用作orl1－受体激动剂2－取代的－1－哌啶基苯并咪唑化合物的制作方法

专利名称：用作orl1－受体激动剂2－取代的－1－哌啶基苯并咪唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的1-取代的-哌啶-4-基2-取代的苯并咪唑化合物及其盐、含有它们的药物组合物、其医药用途、这些化合物的制备方法和该方法中所用的中间体化合物。本发明的化合物具有选择性的ORL1-受体激动剂活性，因此可用于治疗或预防选自疼痛、炎性疾病等的疾病或病症。
背景技术：
虽然阿片制剂如吗啡和海洛因可用作镇痛剂，但它们的应用受到严格的限制。这是因为这些药物会引起副作用如欣快感、呼吸抑制或便秘。此外，多剂量的药物还会引起成瘾。因此，长期以来一直需要能够提供副作用减少了的镇痛剂。
鉴于此，进行了大量的药理学和生物化学研究来识别阿片受体及其内源性的配体，以制备该受体的肽类和非肽类的阿片配体。前不久，识别并报道了μ、δ和κ阿片受体亚型的氨基酸序列。随后，发现了新的受体亚型并将其称为ORL1-受体，Meunier,J.-C等人报道了该受体的内源性激动剂的分离和结构(《自然》(Nature),Vol.377,pp.532-535,1995年10月12日)。有人提出，ORL1-受体的激动剂化合物对神经性的炎症有效(Tips,Vol.18,pp.293-300,1997年8月)。还有人提出该激动剂化合物是具有较少生理副作用和成瘾性的强效镇痛剂(D.Julius，《自然》(Nature),Vol.377,p.476,1995年10月12日)。
WO 97/40035公开了在哌啶基的氮原子上带有环烷基取代基的2-取代的1-哌啶基苯并咪唑化合物。
发明概述本发明提供了下式化合物 或其盐，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C6-C16)二环烷基、(C6-C16)三环烷基和(C8-C16)四环烷基，其中，所述基团是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的，并且选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、苯基-(C1-C5)烷基、芳基以及含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子(即O、S和N)的芳族或非芳香族杂环，所述苯基-(C1-C5)烷基中的苯基部分、芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Y选自氢、卤素、氨基、巯基、(C1-C12)烷基-M-、(C3-C7)环烷基-M-、(C2-C6)链烯基-M-、芳基-M-、芳族或非芳香族杂环-M-、芳基-(C1-C5)烷基-M-、芳族或非芳香族杂环-(C1-C5)烷基-M-，所述基团的所述芳族或非芳香族杂环部分含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子(即O、S和N),M选自共价键、O、S、SO、SO2、CO(即C(=O))、NQ(即N(Q))、NQCO(即N(Q)C(=O))和CONQ(即C(=O)N(Q))，其中Q选自氢和(C1-C6)烷基，所述基团的所述(C1-C12)烷基、(C3-C7)环烷基或(C2-C6)链烯基部分选择性地被最多3个(优选0-2个)彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二-(C1-C4)烷基-N-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基所取代，并且所述基团的所述芳基、芳族或非芳香族杂环部分选择性地被最多3个(优选0-2个)彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基-CO-、羧基、(C1-C4)烷基-COO-、氨基、NH2CO、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-SO2-NH-、苯基和萘基。
本发明还涉及以上所定义的式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括(a)将下式的化合物偶联 其中R、A和Z1至Z4如上所定义，L是卤素，生成下式的化合物 (b)将式(Ⅸ)化合物通过还原或氢化还原成式(Ⅹ)化合物 (c)将得到的式(Ⅹ)化合物进行形成苯并咪唑的反应生成式(Ⅰ)化合物。
本发明还涉及下式的中间体化合物， 该化合物可用于上述制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C6-C16)二环烷基、(C6-C16)三环烷基和(C8-C16)四环烷基，其中，所述基团是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的，并且选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自
(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、苯基-(C1-C5)烷基、芳基以及含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，所述苯基-(C1-C5)烷基中的苯基部分、芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基-CO-、羧基、(C1-C4)烷基-COO-、氨基、NH2CO-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-SO2-NH-、苯基和萘基。
本发明还涉及下式的中间体化合物， 该化合物可用于上述制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C6-C16)二环烷基、(C6-C16)三环烷基和(C8-C16)四环烷基，其中，所述基团是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的，并且选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)
链炔基、苯基-(C1-C5)烷基、芳基以及含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，所述苯基-(C1-C5)烷基中的苯基部分、芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基-CO-、羧基、(C1-C4)烷基-COO-、氨基、NH2CO-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-SO2-NH-、苯基和萘基。
发明详述本文所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，包括但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文所用的术语“环烷基”是指饱和的碳环基团，包括但不仅限于环丙基、环丁基、环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基等。
本文所用的术语“C5-C9环烯基”是指含有至少一个双键的碳环基团，包括但不仅限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基等。
本文所用的术语“链烯基”是指含有至少一个双键的烃基，包括但不仅限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用的术语“链炔基”是指含有至少一个叁键的烃基，包括但不仅限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指O-烷基基团，其中的“烷基”如上所定义。
本文所用的术语“卤素”是指F、Cl、Br或I，优选F或Cl。
本文所用的术语“芳基”是指6-11个碳原子的单环或二环芳香族碳环环系，包括但不仅限于苯基、萘基、二氢化茚基、(1,2,3,4)-四氢萘基、茚基、异茚基等。
若无另外说明，本文所用的术语“芳族或非芳香族杂环”或“杂环”包括含有4-10个原子并且其中有1-4个是选自O、S和N的杂原子的芳族和非芳香族杂环。所述杂环基团包括带有选择性地被氧代基团取代的稠合苯环的基团。芳族和非芳香族杂环的例子是氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡喃基、硫杂环己二烯基(thiinyl)、吡啶基、哌啶基、哌啶子基、噁嗪基、吗啉基、吗啉代、硫吗啉代、噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1-哌嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。
优选的杂环是含有1-2个杂原子的4-6元杂环。4-6元杂环的例子包括哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、1-哌嗪基。
术语“二、三或四环”是指其中含有2至4个环的6-16个碳原子的烃环基团，包括但不仅限于十氢萘、二环[2.2.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[3.3.1]壬烷、金刚烷和三环[5.2.1.02,6]癸烷。
定义“A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上”是指用如下化学式表示的化学表述，其中的圆表示R。 本文所用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制其进展或预防该术语所应用的疾病或病症或所述疾病或病症的一种或多种症状。本文所用的术语“处置”是以上所定义的“治疗”的行为。
一组优选的本发明化合物包括如下的式(Ⅰ)化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基和(C3-C11)环烯基，所述基团选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；更优选R选自(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烯基、单、二或三卤代(C3-C11)环烷基、单、二或三卤代(C3-C11)环烯基；更优选R是C6-C10环烷基；更优选R是(C7-C9)环烷基。
一组优选的本发明化合物包括如下的式(Ⅰ)化合物，其中A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、芳基以及含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，并且芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-和(C1-C4)烷基-NH-CO-的取代基所取代；更优选A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、选自苯基和萘基的芳基和选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡喃基、硫杂环己二烯基、吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳香族杂环，所述芳基或芳族杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；更优选A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基和(C2-C5)链烯基、苯基和萘基；更优选A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自甲基和苯基。
一组优选的本发明化合物包括如下的式(Ⅰ)化合物，其中Y选自氢、卤素、氨基、巯基、(C1-C10)烷基-M-、(C3-C7)环烷基-M-、(C2-C6)链烯基-M-、芳基-M-、芳族或非芳香族杂环-M-、芳基-(C1-C5)烷基-M-和芳族或非芳香族杂环-(C1-C5)烷基-M-，所述基团的所述芳族或非芳香族杂环部分含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原子，M选自共价键、O、S、SO、SO2、CO、NH、N((C1-C6)烷基)、CONH和NHCO，所述基团的所述(C1-C10)烷基、(C3-C7)-环烷基和(C2-C6)链烯基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二(C1-C4)烷基-N-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基所取代，并且所述基团的所述芳基、芳族或非芳香族杂环部分选择性地被彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、NH2-CO-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=NOH的取代基所取代；更优选Y选自氢、卤素、氨基、巯基、(C1-C10)烷基-M-、(C3-C7)环烷基-M-、(C2-C6)链烯基-M-、(C1-C4)烷基-NH-((C1-C4)烷基)-M、二(C1-C4)烷基-N-((C1-C4)烷基)-M-、芳基-M-、芳族或非芳香族杂环-M-、芳基-(C1-C5)烷基-M-和芳族或非芳香族杂环-(C1-C5)烷基-M-，所述基团的所述芳基部分选自苯基和萘基，所述基团的所述芳族或非芳香族杂环部分选自氮杂环丁烷基、呋喃基、吡咯烷基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌嗪基和硫吗啉代，M选自共价键、O、S、SO、SO2、CO、NH、CONH、N((C1-C6)烷基)和NHCO，所述基团的所述(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基和(C2-C6)链烯基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二(C1-C4)烷基-N-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基所取代，所述基团的所述芳基或芳族或非芳香族杂环部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-、NH2-CO-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=NOH的取代基所取代；更优选Y选自氢、氨基、(C1-C6)烷基-M-、哌啶基、哌啶子基和哌嗪基，M选自共价键、O、SO2、CO、NH、CONH和NHCO，(C1-C6)烷基-M-的所述烷基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自氨基和胍基的取代基所取代，并且所述哌啶基、哌啶子基或哌嗪基选择性地被最多3个彼此独立地选自(C1-C4)烷基的取代基所取代；更优选Y选自氨基、(C1-C6)烷基-NH-、氨基-(C1-C6)烷基-O-、氨基-(C1-C6)烷基-CONH-、氨基-(C1-C6)烷基-SO2-和被(C1-C4)烷基取代的哌嗪基。
一组优选的本发明化合物包括如下的式(Ⅰ)化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢和卤素；更优选Z1和Z2彼此独立地选自氢和卤素；Z3和Z4均是氢；更优选Z1、Z2、Z3和Z4均是氢；并且更优选Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
一组优选的本发明化合物包括如下的式(Ⅰ)化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基和(C3-C11)环烯基，所述基团选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)
链炔基、芳基以及含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-和(C1-C4)烷基-NH-CO-的取代基所取代；Y选自氢、卤素、氨基、巯基、(C1-C10)烷基-M-、(C3-C7)环烷基-M-、(C2-C6)链烯基-M-、芳基-M-、芳族或非芳香族杂环-M-、芳基-(C1-C5)烷基-M-和芳族或非芳香族杂环-(C1-C5)烷基-M-，所述基团的所述芳族或非芳香族杂环部分含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原子，M选自共价键、O、S、SO、SO2、CO、NH、N((C1-C6)烷基)、CONH和NHCO，所述基团的所述(C1-C10)烷基、(C3-C7)-环烷基和(C2-C6)链烯基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二(C1-C4)烷基-N-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基所取代，并且所述基团的所述芳基、芳族或非芳香族杂环部分选择性地被彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、NH2-CO-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=NOH的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢和卤素。
更优选的本发明化合物是如下的式(Ⅰ)化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烯基、单、二或三卤代(C3-C11)环烷基、单、二或三卤代(C3-C11)环烯基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、选自苯基和萘基的芳基和选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡喃基、硫杂环己二烯基、吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳香族杂环，所述芳基或芳族杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；Y选自氢、卤素、氨基、巯基、(C1-C10)烷基-M-、(C3-C7)环烷基-M-、(C2-C6)链烯基-M-、(C1-C4)烷基-NH-((C1-C4)烷基)-M-、二-(C1-C4)烷基-N-((C1-C4)烷基)-M-、芳基-M-、芳族或非芳香族杂环-M-、芳基-(C1-C5)烷基-M-和芳族或非芳香族杂环-(C1-C5)烷基-M-，所述基团的所述芳基部分选自苯基和萘基，所述基团的所述芳族或非芳香族杂环部分选自氮杂环丁烷基、呋喃基、吡咯烷基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌嗪基和硫吗啉代，M选自共价键、O、S、SO、SO2、CO、NH、CONH、N((C1-C6)烷基)和NHCO，所述基团的所述(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基和(C2-C6)链烯基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二(C1-C4)烷基-N-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基所取代，所述基团的所述芳基或芳族或非芳香族杂环部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-、NH2-CO-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=NOH的取代基所取代；Z1和Z2彼此独立地选自氢和卤素；Z3和Z4均是氢。
