专利名称：：含有哒嗪酮化合物的口服药用组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种口服用药组合物，它含有如结构式I所示的一种哒嗪酮化合物或其药理学上可以接受的盐(后面称之为哒嗪酮化合物)，其中R1、R2、R3分别为一个氢原子或一个低级烷烃，X是一个卤素原子、一个氰基或一个氢原子，Y是一个卤素原子、一个三氟甲基或一个氢原子，A是一个羟基取代的C1-C8亚烷基。本发明所用的哒嗪酮化合物在文献中已知具有优良的抑制血小板聚集活性、心脏刺激活性、血管舒张活性、抗过敏性迟缓反应物质活性、血栓素A2合成酶抑制活性及类似活性，并预计可用作血小板抑制剂类药物(EP482208和EP744950)。本发明的发明人现已发现含有哒嗪酮的口服用药组合物，其中(a)哒嗪酮类化合物对热、光、湿度比较稳定，但口服后呈现较少的溶解，因为其在水中的溶解度在pH4开始下降，在中性范围内变得难溶；和(b)用禁食后的狗的吸收程度表示的生物有效性(后面缩写为BA)低(大约10％)，并且该吸收呈现出较大的个体差异。因此他们断定在用其制备口服药前需要解决哒嗪酮化合物的溶解和吸收问题。本发明的目的是提供一种口服组合物，其中哒嗪酮化合物的溶解度和吸收度得到了改良。按照本发明，通过在组合物中加入了一种有机酸的方法而不是用不能提供充分作用的常规的配制方法使哒嗪酮化合物的溶解度和吸收度增加，从而完成了本发明。所以，本发明提供了一种口服用药组合物，它含有如结构式I所示的一种哒嗪酮化合物或药理学上可以接受的盐，和一种有机酸。其中R1、R2、R3分别为一个氢原子或一个低级烷烃；X是一个卤素原子、一个氰基或一个氢原子；Y是一个卤素原子、一个三氟甲基或一个氢原子；A是一个羟基任意取代的C1-C8亚烷基。Fig.1表示试验例1的溶解度试验结果的曲线Fig.2表示试验例2禁食狗生物有效性试验结果的曲线。以下解释本说明所用的符号。在R1、R2、R3的低级烷烃可以是含1-6个碳的直链或支链。它们的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基及诸如此类的基团。优选R1和R2是氢原子，R3是氢原子或有1-4个碳原子的烷烃。在R3有1-4个碳原子的烷烃，它包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及诸如此类的基团。在X和Y的卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。X优选卤原子，Y优选卤原子或氢原子。在A的羟基取代的有1-8个碳原子的亚烷基可以是直链或支链。它的例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、2，2-二甲基亚乙基、2，2-二正丙基亚乙基、羟基亚甲基、1-羟基亚乙基、2-羟基亚乙基、3-羟基异丙基及此类基团。优选A是被羟基非强制取代的有1-5个碳原子的亚烃基。同时式(I)所示亚甲基和吡啶环间的键没有特别的限定，它优选在相对于吡啶环的氮原子3位。Y可以连接在苯环的任意位置，但优选在4位。在结构式(I)中，哒嗪酮化合物中的R1优选氢原子。式(I)的哒嗪酮化合物更优选如下结构，其中R1和R2是氢原子，R3是一个氢原子或有1-4个碳原子的烷烃，X是一个卤原子，Y是一个卤原子，A是一个羟基取代的有1-5个碳的亚烃基。最优选的哒嗪酮化合物(I)包括4-Br-6-(3-苯丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Cl-6-(3-苯丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Cl-6-[3-(4-Cl-苯基)-丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Br-6-(2，2-二甲基-3-苯丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Cl-6-(2，2-二甲基-3-苯丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-2，2-二甲基丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