专利名称：氨基酸丙烯酸类单酯的制造方法及其组合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及氨基酸丙烯酸类单体的制造方法，尤其是在适用于牙齿的修补的组合物中的应用，即用于齿粘合剂的齿填料。
人们不断地在尝试不以汞合金作为牙齿的填料，并试图获取除可用作齿填料目的之外的合适的牙科粘合剂。就此用途曾经提出过一种聚合材料，即甲基丙烯酸二-缩水甘油基甲酯聚合物(二-GMA)。当这类二-GMA与其它常规组分混合后用作齿粘合剂或填料时，它们具有良好的机械和物理性能，但是它们会在后期严重收缩，而且与骨质基底的粘合性较差。所以，它们用作牙科粘合剂或作为填料并不十分理想。美国专利4,588,756和4,964,911公开了这类GMA材料的使用。
美国专利4,659,751公开了用各种酸和其它物质处理牙齿表面(例如法郎质和牙质)以活化牙齿表面，从而加强与聚合物的粘合性，但是其中没有公开或提及使用GMA或二-GMA。
在这方面，众所周知，为了较好地粘合在法郎质或牙质上，法郎质上的蛋白质层和牙质上的牙釉质层必须被去除。通常，这是利用例如磷酸、柠檬酸和乳酸、以及乙二胺二羧酸的有机酸来进行的。所以，在新产品中有许多提供这类多元酸作为法郎质和牙质的表面清洁剂和底涂剂。目前，二-GMA树脂本身原本并不与牙齿表面粘合，如果使用它们，必需进行酸蚀。
现在，人们发现被烯丙醇或丙烯酸羟基烷酯或甲基丙烯酸羟基烷酯部分酯化并环化的氨基二元酸克服了与二-GMA有关的问题，前文所述的母案申请详细公开了这方面的内容，本文具体引用并参考了其全部的公开内容。
但是，目前发现，这类部分酯化的材料的制造方法强度大，耗费时间多，最重要的是，它所要求的酸的强度过高，以致于结果常常是完全酯化，只留下很少或者完全没有可与牙质粘合的官能度。而且，结构中保留的氨基被位于各个末端的较大的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团立体遮蔽，以致于很难将酯当作用于牙齿的粘合剂底涂剂。
发明概述本发明克服了现有技术中的问题，提供了一种以高产率制造易于回收的偏酯的方法。
简而言之，本发明包含通过将氨基二元酸与具有羟基官能度的丙烯酸类化合物在环境温度下在酸性离子交换树脂存在下缩合来制造氨基二元酸单体的方法，使用该单体的组合物，以及使用该组合物修复牙齿的方法。
本发明还包括将这类单体环化的方法。详细说明在本文中，“羟基官能的丙烯酸类化合物”指任何羟基C1至C4烯丙基、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。例如甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、丙烯酸2-羟基乙酯(HEA)、丙烯酸2-羟基丙酯(HPA)、甲基丙烯酸羟基丙酯(HPMA)、烯丙醇等。本发明将结合优选的HEMA进行说明。
本文中，“二-GAA”指丙烯酸二缩水甘油基烷酯，其中的丙烯酸烷酯是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1或C12烷酯。特别有用的是甲基丙烯酸二缩水甘油基甲酯、甲基丙烯酸二缩水甘油基乙酯、丙烯酸二缩水甘油基甲酯、丙烯酸二缩水甘油基乙酯，以及它们的混合物。
至于酯化反应中使用的氨基二元酸，所用的是谷氨酸和天冬氨酸以及它们的混合物。这些碱性氨基酸的γ羧基与伯醇反应十分活跃，与仲醇反应较为活跃。
根据本发明，为了产生需要的偏酯，进行的是控制酯化反应。目的是制备单酯；即，只酯化一个羧基而保留供进一步反应的氨基和羧基官能团。
部分酯化HEMA上的羧基是使用任何常规酸性离子交换树脂，在无或有例如溶剂二噁烷、乙腈、四氢呋喃(THF)、冠醚或它们的混合物存在下进行的。反应在室温下进行，最好加以搅拌，直至反应完全，约需60分钟。对于特定的反应物与反应条件组合，最佳时间可以方便地通过常规试验来确定，通常是通过记录下令氨基酸粉末消化最快的反应条件。天冬氨酸是一种白色粉末，在酸性离子交换树脂的金色背景上十分明显。
使用化学计量的HEMA和形成半酯所需的氨基酸就可以形成半酯。这样，当HEMA与天冬氨酸反应时，每1摩尔的天冬氨酸使用4摩尔的HEMA。