上述本发明的化合物中，更优选的化合物是如下的式(Ⅰ)化合物，其中R是(C6-C10)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基和(C2-C5)链烯基、苯基和萘基；Y选自氢、氨基、(C1-C6)烷基-M-、哌啶基、哌啶子基和哌嗪基，M选自共价键、O、SO2、CO、NH、CONH和NHCO，(C1-C6)烷基-M-的所述烷基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自氨基和胍基的取代基所取代，并且所述哌啶基、哌啶子基或哌嗪基选择性地被最多3个彼此独立地选自(C1-C4)烷基的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
上述本发明的化合物中，特别优选的一组化合物(指定为B组化合物)是如下的式(Ⅰ)化合物，其中R是(C7-C9)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自甲基和苯基；Y选自氨基、(C1-C6)烷基-NH-、氨基-(C1-C6)烷基-O-、氨基-(C1-C6)烷基-CONH-、氨基-(C1-C6)烷基-SO2-和被(C1-C4)烷基取代的哌嗪基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
一组优选的本发明化合物选自N-甲基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑；1-[1-(1-苯基环庚基)4-哌啶基]-1H-苯并咪唑；2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑；1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑；N-甲基-1-[1-(1-甲基环壬基)-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；1-[1-(1-苯基环壬基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺；2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑；3-氨基-1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-丙酮；N-甲基-1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；4-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-哌啶甲亚胺酸酰胺(carboximidamide)；4-{1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-哌嗪甲亚胺酸酰胺；2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺；2-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-1-乙胺；3-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}磺酰基)-1-丙胺；1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺；和(2S)-2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丙酰胺或它们的盐。
一组更优选的本发明化合物选自2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑；1-[1-(1-苯基环壬基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；N-甲基-1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺；2-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-1-乙胺；3-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}磺酰基)-1-丙胺；和2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺或它们的盐。
本发明还涉及用于在哺乳动物、包括人中治疗由ORL1-受体和其内源性配体介导的疾病或病症或用于麻醉哺乳动物、包括人的药物组合物，所述组合物含有有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐以及可药用载体。
更具体地讲，本发明涉及用于治疗选自炎症、与炎症有关的痛觉过敏、饮食障碍(例如肥胖)、动脉血压紊乱(即高血压或低血压)、对麻醉镇痛剂如吗啡的耐受、对麻醉镇痛剂如吗啡的依赖、焦虑、紧张、心灵创伤、精神分裂症、帕金森氏病、舞蹈病、抑郁、早老性痴呆、痴呆、癫痫和惊厥的疾病或病症；用作镇痛剂(用于急性、慢性或神经病性疼痛)、麻醉剂、神经保护剂或镇痛剂增强剂或用于控制水平衡(例如在尿崩症和多尿中)、听力调节、控制钠离子排泄或改善脑功能的药物组合物，所述组合物含有在哺乳动物、包括人中治疗所述疾病或病症有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明还涉及在哺乳动物、包括人中治疗疾病或病症或对其进行麻醉的方法，其中，所述治疗或麻醉可以通过在哺乳动物、包括人中激活ORL1-受体来实现或促进，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。
更具体地讲，本发明涉及在哺乳动物、包括人中治疗疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症选自炎症、与炎症有关的痛觉过敏、饮食障碍(例如肥胖)、动脉血压紊乱(即高血压或低血压)、对麻醉镇痛剂如吗啡的耐受、对麻醉镇痛剂如吗啡的依赖、焦虑、紧张、心灵创伤、精神分裂症、帕金森氏病、舞蹈病、抑郁、早老性痴呆、痴呆、癫痫和惊厥，或用于麻醉哺乳动物、包括人或用于在哺乳动物、包括人中缓解疼痛(例如急性、慢性和神经病性疼痛)、产生神经保护作用、增强镇痛作用、控制水平衡(例如在尿崩症和多尿中)、听力调节、控制钠离子排泄或改善脑功能的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐和可药用载体。
在上述制备式(Ⅰ)化合物的本发明的方法中，优选的方法包括在步骤(a)中，偶联反应在碱的存在下在反应惰性的溶剂中、在室温至反应混合物的回流温度下进行0.5至48小时；在步骤(b)中，还原在还原剂的存在下在反应惰性的溶剂中、在室温至反应混合物的回流温度下进行0.5至48小时，氢化反应在金属催化剂的存在下、在0℃至100℃及氢气氛下在反应惰性的溶剂中进行0.5至48小时；在步骤(c)中，形成苯并咪唑的反应用选自羧酸、氨基羧酸、酸酐、甲酰胺、烷基羰基卤化物、芳基羰基卤化物、芳基烷基羰基卤化物、杂芳基羧酸、二硫化碳、卤化氰、氨腈和原甲酸三烷基酯的偶联剂在肽偶联剂的存在下、在反应惰性的溶剂中于0℃至反应混合物的回流温度下进行1分钟至120小时。
更优选的制备式(Ⅰ)化合物的本发明的方法包括在步骤(a)中，碱选自K2CO3和胺；在步骤(b)中，还原剂选自SnCl2、锌催化剂和铁催化剂，用于氢化反应的金属催化剂选自阮内镍催化剂、钯催化剂和铂催化剂；在步骤(c)中，在形成苯并咪唑时所用的肽偶联剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)。
优选的式(Ⅸ)的中间体化合物是如下化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基和(C3-C11)环烯基，所述基团选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、芳基以及含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，并且上述基团中的芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-和(C1-C4)烷基-NH-CO-的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢和卤素。
更优选的式(Ⅸ)的中间体化合物是如下化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烯基、单、二或三卤代(C3-C11)环烷基、单、二或三卤代(C3-C11)环烯基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、选自苯基和萘基的芳基和选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡喃基、硫杂环己二烯基、吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳香族杂环，所述芳基或芳族杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；Z1和Z2彼此独立地选自氢和卤素；Z3和Z4均是氢。
更优选的式(Ⅸ)的中间体化合物是如下化合物，其中R是(C6-C10)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基和(C2-C5)链烯基、苯基和萘基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
在上述式(Ⅸ)的中间体化合物中，特别优选的是如下化合物，其中R是(C7-C9)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自甲基和苯基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
优选的式(Ⅹ)的中间体化合物是如下化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基和(C3-C11)环烯基，所述基团选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、芳基以及含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，并且上述基团中的芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-和(C1-C4)烷基-NH-CO-的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢和卤素。
更优选的式(Ⅹ)的中间体化合物是如下化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烯基、单、二或三卤代(C3-C11)环烷基、单、二或三卤代(C3-C11)环烯基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、选自苯基和萘基的芳基和选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡喃基、硫杂环己二烯基、吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳香族杂环，所述芳基或芳族杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；Z1和Z2彼此独立地选自氢和卤素；Z3和Z4均是氢。
在上述式(Ⅹ)的中间体化合物中，更优选如下化合物，其中R是(C6-C10)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基和(C2-C5)链烯基、苯基和萘基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
特别优选的式(Ⅹ)的中间体化合物是如下化合物，其中R是(C7-C9)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自甲基和苯基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。一般合成方法以下反应方案说明了本发明化合物的制备。若无另外说明，反应方案以及随后的讨论中的R、A、Y和Z1至Z4如上所定义。
本发明式(Ⅰ)的ORL1拮抗剂化合物可以按照如下方法制备。
在以下反应方案中，式(Ⅴ)、(Ⅰa)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅥ)化合物中的A所表示的取代基是连接在R中与哌啶环氮原子连接的碳原子上。在(Ⅳ)、(Ⅻ)和(ⅩⅤⅢ)化合物中，氰基也连接在R中与哌啶环氮原子连接的碳原子上。在式(ⅩⅣ)化合物中，A连接在R中与氨基连接的相同碳原子上。
在下述方法的所需反应步骤中，可以用已知方法对氨基进行保护和脱除氨基保护基，所用方法及试剂可以参见例如《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis),T.W.Greene等编，(John Wiely & Sons,1991)。典型的氨基保护基包括苄基、C2H5CO2-和用t-Boc或Boc表示的t-ButCO2-。
反应方案1描述了其中Y是反应方案中的L所表示的离去基例如卤素的式(Ⅰ)化合物(以下用式(Ⅰa)表示)的制备方法。
反应方案1
如反应方案1所示，其中L表示离去基例如卤素的式(Ⅰa)化合物可以从已知的式(Ⅱ)的苯并咪唑基哌啶化合物通过式(Ⅳ)和(Ⅴ)的中间体化合物制得。
首先，可将式(Ⅱ)化合物用化学计量量的式(Ⅲ)的环状酮化合物进行Strecker合成生成式(Ⅳ)化合物。然后，将形成的式(Ⅳ)化合物与式AMgX(X是卤素)的格氏试剂反应生成式(Ⅴ)化合物。然后，可将式(Ⅴ)化合物与适宜的亲核试剂在存在或不存在催化剂的条件下反应在式(Ⅴ)化合物中引入离去基再生成式(Ⅰa)化合物。
Strecker合成可以用适宜的氰化试剂按照A.Kalir等(《药物化学杂质》(J.Med.Chem.)Vol.12,p.473,1969)报道已知的方法进行。适宜的氰化试剂包括氰化物例如氰化钾(KCN)。该反应可以在约3至11的pH范围内在约0℃下例如在冰冷的水中进行。
式(Ⅳ)化合物与格氏试剂的反应可以在无水条件下按照已知的方法(例如，O.A.Al-Deeb,Arzneim.-Forsch/Drug Res.,Vol.44(11),Nr.10,1994)进行。更具体地讲，该反应可以在适宜的溶剂例如四氢呋喃(THF)或乙醚中，在0℃至反应混合物的回流温度下进行约30分钟至约48小时。优选将格氏试剂于约0℃下加入到反应混合物中，然后将反应混合物升温至室温进行进一步的反应。
可将由此制得的式(Ⅴ)化合物与适宜的亲核试剂一起回流生成式(Ⅰa)化合物。当L是Cl时，适宜的氯化试剂是，例如磷酰氯。该反应可以在例如R.Iemura等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)Vol.29,pp.1178-1183,1986所报道的条件下进行。
其中L是卤素的式(Ⅰa)化合物(即其中Y是卤素的式(Ⅰ)化合物)可以与亲核试剂在已知的反应条件下进行反应生成其中Y不是卤素的式(Ⅰ)化合物。亲核试剂包括胺和亚胺化合物例如单或二烷基胺、环烷基胺、链烯基胺和芳族胺例如苯胺、含氮杂环化合物例如氨基氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和氮杂二环化合物、醇盐和硫醇盐例如醇钠和硫醇钠、醇，包括环状的醇和二醇等。该反应可以在反应惰性的溶剂中在约0℃至约200℃(优选0℃至150℃)下反应约1至约24小时(优选约2至约12小时)。适宜的反应惰性溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。如需要，该反应可以在适宜的反应室例如高压釜中进行。
其中Y是Cl的式(Ⅰ)化合物与二酰亚胺的取代反应可以按照C.H.Senanayake等人在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.),Vol.38,pp.5607-5610,1997中报道的方法进行。在该文章中，使用钯催化剂在碱的存在下在甲苯中加热进行反应。
此外，其中的Y是通过S连接在苯并咪唑环上的式(Ⅰ)化合物可以在常规的氧化条件下将硫醚用氧化剂如高锰酸钾氧化成相应的磺酰基化合物。
式(Ⅱ)化合物可以通过将式(Ⅹ)的二胺化合物羰基化进行制备。 羰基化可以通过将式(Ⅹ)化合物与适宜的羰基化试剂如羰基二咪唑、氯甲酸三氯甲酯、三光气或脲在反应惰性的溶剂如THF、苯、甲苯或氯仿中、在约0℃至约120℃下反应约0.5至约24小时来完成。反应可以按照WO 98/54168中描述的方法进行。
其中Y不是卤素的式(Ⅰ)化合物还可以通过反应方案2中描述的方法制备。反应方案2 如反应方案2所示，其中Y不是卤素的式(Ⅰ)化合物还可以通过如下方法制备，该方法包括(a)将式(Ⅵ)的哌啶-4-酮化合物进行还原胺化得到式(Ⅶ)的4-氨基哌啶化合物；(b)将式(Ⅶ)化合物与式(Ⅷ)的硝基苯化合物进行偶联反应生成式(Ⅸ)的硝基苯胺化合物，其中L是离去基例如卤素；(c)将生成的式(Ⅸ)的硝基苯胺化合物还原得到式(Ⅹ)的二胺化合物；然后(d)将式(Ⅹ)化合物进行形成苯并咪唑环的反应得到式(Ⅰ)化合物。
以下将更详细地描述各反应步骤。(a)还原胺化可以通过将式(Ⅵ)的哌啶-4-酮化合物肟化然后还原来完成。两步反应均可以在本领域技术人员已知的将羰基化合物肟化的条件下进行。例如，肟化可以通过将哌啶化合物与羟基胺在存在或不存在碱的条件下在反应惰性的溶剂如醇中、在约室温下反应约0.5至48小时来完成。形成的肟化合物可以进行萃取然后在已知条件下进行还原生成式(Ⅶ)的胺化合物。还原可以在还原剂例如氢化锂铝的存在下在反应惰性的溶剂例如THF中、在约0℃至室温下反应约0.5至48小时来完成。(b)-(c)步骤(b)和(c)可以在本领域技术人员已知的条件下进行(例如，B.de Costa等，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.,Vol.1,pp.1671-1680,l992和N.A.Meanwell等，《生物有机和药物化学通讯》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters),Vol.6,No.14,pp.