Cl-6-[3-(4-Cl-苯基)-2，2-二甲基丙氧基)-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Cl-6-[3-(4-Cl-苯基)-3-羟基丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-2-羟基丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮和4-Cl-6-[3-(4-Cl-苯基)-2-羟基丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮。本发明的哒嗪酮化合物(I)包括立体异构体和光学异构体。哒嗪酮化合物(I)可以用如EP482208的方法或其他方法制备。哒嗪酮化合物(I)药理学上可接受的盐可以是无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐及类似的盐)、有机酸盐(如乙酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐及此类的盐)及类似的盐。哒嗪酮化合物(I)可以用已知方法转化成以上提到的盐。本发明所用的有机酸包括柠檬酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸及类似的酸，特别优选柠檬酸。按重量计，有机酸的加入量优选为每份哒嗪酮化合物(I)加入0.05-20份的有机酸。不特别限定何时加入有机酸。可以在制粒后但在压制前加入一种有机酸。考虑到哒嗪酮化合物的吸收，有机酸最好在制粒前加入。通过加入有机酸，哒嗪酮化合物的溶解度和吸收度得以提高，并能提供一种对热、光、湿度等条件稳定的口服组合物。配制本发明的口服组合物时，哒嗪酮化合物最好微粒化。哒嗪酮化合物的大颗粒的粉末平均粒径大约20μm。采用已知方法微粒化能使平均粒径达到7-10μm。哒嗪酮化合物的微粒化可以增加其溶解度和吸收度。本发明的口服组合物可以采用加入赋形剂、粘合剂、分散剂、润滑剂等类似的的常规方法制成片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、丸剂及类似的剂型。不特别限定使用哪些赋形剂。赋形剂包括乳糖、淀粉粒、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、二氧化硅及此类物质。粘合剂包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯树胶、黄耆胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及此类物质。分散剂包括淀粉、琼脂、明胶粉、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、预凝胶化淀粉及此类物质。润滑剂包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油及此类物质。赋形剂乳糖的使用和粘合剂羟丙基纤维素的使用会在制备过程中产生不希望出现的颜色。因此，优先选择其它赋形剂和粘合剂。理想的赋形剂是微晶纤维素、淀粉粒、甘露糖醇等物质。理想的粘合剂是羟丙基甲基纤维素及类似物。相对于1份重量的哒嗪酮化合物，赋形剂、粘合剂、分散剂、润滑剂的优选比例分别为10-150份、0.5-10份、1-20份和0.1-1.5份。虽然不限定本发明的药物组合物的剂型，但优选片剂。制备片剂时，将水按5-35％(w/w)的比例加入混合组分中，所得混合物用高速搅拌器或类似装置搅拌制粒，随后压片(湿粒压片法)，或各组分均相混合，随后压制成型(直接压片法)，或用其他方法制备。片剂最好使用一种包衣基质，如商业上可以得到的Sankyo有限公司生产的HA“SANKYO”等类似物质以增加片剂的抗湿性能。本发明在实施例和试验例中得到详细描述，但不局限于此。在随后的实施例和试验例中，以常规方法制备的4-Br-6-[3-(4-Cl-苯基)-丙氧基]-5-(3-甲胺吡啶)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐(以后简称为哒嗪酮盐酸盐)作为哒嗪酮化合物。