现有技术指出，反应的进行可以使用或不使用溶剂，如果使用溶剂，那么使用量最好是相对于HEMA体积的50％。
至于酸性离子交换树脂，最好使用弱酸型AMBERLITE树脂，例如IR-118H。离子交换树脂的用量并没有限值。使用体积与HEMA体积相当的树脂可产生令人满意的结果。
在通过倾析或过滤去除树脂催化剂后，如果使用了溶剂，接着利用例如蒸发、真空蒸馏等各种已知方法将生成的二元酸的半酯与溶剂分离。
在制得单酯之后，可以将氨基基团环化成N-羧酸酐(NCA)。这样的环化反应是公知技术，一般使用光气(碳酰氯)来进行环化反应。
生成的单酯或环化单酯最好与已被批准使用的二-GMA和常用填料和加强剂混合成组合物，该组合物适合用作牙齿填料，它能耐磨蚀，耐口腔环境中的侵蚀。其例有Bioglass，氧化钽纳簇(nanocluster)等，它们还具有不透X光性。可以理解的是，组合物可以用于粘合剂目的。
至于用于形成牙齿修补组合物的二-GAA和氨基酸HEMA单酯的比例最好是，每1重量份至10重量份的二-GAA使用1重量份的HEMA单酯。如果使用的是环酯，环化酯与非环化酯之比最好是1∶10。其它组份的比例如下所述。
为了形成牙用组合物，在使用前才临时将二-GAA和非环化的或环化的HEMA酯与其它组份混合，涂在牙齿上，任其聚合。随着二-GAA与HEMA酯反应交联，HEMA内的NCA部分被打开，并释放出CO2。这些释放出的CO2在物质凝固时在其中形成小气泡，这些小气泡通过其膨胀作用抵消了物质的收缩作用。这样，丙烯酸共聚反应与NCA反应相互协同，使得释放出的CO2凝固有效地防止收缩。
共聚反应最好是光激活的，较合适的是用UV加以激活，其中，需使用已知的过氧化物固化剂，例如氢过氧化枯烯。
在使用中，牙医只需将丙烯酸类反应剂与其它组份的混合物置于牙齿内，用紫外光激活并进行聚合反应(固化)。简而言之，即进行UV激活的、过氧化物引发的加聚反应。
据信，由于还留有羧基基团，所以不需要像现在那样在使用即用组合物之前进行常规的酸洗涤法郎质或牙质。据信，保留的氨基将有助于粘合，即便不使用酸洗涤。
至于加在组合物中的填料，可以使用例如Bioglass(一种硅酸磷酸钙)的加强填料和例如二氧化硅、金刚砂、前述氧化钽和氧化钽纳簇或它们的混合物等填料。对于每100％体积的二-GMA/HEMA偏酯混合物，可以加入约50至85％体积的填料。
最好的是，为了防止填料在日后碎裂，可以在每100％体积的二-GMA/HEMA偏酯混合物中加入约0.1至2％体积的例如石英纤维、金刚砂纤维、碳化硅纤维或四氮化三硅纤维等精细纤维或须晶。
为了帮助混合物塑化，还可以加入纯HEMA以防混合物变得过于粘稠。已经批准的人用的其它丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸亚异丙基二[2,(3)-羟基-3(2)-(4-苯氧基)丙酯、二甲基丙烯酸1,10-癸二酯、丙烯酸乙基己酯-二-GMA共聚单体，以及它们的混合物等也可以使用。它们的用量必须确保组合物能够流到牙齿的空穴中形成最合适的填补，用量可以低至组合物总重的1％至2％，适合特定组合物的最佳用量由常规试验来确定。
可以理解的是，本发明的即用组合物除了牙用之外，还可以用作骨接合剂。
以下实施例将进一步说明本发明，它们仅以说明为目的。
实施例1在AMBERLITE IR-118H存在下，将4摩尔HEMA与1摩尔1-天冬氨酸混合，将混合物保持在室温下，搅拌，直至反应完全，约需60分钟。AMBERLITE的用量等于HEMA的体积量。
反应完全后，通过过滤将生成的半酯与AMBERLITE分离。得率是100％。
实施例2按照实施例1的方法，但是用1摩尔1-谷氨酸代替1-天冬氨酸。在室温条件下也同样获得相应的单酯。
实施例3和4按照实施例1和2的方法，但在两实施例中用2.0摩尔HEEA(乙基丙烯酸羟基乙酯)代替HEMA。两实施例分别获得了相应的偏酯。
实施例5用常规光气化过程对实施例1的偏酯进行光气化，将其中的氨基酸基团环化成N-羧酸酐。
即，先以N2吹洗偏酯，然后在室温下与光气反应。然后将溶液加热至40至60℃，用N2吹洗以去除HCl，然后回收环化产物。