1641-1646,1996)。例如，偶联反应(b)可以在碱例如K2CO3和三乙胺(NEt3)的存在下在反应惰性的溶剂例如乙腈中回流约0.5至48小时来完成。然后，可将形成的式(Ⅸ)化合物萃取并还原得到式(Ⅹ)化合物。还原可以在适宜还原剂例如SnCl2、锌催化剂和铁催化剂的存在下、在反应惰性的溶剂例如乙醇中、在室温至反应混合物的回流温度下(优选在回流的条件下)反应约0.5至约48小时来完成。还原还可以在已知的氢化条件下进行，例如在金属催化剂如阮内镍催化剂、钯催化剂和铂催化剂的存在下、在约0℃至100℃的温度下(优选约室温)、在氢气氛下于反应惰性的溶剂例如乙醇或THF中反应约0.5小时至2天。(d)式(Ⅹ)化合物可以通过与适宜的环化试剂在反应惰性的溶剂中、在存在或不存在偶联剂的条件下反应形成苯并咪唑环而生成式(Ⅰ)化合物。适宜的环化试剂包括羧酸、氨基羧酸、酸酐(例如乙酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐、异烟酸酐等)、甲脒(例如甲脒烷基化物如甲脒乙酸盐)、烷基羰基卤化物(例如环烷基羰基卤化物)、芳基或芳烷基羰基卤化物(例如苯乙酰卤化物)、杂芳基羧酸(例如哌啶基羧酸化合物)、二硫化碳、卤化氰(例如溴化氰)、氨基化氰、原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三乙酯)等。适宜的溶剂包括四氢呋喃(THF)、二甲苯、乙氧基乙醇等。适宜的偶联剂是肽合成中常用的偶联剂，包括二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等。该反应可以在约0℃至反应混合物的回流温度下、优选室温至回流温度下进行约1分钟至约120小时，优选约10分钟至约72小时。N.A.Meanwell等，《生物有机和药物化学通讯》(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters),Vol.6,No.14,PP.1641-1646,1996也报道了形成2-氨基苯并咪唑环的一个具体实施方案。这些反应还记载于A.F.Pozharskii等，Russ.Chem.Rev.(英文译本)，Vol.35,P.122-,1996。
或者，可以将式(Ⅹ)化合物与异硫氰酸酯化合物进行偶联反应然后在已知条件下脱硫生成其中Y是通过NH与苯并咪唑环连接的式(Ⅰ)化合物。例如，偶联反应可以通过在反应惰性的溶剂例如醇(例如乙醇)中在约室温至100℃下搅拌30分钟至48小时来完成。脱硫可以在烷基卤化物的存在下回流约30分钟至48小时来完成。
其中的Y是通过羰基(C=O)与苯并咪唑环连接的式(Ⅰ)化合物可以通过已知的方法制备。例如，可以将其中Y是氢的式(Ⅰ)化合物与锂化试剂如正丁基锂在已知的条件下反应然后与适宜的酰胺化合物如N,N-烷基烷氧基酰胺在已知的条件下反应。前一反应可以在约-78℃下在反应惰性的溶剂如THF中反应约30分钟至48小时来完成。后一反应可以按照G.Bitan等，J.Chem.Soc.,Perkin.Trans.Vol.1,pp.1501-1510,1997所报道的方法在约-78℃至室温下在THF中反应约30分钟至24小时来完成。
此外，还可将由此制得的式(Ⅰ)化合物按照如下描述在Y基团进行修饰。
其中Y在其末端位置上带有氨基或亚氨基(例如哌啶基、哌嗪基等)的式(Ⅰ)化合物还可以与所需的反应物在已知的条件下反应对Y进行修饰。例如，可将这些胺或亚胺化合物与烷基羰基卤化物在约室温下在碱性溶剂中反应生成酰胺化合物。可将胺或亚胺化合物与氨基酸或氨基酸砜或亚砜在存在或不存在肽合成领域技术人员已知的偶联剂的条件下反应。适宜的偶联剂包括WSC等。可将氨基或亚氨基化合物与氨基酸、氨基酸砜或亚砜或邻苯二甲酰亚氨基烷基磺酰基卤化物在常规的酰胺形成条件下在偶联剂的存在下、在反应惰性的溶剂例如乙腈中在约室温下偶联。这些氨基酸包括异亮氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸等。适宜的偶联剂是肽合成领域中常用的偶联剂，包括WSC、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N＇-羰基二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、SO2ClF、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、Ti(Obu)4、分子筛、N,N,N＇,N＇-四甲基(琥珀酰亚氨基)脲四氟硼酸盐、CBMIT、Lawesson＇s试剂、氯磺酰基异氰酸酯、P2I4、吡啶鎓盐-Bu3N和Bu3P与PhCNO的混合物。还可将胺或亚胺化合物与胍化合物在已知的条件下反应。适宜的反应条件包括与氨基-保护的胍化合物在反应惰性的溶剂例如THF中在约室温下反应(参见M.S.Bernatowicz等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，Vol.34,中间体化合物(Ⅵ)可以通过反应方案3所示的方法制备。反应方案3 反应方案3的路线1描述了按照A.Kalir等人所报道的方法(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.,)Vol.12,pp.473-477,1996年5月)从式(Ⅺ)的4-哌啶醇制备式(Ⅵ)化合物的方法。首先，将式(Ⅺ)化合物与式(Ⅲ)化合物缩合并氰化得到式(Ⅻ)化合物。然后，可将得到的式(Ⅻ)化合物与格氏试剂AMgX(其中X是卤素)反应生成式(ⅩⅢ)化合物。然后，可将形成的式(ⅩⅢ)化合物氧化生成式(Ⅵ)化合物。缩合和氰化可以用4-哌啶醇盐酸盐在水中在约室温下进行。
路线2描述了从胺(ⅩⅣ)开始制备式(Ⅵ)化合物的方法，该方法包括将式(ⅩⅣ)化合物与3,3-亚乙二氧基戊烷-1,5-二醇二甲磺酸酯(ⅩⅤ)缩合然后脱保护。这些反应可以在已知的条件下进行(例如B.deCosta等，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.,Vol.1,p.1671,1992和R.L.McQuinn等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)Vol.24,pp.1429-1432,1981)。
路线3描述了从已知的4-哌啶酮乙二醇缩酮(ⅩⅦ)制备式(Ⅵ)化合物的方法。该方法包括(a)将式(ⅩⅦ)化合物与式(Ⅲ)的酮化合物缩合，(b)氰化，(c)将式(ⅩⅤⅢ)化合物与格氏试剂反应和(d)将式(ⅩⅥ)的化合物脱保护。这些反应可以在与反应方案1所述类似的条件下进行。
式(ⅩⅣ)的原料胺化合物很容易通过本领域技术人员已知的方法制备(例如J.Weinstock等，OS Ⅳ 910,E.J.Cone等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),Vol.24,pp.1429-1432,1981和《有机反应》(Org.React.)Vol.17,pp.313-325,1969中所述的Ritter反应)。
此外，其中Y是取代或未取代的烷基羰基的式(Ⅰ)化合物可以用与P.D.Edwards等人所报道的方法(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),Vol.38,pp.76-85,1995)类似的方法制备。例如，可将2-锂-苯并咪唑(通过将正丁基锂加入到苯并咪唑的四氢呋喃溶液中制得)用3-叔丁氧羰基氨基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺酰化得到酰化了的产物。然后通过用氯化氢的甲醇溶液处理除去保护基(例如Boc)。
原料(Ⅲ)、(Ⅺ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅦ)和其它反应物是已知的或可以购买到的化合物，或者可以按照本领域技术人员已知的方法制备。
在上述各反应中，若无另外说明，反应的压力并不重要。通常，反应在约1至约3大气压下进行，优选在常压(约1个大气压)下进行。
本发明还包括同位素标记的化合物，这些化合物与式(Ⅰ)所述的化合物相同，但有一个或多个原子被原子质量或原子数不同于自然界中常见的原子质量或原子数的原子所代替。可以掺入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药以及所述化合物或所述前药的可药用盐均包括在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如掺入了放射性同位素3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布试验。特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因其易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氚(即2H)取代可以因代谢稳定性较大而产生某些治疗上的优点，例如体内半衰期增加或所需剂量减少，因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明式(Ⅰ)化合物及其前药可以按照上述反应方案和/或以下实施例及制备例中描述的方法，通过用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。
本发明的式(Ⅰ)化合物是碱性的，因此可以形成酸加成盐。所有这些盐均包括在本发明的范围内。但是，在对哺乳动物给药时需要使用可药用的酸加成盐。酸加成盐可以通过常规的方法制备。例如，盐可以通过将碱性化合物与基本上等比例的酸在水或有机溶剂如甲醇或乙醇或其混合物中接触进行制备。可以通过结晶或蒸除溶剂分离出盐。可以形成的典型的盐是盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐和扑酸盐[1,1＇-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明的式(Ⅰ)化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以非对映体的形式存在。本发明包括分离的单个非对映体及其混合物。
此外，当本发明的化合物形成水合物或溶剂化物时，它们也包括在本发明的范围内。
现已发现，式(Ⅰ)化合物具有选择性的ORL1-受体亲和性和ORL-1受体激动剂活性。因此，这些化合物可在有需要的哺乳动物、特别是人中用作镇痛剂、抗炎剂、利尿剂、麻醉剂、神经保护剂、抗高血压剂和抗焦虑剂等。亲和性、激动剂活性和镇痛剂活性可以分别通过如下试验证实。对ORL1-受体的选择性亲和性ORL1-受体亲和性本发明化合物的ORL1受体结合亲和性通过如下方法测定。将人ORL1受体转染的HEK-293细胞膜和小麦胚芽凝集素包被的SPA珠与0.4nM[3H]伤害感受蛋白(nociceptin)和未标记的试验化合物在200μl含有10mM MgCl2和1mM EDTA的50mM Hepes缓冲液(pH7.4)中混合。将该混合物室温(缩写为rt)保温30分钟至60分钟。通过加入1μM伤害感受蛋白测定非特异性结合。通过Wallac 1450MicroBeta对放射性进行计数。μ-受体亲和性本发明化合物的μ-阿片受体结合亲和性通过如下方法测定。将人μ-阿片受体转染的CHO-K1细胞膜和小麦胚芽凝集素包被的SPA珠与1.0nM[3H]DAMGO和未标记的试验化合物在200μl含有10mMMgCl2和1mM EDTA的50mM Hepes缓冲液(pH7.4)中混合。将该混合物室温保温30分钟至60分钟。通过加入1μM DAMGO测定非特异性结合。通过Wallac 1450 MicroBeta对放射性进行计数。κ-受体亲和性本发明化合物的κ-阿片受体结合亲和性通过如下方法测定。将人κ-阿片受体转染的CHO-K1细胞膜和小麦胚芽凝集素包被的SPA珠与0.5nM[3H]CI-977和未标记的试验化合物在200μl含有10mMMgCl2和1mM EDTA的50mM Hepes缓冲液(pH7.4)中混合。将该混合物室温保温30分钟至60分钟。通过加入1μM CI-977测定非特异性结合。通过Wallac 1450 MicroBeta对放射性进行计数。δ-受体亲和性
本发明化合物的δ-阿片受体结合亲和性通过如下方法测定。将人δ-阿片受体转染的CHO-K1细胞膜和小麦胚芽凝集素包被的SPA珠与2.0nM[3H]DPDPE和未标记的试验化合物在200μl含有10mMMgCl2和1mM EDTA的50mM Hepes缓冲液(pH7.4)中混合。将该混合物室温保温30分钟至60分钟。通过加入1μM未标记的配体测定非特异性结合。通过Wallac 1450 MicroBeta对放射性进行计数。
将测得的非特异性结合的百分比作为化合物浓度的函数进行作图。用S形曲线来确定50％结合(即，IC50值)。
在该试验中，大部分实施例中制备的本发明化合物显示出对ORL1-受体的亲和性要高于μ-受体。
IC50(ORL1-受体)nM/IC50(μ-受体)nM＜1.0功能试验本发明化合物对各种阿片受体的功能性活性可以按照L.J.Sim,R.Xiao和S.Childers,Neuroreort Vol.7,pp.729-733,1996中报道的方法在35S-GTPγS结合系统中测定。分别使用人ORL1-受体、μ-受体、κ-和δ-受体转染的CHO-K1或HEK细胞膜。将膜悬浮在冰冷的20mM HEPES缓冲液(pH7.4)中，该缓冲液中含有100mM NaCl、10mM MgCl2和1mM EDTA。在使用前向该缓冲液中加入0.17mg/ml二硫苏糖醇(DTT)。将膜与适宜浓度的试验化合物一起在5μMGDP、0.4nM 35S-GTPγS和小麦胚芽凝集素(WGA)包被的SPA珠(1.5mg)的存在下于25℃保温30分钟，总体积为0.2ml。在不合激动剂的条件下评估基础结合，并用10μM GTPγS测定非特异性结合。通过Wallac 1450 MicroBeta对放射性进行计数。某些实施例中制备的本发明化合物在该试验中显示良好的ORL1激动剂活性。镇痛试验尾微跳试验使用4周龄的、重量为19-25g的雄性ICR小鼠。对小鼠进行训练直至在用Analgesia Meter MK-330A(Muromachi Ku，日本)测试时其可以在4.0秒内使尾微跳。将选定的小鼠用于该实验。在施用化合物后的0.5、1.0和2.0小时记录潜伏时间两次。光线的强度设置在80。中断时间为8.0秒。将本发明的化合物在试验前30分钟皮下给药。ED50值的定义为使观察到的尾微跳比对照组减少一半的试验化合物的剂量。乙酸扭动试验使用4周龄的、重量为21-26g的雄性ICR小鼠。在使用的前一天对其禁食。将乙酸用盐水稀释至0.7％(v/v)的浓度然后用26号针头对小鼠进行腹膜内注射(0.2ml/10g体重)。将本发明的化合物溶解在0.1％甲基纤维素(MC)-盐水中并在注射乙酸前0.5小时对小鼠进行皮下给药。注射乙酸后，将各动物置于1L的烧瓶内并通过磁带录象机进行拍摄。计数从注射乙酸后的5至15分钟的扭动次数。ED50值的定义为使观察到的扭动次数比对照组减少一半时试验化合物的剂量。某些本发明的化合物在该试验中显示出良好的镇痛活性。福尔马林舔试验用溶解于0.1％甲基纤维素(MC)-盐水的试验化合物或载体对雄性SD大鼠(80-100g)进行皮下注射。30分钟后，将50μl 2％福尔马林注射到后爪内。测定从注射福尔马林后15至30分钟的每一观察期内舔注射爪的次数并用与各载体组相比的抑制％表示。该试验方法记载于，例如(1)R.L.Follenfant等，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)93,85-92(1988)；(2)H.Rogers等，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)106,783-789(1992)和(3)H.Wheeler-Aceto等，《精神药理学》(Psychopharmacology),104,35-44(1991)。
