合物经硅胶层析，二氯甲烷∶乙醇＝95∶5为洗脱剂洗脱，得3.86g(80％理论量)1-[N-(2-硝基-4-氰基苯基)氨基]乙烷膦酸二乙酯。B.
3.1g N-(2-硝基-4-氰基苯基)-氨基乙烷膦酸二乙酯于55ml四氢呋喃中加入3ml三乙胺溶解，于0℃下滴加由2.35ml草酸半乙酯酰氯于16ml四氢呋喃中的溶液。室温下搅拌3天后，用300ml乙酸乙酯稀释，用水和浓盐酸洗涤。有机相干燥，过滤、浓缩，得5.43g N-(二乙基膦酰乙-1-基)-N-(2-硝基-4-氰基苯基)草酸半乙酯酰氨粗品，不必精制而进入下步反应。C.
1.25g N-(二乙基膦酰乙-1-基)-N-(2-硝基-4-氰基苯基)草酸半乙酯酰胺于60ml冰醋酸中，与12.9g(230mmol)铁粉混合，于90℃加热60分钟。倾
掉未反应铁的溶液，经硅胶过滤，浓缩滤液，剩余物溶于乙酸乙酯，水洗多次，有机相干燥，过滤、浓缩。剩余物经硅胶层析，甲苯∶乙醇＝8∶2为洗脱剂洗脱。得1.43g(32.9％理论量)N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸二乙酯。实施例17N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸600mg N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸二乙酯溶解于20ml二氯甲烷中，慢慢滴入2ml(13.4mmol)3-甲基碘甲硅烷。室温下搅拌4小时，得到褐色溶液。与水振摇，滤集生成的沉淀。用乙醇/水重结晶，得300mg(83％理论量)N-[(6-氰基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]乙烷膦酸，mp280℃。实施例18N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-甲烷膦酸二乙酯600mg N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-甲烷膦酸酯溶解于30ml乙醇中，加入100mg钯碳(10％)催化剂，室温氢常压下氢化1小时。滤除催化剂，催化剂再用乙醇煮沸，合并滤液，浓缩，得590mgN-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-甲烷膦酸二乙酯。
按类似的方法制备N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙烷膦酸二乙酯N-[6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙酸乙酯6-三氟甲基-7-氨基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉。实施例19N-[6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙酸乙酯A)(1.1mmol)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]乙腈于10ml浓盐酸中加热回流4小时，滤集析出的产物，得188mg2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]乙酸。B)150mg(0.52mmol)2-[(6-三氟甲基喹喔啉-2，3-二酮-1-基)]乙酸于7ml乙醇制盐酸中加热回流2小时。浓缩，剩余物溶于4ml二氯甲烷和1ml乙腈中，与120mg四氟硼酸硝基鎓盐混和，室温下搅拌2小时。然后用水振摇，干燥，过滤，浓缩，得N-[6-三氟甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙酸乙酯。实施例206-三氟甲基-7-碘-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉90mg 6-三氟甲基-7-氨基-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉溶解于8ml乙醇制盐酸中，浓缩至干，该盐酸盐溶解于6ml二甲基甲酰胺和3ml二碘甲烷中，于80℃浴温下与0.08ml亚硝酸异戊酯混合。于此温度下搅拌3小时，真空浓缩，得105mg 6-三氟甲基-7-碘-1-(1-甲氧乙-2-基)-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉。
按类似的方法制备N-[6-三氟甲基-7-碘-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]甲烷膦酸二乙酯，N-[6-三氟甲基-7-碘-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]乙酸乙酯实施例211-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯在0℃下，将0.15ml的25％的戊二醛水溶液和0.45ml3M硫酸于3ml四氢呋喃∶甲醇二2∶3中的溶液滴加到100mg[(6-三氟甲基-7-氨基-1-基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸二乙酯和30mg硼氢化钠块于3ml四氢呋喃的悬浊液中。反应停止后，再加入30mg硼氢化钠块，室温下搅拌1小时。用氢氧化钠中和，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相干燥、过滤、浓缩。剩余物经硅胶层析，用甲苯∶冰醋酸∶水＝10∶10∶1洗脱，得60mg1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯。
按类似的方法制备1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙酸乙酯实施例221-[(6-三氟甲基-7-丙胺基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯将0.02ml蒸馏出的丙醛和0.2ml3M硫酸于2ml四氢呋喃中的溶液于4℃下滴加到由80mg[(6-三氟甲基-7-氨基-1-基)喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]甲烷膦酸二乙酯于3ml四氢呋喃的悬浮液中。在搅拌该混和物下加入20mg硼氢化钠块，反应停止后，再加入10mg硼氢化钠块，室温搅拌1小时。氢氧化钠中和后，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相干燥，过滤，浓缩。剩余物经硅胶层析，用甲苯∶冰醋酸∶水＝10∶10∶1洗脱，得40mg1-[(6-三氟甲基-7-丙胺基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯。实施例231-[(6-三氟甲基-7-乙酰氨基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯80mg1-[(6-三氟甲基-7-氨基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯溶解于8ml乙酸，与150mg乙酸酐混合，室温下搅拌3小时。浓缩后得50mg1-[(6-三氟甲基-7-乙酰氨基-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸二乙酯。