实施例6将按照实施例1制备的酯与一种市售的牙粘合剂(ART Bond,Coltene Ag,Switzerland)用在牙齿上以进行比较。
具体地说，用一种ART Bond生产的底涂剂，即溶解在氟化钠和水中的苹果酸和聚苹果酸处理一组牙齿。然后将按照实施例1所述以相应的HEMA与1-天冬氨酸摩尔比制备的12％天冬氨酸HEMA/半酯涂在上面作为粘合剂。
另一组牙齿也涂以上述底涂剂，但是用ART Bond粘合剂代替12％天冬氨酸HEMA/半酯。
然后测定粘合剂与人牙齿的粘合强度。
我们发现，本发明粘合剂的粘合强度平均为15.17MPa，而现有技术牙粘合剂的平均强度为9.06Mpa。
实施例7按照实施例3和4的方法，但是用烯丙醇代替其中使用的HEMA。在两实施例中获得了更加稳定的偏酯，它们也能够与二-GMA共聚。
虽然以上结合优选实施方式对本发明进行了说明，但是这并不是要将本发明限定于上述的具体形式，相反，本发明旨在包括后文权利要求书所限定的本发明的精神和范围内的各种替换、改变和对等形式。
权利要求
1．一种制造氨基二元酸单酯的方法，它包括将氨基二元酸与羟基官能的丙烯酸类化合物在室温下在酸性离子交换树脂存在下反应足够形成半酯的时间。
2．根据权利要求1所述的方法，按照根据单酯计算得到的化学计量使用其中所述的氨基二元酸和羟基官能的丙烯酸类化合物。
3．根据权利要求2所述的方法，其中所述的氨基酸是天冬氨酸、谷氨酸或它们的混合物，而所述的羟基官能的丙烯酸类化合物是羟基C1-C4烯丙基、丙烯酸或酯甲基丙烯酸酯。
4．根据权利要求3所述的方法，其中的氨基二元酸是天冬氨酸，而丙烯酸类化合物是甲基丙烯酸2-羟基乙酯。
5．根据权利要求4所述的方法，其中每摩尔天冬氨酸使用4摩尔甲基丙烯酸2-羟基乙酯。
6．根据权利要求5所述的方法，其中的反应在搅拌下进行。
7．根据权利要求6所述的方法，它还包括将单酯与反应混合物分离，并将氨基环化成N-羧酸酐。
8．根据权利要求7所述的方法，其中的环化反应是通过单酯与光气反应来进行的。
9．一种用于修补牙齿的组合物，它包含被羟基官能丙烯酸类化合物部分酯化的氨基二元酸。
10．根据权利要求9所述的组合物，其中所述的偏酯是单酯。
11．根据权利要求10所述的组合物，其中相对每一重量份的所述偏酯含1至10重量份的所述羟基官能丙烯酸类化合物。
12．根据权利要求11所述的组合物，其中的氨基二元酸是天冬氨酸、谷氨酸或它们的化合物，而所述的羟基官能的丙烯酸类化合物是羟基C1-C4烯丙基、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
13．根据权利要求12所述的方法，其中的氨基二元酸是天冬氨酸，而丙烯酸类化合物是甲基丙烯酸2-羟基乙酯。
14．根据权利要求13所述的组合物，其中相对每一重量份的所述偏酯含1至10重量份的丙烯酸二缩水甘油基烷酯。
15．一种修补牙齿的方法，它包括将权利要求9所述的组合物涂在牙齿上需要修补的部位，然后固化所述的组合物。
16．根据权利要求15所述的方法，其中偏酯是单酯。
17．根据权利要求16所述的方法，其中的组合物相对于每份所述的偏酯包含1至10份所述羟基官能丙烯酸类化合物。
18．根据权利要求17所述的方法，其中的氨基二元酸是天冬氨酸、谷氨酸或它们的混合物，所述的羟基官能丙烯酸类化合物是羟基C1-C4烯丙基、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
19．根据权利要求18所述的方法，其中的氨基二元酸是天冬氨酸而羟基官能化合物是甲基丙烯酸2-羟基乙酯。
20．根据权利要求19所述的方法，其中的组合物包含过氧化物引发剂，所述的组合物是利用UV照射来固化的。
全文摘要
本发明公开了一种制造适用于修补牙齿的氨基二元酸单酯的方法及其组合物,其中的氨基二元酸在酸性离子交换树脂存在下在室温下被丙烯酸类化合物部分酯化。本发明还包括将单酯的氨基基团进行环化。
文档编号A61K6/083GK1226815SQ98800096
公开日1999年8月25日 申请日期1998年4月7日 优先权日1997年7月1日
发明者W·A·马洛 申请人:西南研究会