可将本发明的式(Ⅰ)化合物按照常规的药物实践通过口服、胃肠外或局部途径向哺乳动物给药以治疗适应的疾病。对于以各种途径向人类患者给药，剂量在约0.01mg/kg至约3000mg/kg患者体重/天的范围内，优选约0.01mg/kg至约1000mg/kg患者体重/天，可以以单剂量或分开的剂量给药。但是，根据治疗对象的体重和病情、所用的化合物、所治疗的疾病状态以及所选择的具体给药途径，将需要进行各种改变。
本发明的化合物可以通过上述的任意一种途径单独给药或与可药用载体一起给药，并且所述给药可以以单剂量或多剂量进行。通常，可将化合物与各种可药用载体混合制成片剂、散剂、胶囊、糖锭、锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏、栓剂、胶凝(jellies)、凝胶(gels)、糊剂、洗剂、软膏、混悬液、溶液剂、酏剂、糖浆等形式。所述药物载体包括溶剂、赋形剂、包衣剂、基质、粘合剂、润滑剂、崩解剂、增溶剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂、缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、矫味剂、香料、着色剂等。
例如，片剂可以含有各种赋形剂例如淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硫酸钙、碳酸钙、滑石、三氧化钛等，包衣剂例如明胶、羟丙基纤维素等，粘合剂例如明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等，以及崩解剂例如淀粉、琼脂、明胶、碳酸氢钠等。此外，润滑剂如硬脂酸镁和滑石也经常用于片剂的制备。相同类型的固体组合物还可用作明胶胶囊的填料；就此而言，优选的材料还包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要用含水混悬液和/或酏剂进行口服给药时，可将活性成分与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料以及(如果需要的话)乳化剂和/或助悬剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及它们的各种组合形式进行组合。
通常，具有治疗活性的本发明化合物在所述口服剂量形式中的浓度为5％至70％(重量)，优选10％至50％(重量)。
溶液形式的本发明化合物可以进行胃肠外注射，例如真皮内、皮下、静脉内或肌肉内注射。例如，溶液剂可以是无菌的含水溶液、含水混悬液和食用油溶液。含水溶液需要进行适当地缓冲(优选pH＞8)，并且可以含有足量的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。含水溶液适于静脉内注射的目的。含水混悬液可以含有适宜的分散剂或助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。含水混悬液可用于皮下注射或肌肉内注射。食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油可用于食用油溶液。油溶液适于关节内、肌肉内和皮下注射。在无菌条件下制备所有这些溶液很容易通过本领域技术人员熟知的常规制药技术来完成。
当治疗皮肤炎症时，还可将本发明的化合物局部给药，优选按照常规的药物实践通过霜剂、胶凝、凝胶、糊剂、软膏等方式来进行。
实施例和制备例实施例12-氯-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑将4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶(5.10g,23.5mmol)和HCl的MeOH(20ml)溶液的混合物室温搅拌10分钟。蒸除溶剂后，将残余物在乙醚中研制得到米白色粉末状的盐酸盐。于室温下向该盐酸盐中加入环庚酮(3.33ml,28.2mmol)，然后加入KCN(1.92g,29.5mmol)的水(7ml)溶液。室温搅拌18小时后，过滤收集形成的固体，用水洗涤然后真空干燥得到6.81g(85.7％)白色粉末状的腈衍生物。于0℃下向该腈衍生物(5.12g,15.1mmol)的THF(40ml)溶液中加入苯基溴化镁的乙醚溶液(3.0M的溶液，25ml)。然后将反应混合物室温搅拌18小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，过滤收集形成的固体，用水和乙醚洗涤，然后于70℃真空干燥得到4.88g(82.8％)白色粉末状1-1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基)-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮。将1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮(2.316g,5.95mmol)和磷酰氯(15ml,165.5mmol)的混合物加热至回流1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰冷的25％氨水中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶200g，己烷/乙酸乙酯4/1)得到1.42g(58.7％)无色非晶型的固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.70-7.63(1H,m),7.61-7.49(3H,m),7.38-7.31(2H,m),7.30-7.20(3H,m),4.40-4.29(1H,m),3.05-3.00(2H,m),2.52-2.22(4H,m),2.13-2.09(4H,m),1.81-1.72(5H,m),1.60-1.49(5H,m)。
通过将得到的化合物用HCl的甲醇溶液处理将该游离的胺转变成盐酸盐。蒸除溶剂得到固体，mp153-156℃。MS(ESI正性)m/z:408(M+H)+。分析计算值C25H30N3Cl·HCl·2.1H2O:C,62.26；H,7.36；N,8.71。实测值C,62.06；H,7.26；N,8.51。
实施例2N-甲基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺将2-氯-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑(实施例1,69.3mg,0.17mmol)在40％MeNH2的MeOH(5ml)溶液中的溶液在高压釜中于110℃搅拌6小时。冷却至室温后，蒸除溶剂并将残余物通过制备TLC纯化(0.5mm板×3，二氯甲烷/甲醇10/1)得到56.9mg(83％)浅棕色非晶型固体状的标题化合物。MS m/z(EI):402(M+),345,317,230,173,147,91。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(3H,m),7.38-7.18(4H,m),7.12-6.98(2H,m),4.16-4.06(1H,m),3.80-3.70(1H,m),3.14(3H,d,J=4.8Hz),3.05-2.96(2H,m),2.34-2.05(8H,m),1.84-1.44(10H,m)。
将该游离的胺(56.9mg,0.142mmol)通过用HCl的MeOH溶液(3ml)处理转变成盐酸盐。蒸除溶剂得到浅棕色非晶型固体。IR(KBr):3412,1660cm-1分析计算值C26H34N4·2HCl·H2O:C,63.28；H,7.76；N,11.35。实测值C,63.09；H,207.78；N,11.50。
还可将游离的胺转变成乙磺酸盐。分析计算值C26H34N4·2C2H5SO3H·1.1H2O:C,56.07；H,7.86；N,8.72。实测值C,56.26；H,7.96；N,8.80。
实施例3N-苯基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例2所述的方法用苯胺(10当量，120℃，4小时)代替甲胺和甲醇制得。收率26％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.60-6.96(15H,m),4.10-3.94(1H,m),3.05-2.93(2H,m),2.45-2.00(8H,m),1.90-1.68(4H,m),1.65-1.40(6H,m)。MS(ESI)m/z:464(M+),292,210,91。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅棕色非晶型固体。IR(KBr):3389,1636,1589cm-1分析计算值C31H36N4·2HCl·H2O:C,67.02；H,7.26；N,10.08。实测值C,67.19；H,7.31；N,9.96。
实施例42-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例2所述的方法用1-甲基哌嗪(2当量，120℃，10小时)代替甲胺和MeOH制得。收率96％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64-7.44(4H,m),7.39-7.30(2H,m),7.27-7.10(3H,m),4.13-3.98(1H,m),3.28-3.21(4H,m),3.06-2.95(2H,m),2.64-2.58(4H,m),2.38(3H,s),2.45-1.90(8H,m),1.85-1.45(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅黄色非晶型固体。MS(ESI正性)m/z:472(M+H)+。IR(KBr):3410,1612cm-1分析计算值C30H41N5·3HCl·H2O:C,60.15；H,7.74；N,11.69。实测值C,59.85；H,7.86；N,11.64。
实施例52-N,N-二甲基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例2所述的方法用二甲胺的甲醇溶液(120℃，16小时，在高压釜中)代替甲胺的甲醇溶液制得。收率97％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.62-7.42(4H,m),7.38-7.30(2H,m),7.27-7.08(3H,m),4.20-4.04(1H,m),3.06-2.94(2H,m),2.88(6H,s),2.46-2.00(8H,m),1.84-1.40(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅黄色非晶型固体。MS(ESI正性)m/z:417(M+H)+。IR(KBr):3400,1647cm-1分析计算值C27H36N4·2HCl·H2O:C,63.90；H,7.94；N,11.04。实测值C,64.03；H,7.78；N,10.92。
实施例62-甲氧基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例2所述的方法用甲醇钠(10当量，回流，10小时)和甲醇代替甲胺的甲醇溶液制得。收率96％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.57-7.48(3H,m),7.38-7.30(3H,m),7.27-7.07(3H,m),4.17(3H,s),4.20-4.00(1H,m),3.05-2.90(2H,m),2.35-2.00(8H,m),1.86-1.42(10H,m)。
将该游离的胺用富马酸(1当量)转变成富马酸盐得到浅黄色非晶型固体。MS(ESI正性)m/z:404(M+H)+。IR(KBr):3400,1703cm-1分析计算值C26H33N3O·C4H4O4·H2O:C,67.02；H,7.31；N,7.82。实测值C,67.16；H,6.95；N,7.52。
实施例72-(甲基硫烷基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例2所述的方法用15％NaSMe的水溶液和DMF(室温，2小时)代替甲胺的甲醇溶液制得。收率81％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.70-7.62(1H,m),7.55-7.45(3H,m),7.40-7.30(2H,m),7.25-7.12(3H,m),4.16-4.03(1H,m),3.05-2.95(2H,m),2.77(3H,s),2.43-2.00(8H,m),1.90-1.42(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐,mp168-171℃。MS(EI) m/z:419(M+),372,362,183,149,73。IR(KBr):3377cm-1分析计算值C26H33N3S·2HCl·2.1H2O:C,58.88；H,7.45；N,7.92。实测值C,58.62；H,7.16；N,7.80。
实施例81-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2-(1-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例2所述的方法用吡咯烷代替甲胺的甲醇溶液制得。收率90％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.03(9H,m),4.17-4.03(1H,m),3.55-3.45(4H,m),3.05-2.95(2H,m),2.50-2.30(2H,m),2.30-1.90(10H,m),1.85-1.43(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐，mp178-181℃。MS(EI)m/z:442(M+),385,269,172,129,91。IR(KBr):3366,1620cm-1分析计算值C29H38N4·2HCl·2H2O:C,63.15；H,8.04；N,10.16。实测值C,63.31；H,7.99；N,9.89。
实施例92-吗啉代-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例2所述的方法用吗啉代替甲胺的甲醇溶液制得。收率44％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.70-7.58(1H,m),7.56-7.46(3H,m),7.40-7.30(2H,m),7.25-7.13(3H,m),4.16-4.03(1H,m),3.88(4H,t,J=4.6Hz),3.20(4H,t,J=4.6Hz),3.06-2.95(2H,m),2.47-2.00(8H,m),1.90-1.45(l0H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐，mp172-176℃。MS(EI)m/z:458(M+),402,373,181,124。IR(KBr):3396,1612cm-1分析计算值C29H38N4O·HCl·2.1H2O:C,63.17；H,7.71；N,10.16。实测值C,62.80；H,7.79；N,9.76。