实施例1制备以下片剂，其中含哒嗪酮盐酸盐(10.0mg)为活性物质，柠檬酸(5.0mg，Showa化学工业有限公司制造)为有机酸，乳糖(123.0mg)为赋形剂，羟丙基纤维素(4.0mg，HPC-SL，NipponSoda有限公司制造)为粘合剂，交联羧甲纤维素钠(7.0mg，Ac-Di-Sol，Asahi化学工业有限公司制造)为分散剂，硬脂酸镁(1.0mg，TATHEl化学有限公司制造)为润滑剂。片剂以湿颗粒压片法制备。在此，将活性物质、有机酸、赋形剂、粘合剂、分散剂混合，加入重量12％的水，混合物以搅拌制粒法制粒。所得颗粒在80℃干燥30分钟，过32目筛得到压片用的颗粒。润滑剂和分散剂加入所得颗粒中，混合物以有7.5mm直径、R表面的冲模和冲头压片。活性物质哒嗪酮盐酸盐是以其大颗粒粉末经干法微粉化制备而成。所用设备为涡轮碾磨微粉机(TJ-60，TurboKogyo有限公司制造，空气压力为7.5-8.5kg/cm2，加料控制为8.0-8.5)。大颗粒的平均粒径为20μm，所得微粒化产品平均粒径为7μm。平均粒径是用颗粒体积测量仪(ClS-1，GALAl制造)3次测量的平均值，以下相同。实施例2柠檬酸变为15.0mg，乳糖为113.0mg，按例1方式制备片剂。实施例3柠檬酸变为50.0mg，乳糖变为78.0mg，按例1方式制备片剂。实施例4柠檬酸变为7.5mg，乳糖变为120.0mg，按例1方式制备片剂。实施例5按例1方式制备片剂。其中含哒嗪酮盐酸盐(10.0mg)为活性物质，柠檬酸(15.0mg，Showa化学工业有限公司制造)为有机酸，微晶纤维素(15.0mg，AvicelPH101，Asahi化学工业有限公司制造)为赋形剂，羟丙基甲基纤维素(4.0mg，TC-5R，Shin-Etsu化学有限公司制造)为粘合剂，低取代羟丙基纤维素为分散剂(7.0g，L-HPC，Shin-Etsu化学有限公司制造)，硬脂酸镁(1.0mg)为润滑剂。活性成分哒嗪酮化合物，用栓研磨微粉化机(KOLLOPLEX160Z，Powrex公司制造，栓转速9000rpm，提供切缝宽度约1cm，加料量500g)，将其大颗粒粉末形态微粉化制备而成。所得栓研磨微粉化产物的粒径为10μm。实施例6按例5方式，但不加入低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素的量变为90.0mg，加入部分预胶化淀粉(30.0g，PCS，朝日化学工业株式会社制造)作为分散剂加入，制得片剂。实施例7按例5方式，但微晶纤维素的量变为56.5mg，赋形剂改为淀粉粒(56.5mg，松谷化学工业株式会社制造)，过筛后加入柠檬酸，制得片剂。实施例8按例6方式，但微晶纤维素的量变为45.0mg，加入淀粉粒45.0mg，得到片剂。实施例9按例8方式，但淀粉粒变为D-甘露糖醇(TOWA化学工业有限公司制造)，得到片剂。实施例10制备片剂，其中含哒嗪酮盐酸盐(10.0mg)作为活性物质，有机酸为柠檬酸(15.0mg)，微晶纤维素(75.0mg)为赋形剂，乳糖(15.0mg)，羟丙基甲基纤维素(4.0mg)为粘合剂，部分预胶化淀粉(30.0mg)为润滑剂。以直接压片法制备片剂。独特的是，活性成分与有机酸混合，所得混合物用例5的栓研磨器微粉化，赋形剂、粘合剂、分散剂分别过筛后加入其中，随后加入润滑剂得到压片用的粉末。用直径7.5mm、有特定的R表面的冲模和冲头制得片剂。实施例11-13按例1的湿颗粒压制法，制得表1所示配方的裸片，这些片剂用锅包衣法包以包衣剂[包衣基质HA“SANKYO”(Sankyo有限公司制造)和甘油三乙酸酯]，得到薄膜包衣片剂。表1</tables>参考例1按例1方式，但不加入柠檬酸，乳糖的量变为128.0mg，制得片剂。参考例2按例1方式，但不加入柠檬酸，乳糖的量变为127.0mg，加入糖酯(1.0mg，DKesterSS，DAI-ICHIKOGYOSEIYAKU有限公司制造)作为表面活性剂，制得片剂。参考例3-5哒嗪酮盐酸盐大颗粒粉末(2g)和水溶性聚合物(10g)混合，向其中加入甲醇或甲醇/二氯甲烷(1/1)混合液，50℃加热溶解，混合物在50℃旋转蒸发至干，60℃减压过夜以干燥。干燥产品在样品研磨器中微粉化，60℃减压过夜以干燥，得到非晶体混合物。