权利要求
1.式I化合物及其异构体或盐
式中R1为-(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z，R5、R6、R7和R8相同或不相同，为氢、C1-6-烷基、CF3、硝基、卤素、NR9R10、氰基、SOpR11、SO2NR12R13，SO3H，SO3C1-6-烷基或OR14，其中，R2为氢或-(CH2)q-R3，R3为氢、羟基、C1-6-烷氧基或NR15R16，n，m和q各自为0，1，2或3Z为POXY、OPOXY、OR17-NR18、R19、NHCOR20、NHSO2R21、SO2R22、CO2R23、卤素、氰素或四唑基，R11为H、C1-6烷基、苯基，P为0、1或2R12、R13、R17和R23为氢或C1-4烷基，R14为H或任选被卤素作1-3次取代的C1-6烷基，R20和R21为C1-6烷基，任选被卤素取代的苯基或杂芳基，R22为羟基、C1-6烷氧基或NR24R25，X和Y相同或不相同，为羟基、C1-6烷氧基、C1-4-烷基或NR18R19，R9和R10相同或不相同，为氢、COC1-6烷基、苯基或C1-6烷基，可任选被C1-4烷氧基或任选被C1-4烷基单或二取代的肢基取代，或者与氮原子共同形成一个5-7员饱和杂环，环上还可含一个其它的N-、S-、或O-原子并可被取代；或者形成不饱和5员环，环内可有1-3个氮原子并且可被取代，R15和R16、R18和R19相同或不相同，是氢、C1-4-烷基，苯基，或其与氮原子形成5-7员饱和杂环，环上还可含有一个其它的氧、硫或氮原子并可被取代；或者形成不饱和5员环，其中含有1-3个氮原子或被取代，R24和R25相同或不相同，是氢，C1-4烷基，或与氮原子形成饱和5-7员杂环，环上还可含有一个其它的氧、硫或氮原子，在该化合物中，若R2是氢，乙是POXY或CO2R23，则R5-R8不是氢，若R2是氢，乙是POXY或CO2R23，以及R5、R6、R7或R8是CF3、NO2、卤素、NH2或甲基，则为式I的二取代化合物，若R1是甲烷膦酸和R6是氰基，或取代的咪唑基，则R5、R7和R8不能同时是氢，且若R1是甲烷膦酸，R6是CF3或NO2，R7是咪唑基，则R5和R8不能同时是氢，且若R1是-CH2COOH和R5与R8是氢，则R6和R7不能同时是卤素或甲基。
2.(6-硝基-7-三氟乙氧基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸二乙酯，(6-硝基-7-吗啉代基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)甲烷膦酸，1-[(7-吗啉代基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)]乙烷膦酸，1-[(7-(2-甲氧乙胺基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-喹喔啉-1-基)]甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-吗啉代基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-[2，6-二甲基-(吗啉-1-基)]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-[氮杂-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，[(6-三氟甲基-7-[4-苯基哌嗪-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，1-[(6-三氟甲基-7-[吗啉-1-基]喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸，1-[(6-三氟甲基-7-咪唑基喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙烷膦酸，1-[(6-三氟甲基-7-(4-甲基咪唑-1-基)喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-甲烷膦酸，N-[(6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-甲烷膦酸，1-[(6-三氟甲基-7-[哌啶-1-基]-喹喔啉-2，3-二酮)-1-基]-乙酸，N-[(6-三氟甲基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹喔啉-1-基]-乙酸，1-[7-(2-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹啶啉-1-基]-甲烷膦酸，1-[7-(4-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹啶啉-1-基]-甲烷膦酸，1-[7-(2，4-甲基咪唑-1-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-2，3-二氧喹啶啉-1-基]-甲烷膦酸。
3.权利要求1的化合物，其特征是Z为-POXY或-CO2R23。
4.基于权利要求1的式I化合物的药物。
5.式I化合物的制备方法，其特征是，a)使式II化合物与草酸或与有反应活性的草酸衍生物进行环化反应，
式中R1～R8的含义同前，或b)式III化合物发生亲核取代反应，然后任选地将酯基皂化水解，或将羧基酯化酰胺化，或将硝基还原成氨基，或将氨基烷化或酰化，或将氨基与卤素或氰基交换，或引入硝基或卤素，或进行醚基裂解，或将醇转变成卤化物，或将该卤素进行亲核取代，或将腈转变成四唑，或分离开异构体或形成盐，
式中R1含义同前，取代基R5’、R6’、R7’或R8’为离去基团。
全文摘要
本发明叙述了式I化合物、其制备方法以及作为药物的用途。式中R
文档编号A61K31/498GK1153517SQ94191917
公开日1997年7月2日 申请日期1994年4月28日 优先权日1993年4月28日
发明者A·胡斯, L·特斯基 申请人:舍林股份公司