制备例1N-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,2-苯二胺将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的盐酸盐(该物质通过将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(11.41g,79.562mmol)和4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(40ml)混合然后用乙醚固化制得)、环庚酮(14.1ml,119.5mmol)和KCN(7.8g,119.8mmol)的水(40ml)溶液的混合物室温搅拌2天。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到22.11g浅黄色的油。于0℃下向搅拌中的该粗品腈衍生物(22.11g)的乙醚(260ml)溶液中加入3M苯基溴化镁的乙醚溶液(133ml,397.81mmol)。然后将反应混合物室温搅拌18小时。将反应混合物倒入氯化铵的水溶液中并用乙醚萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到黄色油。将该油和6N HCl溶液的混合物于60℃搅拌2小时。将反应混合物用乙醚洗涤。然后将含水层用25％NH4OH碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到黄色油。将其通过柱色谱纯化(硅胶80g,EtOAc/正己烷1/7)得到11.42g(53％)无色油状所需的酮衍生物。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(2H,m),7.35-7.18(3H,m),2.74(4H,t,J=5.9Hz),2.30(4H,t,J=5.9Hz),2.11-2.06(4H,m),1.78-1.47(8H,m)。MS m/z(EI直接)271(M+)。
将上述酮衍生物(11.42g,42.078mmol)、NH2OH-HCl(3.5g,50.494mmol)、NaOAc(5.24g,63.117mmol)和EtOH(150ml)的混合物室温搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到10.41g无色固体状的肟衍生物。于0℃下向搅拌中的所述肟(10.41g,36.35mmol)的THF(300ml)溶液中加入LiAlH4(8.3g,218.08mmol)。室温搅拌10小时后，将反应混合物用Na2SO4·10H2O处理并用二氯甲烷稀释。过滤除去析出的固体。将滤液浓缩得到9.94g(100％)无色粉末状的4-氨基-1-(1-苯基环庚基)哌啶。
将4-氨基-1-(1-苯基环庚基)哌啶(446mg,1.64mmol)、2-氟硝基苯(231mg,1.64mmol)和碳酸钾(227mg,1.64mmol)在MeCN(5ml)中的混合物回流8小时。蒸除溶剂后，将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到黄色油，将其通过柱色谱纯化(硅胶30g，己烷/乙酸乙酯10/1)得到557mg(86％)黄色油。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.15(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),8.08(1H,br.d,J=7.1Hz),7.48-7.11(6H,m),6.81(1H,br.d,J=8.4Hz),6.58(1H,ddd,J=1.3,6.9,8.6Hz),3.50-3.36(1H,m),2.86-2.74(2H,m),2.33-2.22(2H,m),2.10-1.90(6H,m),1.85-1.68(2H,m),1.65-1.40(8H,m)。MS(EI)m/z:393(M+),358,336,316,91。
将该油(827mg,2.1mmol)和SnCl2·2H2O(2.37g,10.52mmol)在EtOH(35ml)中的混合物回流2.5小时。蒸除溶剂后，向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷。滤除形成的黄色固体。分出滤液的有机层并用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到棕色固体，将其通过柱色谱纯化(硅胶40g,CH2Cl2/MeOH:25/1至10/1)得到484mg(63％)浅棕色固体标题化合物。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.56-7.42(2H,m),7.38-7.15(3H,m),6.84-6.58(4H,m),3.30-3.08(1H,m),2.90-2.72(2H,m),2.35-1.90(9H,m),1.85-1.65(2H,m),1.65-1.25(10H,m)。
实施例101-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基胺向BrCN(338mg,3.19mmol)的水(2.9ml)溶液中于室温下加入1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]亚苯基-1,2-二胺(200mg,0.551mmol)的THF(2.9ml)溶液。搅拌18小时后，向反应混合物中加入25％NH3溶液并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到浅棕色固体，将其通过制备型TLC纯化(1mm板×3，二氯甲烷/甲醇10/1，然后是0.5mm板×3，二氯甲烷/甲醇10/1)得到77.3mg(36％)白色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.73-7.07(11H,m),4.62-4.42(1H,m),3.10-2.95(2H,m),2.65-2.40(4H,m),2.30-2.07(4H,m),1.90-1.65(4H,m),1.65-1.40(6H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到乳白色非晶型固体。MS(ESI正性)m/z:389(M+H)+。IR(KBr):3398,1670cm-1分析计算值C25H32N4·2HCl·H2O:C,62.62；H,7.57；N,11.68。实测值C,62.66；H,7.51；N,11.53。
实施例112-甲基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑将1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]亚苯基-1,2-二胺(50mg,0.138mmol)和乙酸酐(19.6μl,0.207mmol)在二甲苯(1.5ml)中的混合物回流60小时。冷却至室温后，将混合物用25％NH3溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到浅棕色油，将其通过制备型TLC纯化(0.5mm板×3，正己烷/乙酸乙酯2/1,3次展开，然后是0.5mm板×2，二氯甲烷/甲醇10/1)得到18.1mg(34％)浅棕色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.70-7.62(1H,m),7.58-7.48(3H,m),7.39-7.30(2H,m),7.27-7.17(3H,m),4.16-3.98(1H,m),3.10-2.98(2H,m),2.59(3H,s),2.45-2.00(8H,m),1.85-1.70(4H,m),1.65-1.43(6H,m)。MS(EI)m/z:387(M+),330,215,172,129,91。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅棕色非晶型固体。IR(KBr):3369cm-1实施例121-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑将1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]亚苯基-1,2-二胺(60mg,0.16mmol)和甲脒乙酸盐(35.6mg,0.342mmol)在乙氧基乙醇(0.3ml)中的混合物回流1小时。冷却至室温后，将混合物用25％NH3溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到浅棕色油，将其通过制备型TLC纯化(1mm板×3，二氯甲烷/甲醇10/1，然后是0.5mm板×2，正己烷/乙酸乙酯2/1，2次展开)得到29.8mg(48％)浅棕色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.97(1H,s),7.82-7.76(1H,m),7.51-7.45(2H,m),7.42-7.19(6H,m),4.15-4.01(1H,m),3.06-2.96(2H,m),2.37-2.25(2H,m),2.17-1.85(8H,m),1.85-1.70(2H,m),1.65-1.43(6H,m)。MS m/z(EI):373(M+),316,296,201,172,91。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到黄色非晶型固体。IR(KBr):3400cm-1分析计算值C25H31N3.HCl·2.5H2O:C,65.99；H,8.20；N,9.23。实测值C,66.28；H,8.20；N,9.22。
实施例132-异丙基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例11的方法用异丁酸酐代替乙酸酐制得。收率69％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.76-7.70(1H,m),7.62-7.49(3H,m),7.39-7.31(2H,m),7.25-7.15(3H,m),4.20-4.05(1H,m),3.18(1H,qq,J=6.8,6.9Hz),3.09-2.99(2H,m),2.53-2.36(2H,m),2.32-2.18(2H,m),2.16-2.03(4H,m),1.85-1.45(10H,m),1.41(6H,d,J=6.8Hz)。MS m/z(EI):415(M+),372(M+-CH(CH3)2),355,243,172。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅棕色非晶型固体。IR(KBr):3422cm-1分析计算值C28H39N3·2HCl·0.5H2O:C,67.59；H,8.10；N,8.45。实测值C,67.39；H,8.30；N,8.18。
实施例142-苯基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例11的方法用苯甲酸酐代替乙酸酐制得。收率63％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.84-7.77(1H,m),7.75-7.68(1H,m),7.64-7.56(2H,m),7.54-7.47(5H,m),7.38-7.18(5H,m),4.35-4.19(1H,m),3.04-2.90(2H,m),2.58-2.40(2H,m),2.18-1.98(6H,m),1.83-1.66(4H,m),1.64-1.40(6H,m)。MS m/z(EI):449(M+),392,372,364,277,194,172。将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅棕色非晶型固体。IR(KBr):3400cm-1分析计算值C31H35N3·2HCl·0.5H2O:C,70.05；H,7.21；N,7.90。实测值:C,70.45；H,7.51；N,7.80。
实施例152-苄基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑将1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]亚苯基-1,2-二胺(50mg,0.138mmol)和苯乙酰氯(21.9μl,0.165mmol)在二甲苯(1.5ml)中的混合物回流15小时。冷却至室温后，将混合物用25％NH3溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到棕色油，将其通过制备型TLC纯化(1mm板×3，正己烷/乙酸乙酯2/1)得到62.2mg(94％)白色固体状酰胺衍生物。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ9.34(1H,br.s),7.46-7.15(10H,m),7.12-7.06(1H,m),7.02-6.93(1H,m),6.68-6.48(2H,m),4.33(1H,br.d,J=7.6Hz),3.64(2H,s),3.22-3.05(1H,m),2.77-2.60(2H,m),2.20-1.10(18H,m)。MS(EI)m/z:481(M+),424,390,308,279,218,172,91。
将该酰胺(62.2mg,0.129mmol)在二甲苯(2ml)中回流38小时。冷却至室温后，将混合物通过制备型TLC纯化(1mm板×3，二氯甲烷/甲醇10/1)得到15.4mg(26％)浅棕色固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.80-7.72(1H,m),7.60-7.43(3H,m),7.39-7.14(10H,m),4.31(2H,s),4.08-3.92(1H,m),2.92-2.78(2H,m),2.40-1.93(8H,m),1.80-1.25(10H,m)。MS m/z(EI):463(M+),406,372,291,207,172。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到棕色非晶型固体。IR(KBr):3356cm-1分析计算值C32H37N3·2HCl·2.5H2O:C,66.08；H,7.63；N,7.22。实测值C,66.08；H,7.30；N,6.93。
实施例162-环己基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例15描述的方法用环己烷羰酰氯代替苯乙酰氯并用磷酰氯代替二甲苯制得。两步的收率53.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.76-7.69(1H,m),7.62-7.50(3H,m),7.40-7.32(2H,m),7.30-7.15(3H,m),4.18-4.02(1H,m),3.10-2.98(2H,m),2.88-2.72(1H,m),2.53-1.25(28H,m)。MS m/z(EI直接)455(M+),398,370,283,201,172,91。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到棕色非晶型固体。IR(KBr):3414cm-1分析计算值C31H41N3·2HCl·H2O:C,68.12；H,8.30；N,7.69。实测值C,68.29；H,8.33；N,7.45。
实施例171-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2-哌啶子基-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例2所述的方法用哌啶代替甲胺的甲醇溶液制得。收率81％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64-7.44(4H,m),7.40-7.30(2H,m),7.25-7.10(3H,m),4.17-4.00(1H,m),3.20-3.10(4H,m),3.05-2.95(2H,m),2.45-2.02(8H,m),1.90-1.45(16H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐,mp177-180℃。MS(EI)m/z:456(M+),399,372,283,255,202,91。IR(KBr):3383,1612cm-1分析计算值C30H40N4·2HCl·1.1H2O:C,65.58；H,8.11；N.10.20。实测值C,65.23；H,8.12；N,9.89。