所用水溶性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯(KollidonVA64，BASF制造)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55，Shin-Etsu化学有限公司制造)，得到参考例3-5的组合物。试验例1溶解度试验将实施例1至3和参考例1所得的片剂进行采用磷酸盐缓冲液的溶解度试验(pH6.8)。试验按第12版日本药典的溶解度试验(搅拌法)进行，其中转速为100rpm，试验所用溶液量为900ml，取样量和补充量均为10ml。样品15000rpm离心10分钟，将内标溶液(0.5ml)加入0.5ml上清液中。所得混合液按以下条件进行HPLC试验。HPLC条件标准溶液精密称定哒嗪酮盐酸盐(0.020g)溶于甲醇中，定溶至20ml。取此溶液1ml，加磷酸盐缓冲液定溶至100ml。取此溶液0.5ml，加入内标溶液(0.5ml)，得到标准溶液。内标液2-乙酰萘溶于甲醇-乙腈(15∶9)混合溶液中得到内标液(5μg/ml)。检测器UV吸收器(检测波长290nm)。色谱柱Nucleosil100-5-C18(φ4.6×250mm，GLScience制造)柱温40℃流动相水-甲醇-乙腈混合液(6∶5∶3)流速1.4ml/min检测时间20min进样量10μl溶液百分浓度和溶解时间之间的关系示于图1。如图1所示，含柠檬酸的片剂比不含柠檬酸的片剂表现出较快的溶解方式。试验例2吸收试验实施例2和参考例1-5的组合物以小猎兔犬进行吸收试验。试验包括给预先禁食20小时的狗(体重10-12kg，n＝5or10)喂以所试组合物(10mg/kg)，给药后使狗继续禁食5小时，给药后狗的血浆中药物浓度的时程测定。按以下条件采用HPL法测定血浆药物浓度。HPLC条件检测器UV吸收器(检测波长286nm)。色谱柱SuperspherRP-18e(φ4.0×250mm，Merck制造)预柱LichrospherRP-18e(φ4.0×4.0mm，5μm，Merck制造)流动相乙腈/乙酸钠(10毫摩尔)＝42/58流速1.0ml/min柱温50℃检测时间30min进样量30μl给药后血浆中药物最大浓度(Cmax)示于表2。表2</tables>各组合物在禁食狗体内的生物有效性(BA)示于表2。实施例2的BA约为30％，其吸收大约是哒嗪酮盐酸盐大颗粒粉末制得片剂的3倍。另一方面，参考例组合物最好的BA约为20％。实施例2片剂在狗体内的个体差异不及参考例所得组合物所致个体差异的1/2。实施例2所得片剂进行食后给药的吸收度试验。除给药前30min饲喂标准固体食物(约300g)外，其它按上述禁食给药法的相同条件进行。食后给药吸收结果与禁食给药结果对照列于表3。表3</tables>食后给药的BA为29％，与禁食给药所得结果相似。按照本发明，可以提供一种对热、光、湿度等条件稳定，并且哒嗪酮化合物的溶解度和吸收度得以改良的口服组合物。本申请基于在日本登记的申请No.19115/1997，后者附于此申请后为参考。权利要求1.一种口服组合物，它含有如结构式I所示的一种哒嗪酮化合物或其药理学上可以接受的盐，和一种有机酸，其中R1、R2、R3分别为一个氢原子或一个低级烷烃；X是一个卤素原子、一个氰基或一个氢原子；Y是一个卤素原子、一个三氟甲基或一个氢原子；A是一个羟基任意取代的C1-C8亚烷基。2.权利要求1的口服组合物，其中结构式I中的R1是一个氢原子。3.权利要求1的口服组合物，其中式I的哒嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-甲胺基吡啶)-3(2H)-哒嗪酮。4.权利要求1-3的任一口服组合物，其中有机酸是柠檬酸。5.权利要求1的口服组合物，其中的哒嗪酮化合物或其药理学可接受的盐经微粉化处理。6.权利要求1的口服组合物，至少含有一种选自微晶纤维素、淀粉粒和甘露糖醇的赋形剂。7.权利要求1的口服组合物，进一步含有羟丙基甲基纤维素作为粘合剂。8.权利要求1的口服组合物，剂型为片剂。9.权利要求8的口服组合物，包以抗湿性衣层。全文摘要一种口服用药组合物,它含有如结构式Ⅰ所示的一种哒嗪酮化合物或其药理学上可以接受的盐(后面称之为哒嗪酮化合物),和一种有机酸。式Ⅰ中R文档编号A61K9/20GK1194139SQ9810641公开日1998年9月30日申请日期1998年1月31日优先权日1997年1月31日发明者岩彻,关智予,上田泰生,近藤伸夫申请人:株式会社绿十字,日产化学工业株式会社