实施例182-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例2所述的方法用4-苄基哌嗪代替甲胺的甲醇溶液制得。收率68％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64-7.44(4H,m),7.40-7.10(10H,m),4.13-4.00(1H,m),3.60(2H,s),3.30-3.18(4H,m),3.05-2.95(2H,m),2.70-2.60(4H,m),2.45-2.00(8H,m),1.90-1.45(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐,mp139-143℃。MS(EI)m/z:374(M+-苄基哌嗪基),293,254,172,129,91。IR(KBr):3387,1611cm-1分析计算值C36H45N5·3HCl·1.6H2O:C,63.03；H,7.52；N,10.21。实测值C,62.74；H,7.62；N,10.00。
实施例191-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑将2-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-苯并咪唑(实施例18,42.5mg,0.07mmol)、钯黑(12mg)、氯化氢的甲醇溶液(0.2M,1.5ml)和MeOH(8.5ml)的混合物在氢气氛下室温搅拌22.5小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并滤除催化剂。将滤液用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(0.5mm板×1，二氯甲烷/甲醇/NH4OH:90/10/1得到29mg(81.7％)非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65-7.58(1H,m),7.54-7.48(3H,m),7.38-7.32(2H,m),7.24-7.12(3H,m),4.16-4.04(1H,m),3.25-3.13(4H,m),3.13-2.95(6H,m),2.48-2.03(4H,m),1.90-1.40(10H,m)。
将该游离的胺转变成盐酸盐,mp159-163℃。MS m/z(EI):457(M+),401,284,254,204,173,146,82。IR(KBr):3348,1591cm-1分析计算值C29H39N5·3HCl·3H2O:C,56.08；H7.79；N,11.28。实测值C,56.07；H,7.71；N,10.92。
实施例20N-戊基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例2所述的方法用正戊基胺代替甲胺的甲醇溶液制得。收率37.3％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.43(3H,m),7.40-7.30(2H,m),7.28-7.18(2H,m),7.11-6.96(2H,m),4.13-4.00(1H,m),3.85-3.70(1H,m),3.60-3.45(2H,m),3.10-2.93(2H,m),2.35-2.00(8H,m),1.90-1.20(16H,m),1.00-0.85(3H,m)。
将该游离的胺转变成盐酸盐,mp156-159℃。MS m/z(EI):458(M+),401,286,204,172,129,91。IR(KBr):3400,1655cm-1分析计算值C30H42N4·2HCl·H2O:C,65.56；H,8.44；N,10.19。实测值C,65.25；H,8.35；N,10.21。
实施例21N-环己基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例2所述的方法用环己基胺代替甲胺的甲醇溶液制得。收率23％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.43(3H,m),7.40-7.30(2H,m),7.30-7.20(2H,m),7.10-6.96(2H,m),4.05-3.87(2H,m),3.85-3.67(1H,m),3.10-2.95(2H,m),2.40-2.00(8H,m),1.90-1.10(20H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐。MS m/z(EI):470(M+),413,298,216,173,134,91。
实施例22N-烯丙基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例2所述的方法用烯丙基胺代替甲胺的甲醇溶液制得。收率15％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.43(3H,m),7.40-7.20(4H,m),7.13-6.98(2H,m),6.15-6.00(1H,m),5.29(1H,dd,J=1.1,17Hz),5.20(1H,br.d,J=10.3Hz),4.25-4.10(3H,m),3.87-3.72(1H,m),3.10-2.95(2H,m),2.38-1.95(8H,m),1.90-1.43(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐。MS m/z(EI):428(M+),371,351,343,256,200,173,144,118,82。
实施例231-{1-[1-(4-氟苯基)环庚基]-4-哌啶基}-2-(4-N-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例1和4所述的方法用4-氟苯基溴化镁代替苯基溴化镁制得。总收率27.2％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64-7.59(1H,m),7.52-7.44(3H,m),7.19-7.12(2H,m),7.02(2H,dd,J=8.7,8.7Hz),4.13-3.98(1H,m),3.28-3.22(4H,m),3.04-2.93(2H,m),2.66-2.58(4H,m),2.38(3H,s),2.40-2.00(8H,m),1.85-1.40(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐。MS m/z(EI):490(M++1),404,299,272,218,191,160,134,109,84。IR(KBr):3368,1609cm-1制备例21-(苯基环辛基)哌啶-4-酮该化合物按照B.de Costa等的方法(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671-1680)用1-苯基环辛基胺(R L.McQuinn等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),1981,24,1429-1432)代替1-(2-苯并[b]噻吩基)环己基胺制得。总收率39％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.46-7.40(2H,m),7.35-7.18(3H,m),2.74(4H,br.t,J=6.0Hz),2.32(4H,br.t,J=6.0Hz),2.27-2.05(4H,m),1.80-1.30(10H,m)。
制备例3N-(2-硝基苯基)-N-[1-(1-苯基环壬基)-4-哌啶基]胺该化合物按照B.de Costa等的方法(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1992,1671-1680)用1-(1-苯基环辛基)哌啶-4-酮代替1-[1-(2-苯并[b]噻吩基)环己基]哌啶-4-酮并按照NA.Meanwell等的方法(《(生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1996,6,1641)制得。总收率76％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.14(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.05(1H,br.d,J=7.3Hz),7.44-7.38(2H,m),7.38-7.28(3H,m),7.26-7.18(1H,m),6.78(1H,br.d,J=8.7Hz),6.61-6.53(1H,m),3.46-3.30(1H,m),2.96(2H,br.d,J=12.2Hz),2.30-1.90(8H,m),1.70-1.25(12H,m)。MS(EI)m/z:407(M+),372,336,306,286。
制备例41-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮将N-(2-硝基苯基)-N-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]胺(140mg,0.344mmol)、阮内镍(300mg)在EtOH(2ml)和THF(4ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌3天。滤除催化剂后,将滤液浓缩得到133mg油，将其溶于THF(3ml)。向该溶液中加入1,1＇-羰基二咪唑(67mg,0.413mmol)并将形成的混合物室温搅拌3天。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；40g，二氯甲烷/甲醇25/1)得到74mg浅棕色粉末。总收率53％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50-7.20(7H,m),7.15-7.00(3H,m),4.23-4.08(1H,m),3.20-3.10(2H,m),2.40-2.00(8H,m),2.00-1.30(12H,m)。MS m/z(EI直接)403(M+),332,304,268,216,184,82。
实施例242-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例1和4所述的方法用1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮作为原料制得。总收率7.8％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63-7.59(1H,m),7.54-7.44(3H,m),7.40-7.33(2H,m),7.28-7.21(1H,m),7.19-7.12(2H,m),4.10-3.94(1H,m),3.28-3.15(6H,m),2.64-2.55(4H,m),2.50-1.96(11H,m，包括2.36ppm处的3H,s),1.85-1.34(12H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐。MS m/z(EI):486(M++1),415,400,299,268,217,184,160,134。
实施例251-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑将1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]亚苯基-1,2-二胺(100mg,0.275mmol)和1-苄基哌啶-4-甲酸(500mg,0.5mmol，该酸按照F.I.Carroll等，(有机化学杂志》(J.Org.Chem.),1966,31,2957中描述的方法从4-哌啶甲酸制备)、N-乙基-N＇-3-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(106mg,0.551mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物室温搅拌16小时。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶15g,CH2Cl2/MeOH:30/1,1％NH4OH)得到125mg(80％)浅棕色非晶型固体状酰胺衍生物。MS(EI)m/z:564(M+),507,473,362,310。
将上述酰胺衍生物(125mg,0.222mmol)和磷酰氯(3ml)的混合物于100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入NH4OH溶液中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到棕色油，将其通过制备型TLC纯化(1mm板×3,CH2Cl2/MeOH:10/1)得到68.2mg(56％)浅棕色的蜡。MS m/z(EI):546(M+),455,400,373,292,240,173,91。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.80-7.15(14H,m),4.20-4.00(1H,m),3.60(2H,br.s),3.20-3.00(4H,m),2.95-2.75(1H,m),3.14(3H,d,J=4.8Hz),2.55-1.45(24H,m)。
将上述的蜡(68.2mg,0.125mmol)、钯黑(26mg)和0.2M HCl的甲醇溶液(0.81ml)在甲醇(4.5ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌15小时。然后向混合物中加入30mg钯黑并继续搅拌20小时。然后向混合物中加入20mg钯黑并继续搅拌14小时。用硅藻土过滤除去催化剂后，将滤液用NH4OH碱化然后真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(0.5mm板×4,CH2Cl2/EtOH:5/1,1％NH4OH)得到34mg(60％)浅黄色非晶型固体。MS m/z(EI):456(M+),439,400,348,286,202,172,145,91。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.76-7.70(1H,m),7.66-7.58(1H,m),7.56-7.50(2H,m),7.40-7.32(2H,m),7.27-7.18(3H,m),4.18-4.02(1H,m),3.30-3.21(2H,m),3.10-2.90(3H,m),2.87-2.75(2H,m),2.53-1.67(17H,m),1.68-1.45(6H,m)。
将该游离的胺通过用氯化氢的甲醇溶液处理转变成盐酸盐。蒸除溶剂得到黄色非晶型固体。IR(KBr):3400cm-1分析计算值C30H40N4·3HCl·1.5H2O:C,60.76；H,7.82；N,9.45。实测值C,61.13；H,8.18；N,9.33。
实施例26N-甲基-1-[1-(1-苯基环己基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例1和2所述用环己酮代替环庚酮制得。两步的收率38％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.49-7.18(7H,m),7.10-6.95(2H,m),4.36-4.18(1H,m),3.08(3H,d,J=4.3Hz),2.50-2.00(6H,m),1.83-1.60(6H,m),1.56-1.20(4H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅黄色非晶型固体。IR(KBr):3400,1660cm-1分析计算值C25H32N4·2HCl·0.7H2O:C,63.34；H,7.53；N,11.82。实测值C,63.19；H,7.77；N,11.87。
实施例27N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2-乙二胺将2-氯-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑(实施例1，202mg,0.496mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1ml,6.34mmol)的混合物于120℃搅拌16小时，然后于140℃搅拌3小时。冷却至室温后，向混合物中加入水并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将得到的残余物通过柱色谱纯化(硅胶50g,CH2Cl2/MeOH:40/1至20/1)得到194mg(73.6％)无色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.53-7.41(2H,m),7.37-7.19(5H,m),7.10-6.97(2H,m),5.72-5.61(1H,m),3.86-3.72(1H,m),3.62-3.60(2H,m),3.49-3.41(2H,m),3.00-2.96(2H,m),2.35-2.16(4H,m),2.11-2.04(4H,m),1.76-1.71(5H,m),1.54-1.47(5H,m),1.42(9H,s)。MS(EI)m/z:531(M+)。
将上述Boc衍生物(95.3mg,0.179mmol)在氯化氢的甲醇溶液(2ml)中的溶液室温搅拌16小时。蒸除溶剂后，将残余物用碳酸氢钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×1,CH2Cl2/MeOH/NH4OH:100/10/1)得到38mg(49.1％)无色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50-746(2H,m),7.41-7.17(6H,m),7.07-6.97(2H,m),3.98-3.86(1H,m),3.61-3.56(2H,m),3.11-3.06(2H,m),2.96-2.92(2H,m),2.33-2.13(4H,m),2.10-2.04(4H,m),1.73-1.68(5H,m),1.52-1.44(5H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色固体,mp228-232℃。IR(KBr):2930,2860,1650,1480cm-1分析计算值C27H37N5·3HCl·1.5MeOH:C,58.11；H,7.87；N,11.89。实测值C,57.97；H,7.68；N,11.49。
实施例28N-甲基-1-[1-(1-甲基环壬基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例1和2所述的方法用环壬酮代替环庚酮并用甲基溴化镁代替苯基溴化镁制得。总收率22.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50(1H,br.d,J=7.9Hz),7.35-7.15(1H,m),7.13-6.98(2H,m),4.40-4.20(1H,m),3.95-3.70(1H,m),3.30-3.00(2H,m),3.15(3H,d,J=4.5Hz),2.45-2.10(4H,m),2.00-1.30(18H,m),0.85(3H,br.s)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:368(M+),354,338,283,222,147,82。IR(KBr):3406,1661cm-1分析计算值C23H36N4·2HCl·1.8H2O:C,58.29；H,8.85；N,11.82。实测值C,58.58；H,9.00；N,11.83。
实施例291-[1-(1-乙基环壬基)-4-哌啶基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例1和2所述的方法用环壬酮代替环庚酮并用乙基溴化镁代替苯基溴化镁制得。总收率17.3％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50(1H,br.d,J=7.8Hz),7.35-7.25(1H,m),7.14-6.98(2H,m),4.42-4.30(1H,m),3.94-3.80(1H,m),3.35-3.16(2H,m),3.15(3H,d,J=4.1Hz),2.50-2.15(4H,m),2.00-1.30(20H,m),0.86(3H,br.t)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:382(M+),353,338,297,206。IR(KBr):3416,1661cm-1实施例301-[1-(1-苯基环壬基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照制备例1、2、3和实施例10所述的方法用1-苯基环壬基胺(该化合物参见R.L.McQuinn等,《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),1981,24,1429-1432)作为原料制得。总收率22.3％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50-7.20(7H,m),7.13-7.01(2H,m),3.92-3.74(1H,m),3.30-3.18(2H,m),2.40-2.20(2H,m),2.18-1.93(6H,m),1.84-1.73(2H,m),1.70-1.24(12H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:416(M+),331,303,216,134,91。IR(KBr):3350,1668cm-1分析计算值C27H36N4·2HCl·1.7H2O:C,62.35；H,8.02；N,10.77。实测值C,62.53；H,7.94；N,10.46。
制备例51-(4-氟苯基)环壬基胺该化合物按照R L.McQuinn等的方法(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),1981,24,1429-1432)用4-氟苯基溴化镁代替苯基溴化镁制得。总收率28％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.54-7.46(2H,m),7.05-6.95(2H,m),2.10-1.72(4H,m),1.70-1.35(14H,m),实施例311-{1-[1-(4-氟苯基)环庚基]-4-哌啶基}-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例30所述的方法用1-(4-氟苯基)环壬基胺作为原料制得。总收率29.7％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.48-7.26(4H,m),7.15-6.98(4H,m),3.92-3.77(1H,m),3.28-3.15(2H,m),2.37-2.20(2H,m),2.18-1.92(6H,m),1.86-1.75(2H,m),1.66-1.24(12H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:434(M+),349,321,216,134,109,82。IR(KBr):3350,1670cm-1分析计算值C27H35FN4·2HCl·1.7H2O:C,60.26；H,7.57；N,10.41。实测值C,60.29；H,7.62；N,10.19。
实施例32N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺将2-氨基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑(实施例10,85.4mg,0.22mmol)和乙酰氯(17.2lμl,0.242mmol)在吡啶(1ml)中的混合物室温搅拌144小时。蒸除溶剂后，将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×2，二氯甲烷/甲醇40/1)得到20mg(21％)浅棕色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.56-7.48(3H,m),7.38-7.14(6H,m),4.80-4.62(IH,m),3.06-2.90(2H,m),2.40-2.25(4H,m),2.23(3H,s),2.20-2.00(4H,m),1.90-1.45(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅棕色非晶型固体。IR(KBr):3400,1728cm-1分析计算值C27H34N4O·2HCl·3.9H2O:C,60.56；H,8.02；N,10.46。实测值C,60.27；H,7.62；N,10.48。
实施例33N-[2-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)乙基]胍将2-氨基乙基氨基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑(实施例27,85.6mg,0.199mmol)和N,N＇-二-Boc脒基吡唑(117mg,0.377mmol，该化合物按照如下报道的方法制备M.S.Bernatowicz等，《(四面体通讯》(Tetrahedron Lett.),1993,34,3389-3392)在THF(3ml)中的混合物室温搅拌16小时。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶30g，己烷/丙酮4/1至3/1)得到95.5mg(71.4％)无色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ11.46(1H,br.s),8.70(1H,br.s),7.51-7.45(2H,m),7.37-7.19(5H,m),7.11-6.99(2H,m),4.71-4.58(1H,m),3.78-3.74(4H,m),3.02-2.98(2H,m),2.30-2.09(8H,m),1.78-1.74(5H,m),1.42-1.51(24H,m)。
将上述Boc衍生物(95.5mg,0.144mmol)在三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(1ml)中的溶液室温搅拌2小时。蒸除溶剂后，向残余物中加入氯化氢的甲醇溶液(3ml)并将形成的混合物室温搅拌17小时。蒸除溶剂后，通过在乙醚中刮擦使残余物固化得到60mg(71.4％)固体，mp215-218℃。1H NMR(270MHz.DMSO-d6)δ13.56(1H,br.s),10.83(1H,br.s),9.24(1H,br.s),8.20(1H,br.s),7.91(1H,b r.s),7.80-7.65(2H,m),7.50-7.00(10H,m),5.05-4.85(1H,m),3.60-2.60(10H,m),2.00-1.00(14H,m)。MS(ESI正性)m/z:474(M+H)+。IR(KBr):3329,1660cm-1分析计算值C28H39N7·3HCl·4H2O:C,51.34；H,7.69；N,14.97。实测值C,51.58；H,7.69；N,15.07。
实施例34N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-N-(4-哌啶基)胺向搅拌中的1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]亚苯基-1,2-二胺(253mg,0.697mmol)的EtOH(4ml)溶液中加入4-异硫氰酸根-1-哌啶甲酸乙酯(478mg,2.23mmol，该化合物按照F.Janssens等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),1985,28,1925-1933中描述的方法制备)的EtOH(3ml)溶液并将反应混合物于70℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶100g，己烷/乙醚3/7至仅用乙醚)得到338mg(84％)无色非晶型固体状的硫脲衍生物。
将上述硫脲衍生物(321mg,0.556mmol)和碘甲烷(0.346ml)的EtOH(5ml)溶液回流1小时。将反应混合物冷却至室温，用25％NH4OH溶液碱化然后用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到无色非晶型固体。将该固体、2M KOH(2ml)和THF(4ml)的混合物室温搅拌10小时。将混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶40g，己烷/丙酮7/3)得到156mg(51.6％)无色非晶型固体状氨基甲酸酯衍生物。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(3H,m),7.38-7.20(4H,m),7.12-6.99(2H,m),4.19-4.07(4H,m),3.96-3.93(1H,m),3.79-3.69(1H,m),3.09-2.99(4H,m),2.32-2.04(10H,m),1.80-1.71(5H,m),1.55-1.36(5H,m),1.31-1.21(3H,m)。
将上述氨基甲酸酯衍生物(120mg,0.22mmol)在25％HBr的乙酸溶液(2ml)中的溶液于70℃搅拌14小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶20g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH:100/10/1)得到81.2mg无色固体状所需产物，其中仍含有一些杂质。用制备型TLC纯化未成功。按照如下描述将该游离的胺转变成Boc衍生物并纯化，然后脱保护得到纯净的所需产物。
向上述含有杂质的胺(43.7mg,0.0928mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(24.3mg,0.111mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液并将该混合物室温搅拌0.5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(0.5mm板×2，二氯甲烷/甲醇9/1)得到40.4mg(76.3％)无色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(3H,m),7.38-7.20(4H,m),7.11-6.99(2H,m),4.17-3.93(4H,m),3.80-3.68(1H,m),3.04-2.94(4H,m),2.28-2.10(10H,m),1.78-1.73(5H,m),1.48-1.34(14H.m)。将上述Boc衍生物(40.4mg,0.0708mmol)和氯化氢的甲醇溶液(2ml)的混合物室温搅拌17小时。蒸除溶剂得到25mg所需产物的盐酸盐，mp231-235℃。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ10.79(1H,br.s),9.25-8.75(2H,m),8.21(1H,br.s),7.80-7.70(2H,m),7.50-7.30(4H,m),7.25-7.05(3H,m),5.05-4.85(1H，m),4.00-3.85(1H,m),3.55-3.20(4H,m),3.15-2.60(8H,m),2.50-2.30(2H,m),2.10-1.70(9H,m),1.55-1.05(6H,m)。MS(ESI正性)m/z:472(M+H)+。IR(KBr):3389,1645cm-1分析计算值C30H41N5·3HCl·3H2O:C,57.36；H,8.07；N,10.79。实测值C,57.35；H,8.30.N,10.88。
实施例35N-甲基-N＇-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2-乙二胺该化合物按照实施例1和实施例3所述的方法用N-甲基乙二胺(140℃,4.5小时)代替苯胺制得，收率31％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.42(3H,m),7.37-7.18(4H,m),7.11-6.96(2H,m),5.23-5.00(1H，接近平的br.s),3.90-3.75(1H,m),3.65-3.50(2H,m),3.10-2.90(4H,m),2.47(3H,s),2.35-2.00(8H,m),1.85-1.43(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐，mp173-177℃。MS(ESI正性)m/z:446(M+H)+。IR(KBr):3383,1649cm-1分析计算值C28H39N5·3HCl·2.7H2O:C,55.71；H,7.91；N,11.60。实测值C,56.09；H,8.22；N,11.20。
实施例36N,N-二甲基-N＇-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1.2-乙二胺该化合物按照实施例1和实施例3所述的方法用N,N-二甲基乙二胺(120℃,16.5小时)代替苯胺制得。收率62％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.42(3H,m),7.40-7.19(4H,m),7.13-6.98(2H,m),5.39(1H,br.s),4.00-3.83(1H,m),3.59(2H,t,J=5.4Hz),3.10-2.90(2H,m),2.66(2H,t,J=5.4Hz),2.35(6H,s),2.36-2.00(8H,m),1.90-1.43(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐，mp188-192℃。MS(ESI正性)m/z:460(M+H)+。IR(KBr):3383,1649cm-1分析计算值C29H41N5·3HCl·2H2O:C,57.56；H,8.00；N,11.57。实测值C,57.47；H,8.31；H,11.18。
实施例371-(4-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-哌嗪基)-1-乙酮将1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2-(1-哌嗪基)-苯并咪唑(实施例19,45.8mg,0.1mmol)、乙酰氯(0.03ml)和吡啶(0.1ml)在二氯甲烷中的混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×1，二氯甲烷/甲醇9/1)得到35.3mg(70.6％)无色固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64-7.57(1H,m),7.53-7.50(3H,m),7.38-7.32(2H,m),7.27-7.14(3H,m),4.16-4.03(1H,m),3.82-3.77(2H,m),3.68-3.63(2H,m),3.28-3.23(2H,m),3.05-2.97(2H,m),2.50-2.17(4H,m),2.15(3H,s),2.13-2.09(4H,m),1.79-1.68(5H,m),1.57-1.54(5H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐，mp188-192℃。MS(ESI正性)m/z:460(M+H)+。IR(KBr):3383,1649cm-1分析计算值C29H41N5·3HCl·2H2O:C,57.56；H,8.00；N,11.57。实测值C,57.47；H,8.31；N,11.18。
实施例381-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2-(4-苯基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例1和实施例4所述的方法用1-苯基哌嗪(140℃,7.5小时)代替1-甲基哌嗪制得。收率81％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.67-7.60(1H,m),7.55-7.48(3H,m),7.38-7.13(7H,m),7.03-6.87(3H,m),4.20-4.06(1H,m),3.37(8H,s),3.07-2.97(2H,m),2.50-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐，mp188-192℃。MS(EI)m/z:533(M+),360,279,172,146。IR(KBr):3396,1595cm-1分析计算值C35H43N3·3HCl·1.5MeOH:C,63.43；H,7.58；N,10.13。实测值C,63.23；H,7.84；N,10.20。
实施例391-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑该化合物按照制备例1和实施例11所述的方法用异烟酸酐(120℃,16小时)代替乙酸酐制得。收率82％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.81-8.77(2H,m),7.86-7.70(2H,m),7.55-7.47(4H,m),7.38-7.19(5H,m),4.30-4.18(1H,m),3.05-2.94(2H,m),2.58-2.42(2H,m),2.20-2.03(5H,m),1.86-1.42(11H,m)。MS(EI)m/z:450(M+),393,278,172,129,91。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐。IR(KBr):3395,1637cm-1分析计算值C30H34N4·3HCl·H2O·0.3MeOH:C,61.93；H,6.90；N,9.53。实测值C,62.11；H,7.27；N,9-33。
实施例402-甲基磺酰基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑于室温下向搅拌中的2-甲硫基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑(实施例7,74.6mg,0.178mmol)的乙酸(1ml)溶液中加入高锰酸钾(62.6mg)的水(2ml)溶液。搅拌1小时后，将反应混合物用饱和硫酸钠溶液处理，用25％NH4OH碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到67mg无色固体。将其通过制备型TLC纯化(1mm板×1，己烷/丙酮4/1,3次展开)得到25.6mg(32％)无色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.82-7.72(2H,m),7.54-7.50(2H,m),7.45-7.31(3H,m),7.27-7.20(2H,m),5.01-4.90(1H,m),3.57(3H,s),3.02-2.98(2H,m),2.44-2.28(4H,m),2.11-1.94(4H,m),1.82-1.47(10H,m)。MS(EI)m/z:451(M+),394,372,332,254,200,172,129,91。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到固体,mp155-158℃。IR(KBr):3381,1693cm-1分析计算值C26H33N3O2S·HCl·1.7H2O:C,60.20；H,7.27；N,8.10。实测值C,60.14；H,7.38；N,7.70。
实施例412-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例1和4所述的方法用环辛酮代替环庚酮并用甲基溴化镁代替苯基溴化镁制得。四步的收率为12.7％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.66-7.60(1H,m),7.58-7.48(1H,m),7.20-7.11(2H,m),4.20-4.05(1H,m),3.32-3.25(4H,m),3.23-3.10(2H,m),2.67-2.61(4H,m),2.60-2.40(2H,m),2.39(3H,s),2.28-2.14(2H,m),2.05-1.68(6H,m),1.67-1.30(10H,m),0.90(3H,br.s)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:423(M+),353,338,298,217,206。分析计算值C26H41N5·3HCl·4H2O:C,51.61；H,8.66；N,11.57。实测值C,51.90；H,8.92；N,11.37。
实施例422-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-甲基环壬基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例1和4所述的方法用环壬酮代替环庚酮并用甲基溴化镁代替苯基溴化镁制得。四步的收率为16.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.66-7.60(1H,m),7.58-7.48(1H,m),7.20-7.11(2H,m),4.20-4.04(1H,m),3.32-3.25(4H,m),3.24-3.16(2H,m),2.67-2.60(4H,m),2.55-2.40(2H,m),2.38(3H,s),2.25-2.13(2H,m),1.85-1.35(18H,m),0.85(3H,s)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:437(M+),367,352,298,220。IR(KBr):cm-1分析计算值C27H43N5·3HCl·5H2O:C,50.90；H,8.86；N,10.99。实测值C,51.28；H,9.01；N,11.23。
实施例433-氨基-1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-丙酮于-78℃下向搅拌中的1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑(实施例12,66.3mg,0.178mmol)的THF(4ml)溶液中加入正丁基锂(1.54M的己烷溶液,0.923ml,1.42mmol)。于-78℃下搅拌1小时后，向反应混合物中于-78℃加入3-叔丁氧羰基氨基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(140mg,0.604mmol，该化合物按照文献中报道的方法制备G.Bitan等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,1501-1510)的THF(1.5ml)溶液。于-78℃搅拌0.5小时并于室温搅拌15小时后，将反应混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×3，正己烷/丙酮5/1,6次展开)得到71.7mg(74％)浅棕色非晶型固体。将该固体(70mg,0.131mmol)溶于氯化氢的甲醇溶液(10ml)。蒸除溶剂后，将残余物于45℃真空干燥18小时得到60mg(89％)浅棕色非晶型固体。IR(KBr):3395,2931,1692,1611,1477cm-1分析计算值C28H36N4O·2HCl·2H2O:C,60.75；H,7.65；N,10.12。实测值C,60.90；H,7.98；N,9.95。
将少量该盐酸盐固体碱化得到游离的胺。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.90-7.74(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.42-7.19(5H,m),5.51-5.30(1H,m),3.48(2H,t,J=6.1Hz),3.15(2H,t,J=6.1Hz),3.02-2.94(2H,m),2.50-2.25(4H,m),2.24-2.00(5H,m),1.95-1.40(11H,m)。MS(ESI正性)m/z:445(M+H)+。
实施例441-{1-[1-(4-氟苯基)环庚基]-4-哌啶基}-N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例23和2所述的方法制备。两步的收率58.4％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.40(3H,m),7.29-7.23(1H,m),7.13-6.97(4H,m),4.24(1H,br.s),3.84-3.68(1H,m),3.13(3H,br.d,J=3.0Hz),3.02-2.91(2H,m),2.32-1.90(9H,m),1.84-1.40(9H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:420(M+),363,335,274,231,191,174,148,123。IR(KBr):3400,1661cm-1分析计算值C26H33FN4·2HCI·1.6H2O:C,60.46；H,7.55；N,10.45。实测值:C,60.21；H,7.34；N,10.20。
制备例64-氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮将3-氟-N-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,2-苯二胺(该化合物按照制备例1描述的方法用2,6-二氟硝基苯代替2-氟硝基苯制得，178.5mg,0.468mmol)和三光气(180mg,0.608mmol)在苯(8ml)中的混合物室温搅拌。然后将反应混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液进行碱化，然后用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到76.3mg(40％)白色固体状标题化合物。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.99(1H,br.s),7.55-7.47(2H,m),7.37-7.17(3H,m),7.05-6.96(2H,m),6.87-6.76(1H,m),4.30-4.18(1H,m),3.00-2.88(2H,m),2.32-2.00(8H,m),1.88-1.40(10H,m)。
实施例454-氟-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例1和4所述的方法用4-氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮作为原料制得。两步的收率49.3％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.48(2H,m),7.39-7.31(2H,m),7.28-7.19(2H,m),7.05(1H,dt,J=4.9,8.1Hz),6.86(1H,dd,J=8.2,10.4Hz),4.13-3.80(1H,m),3.32-3.24(4H,m),3.06-2.96(2H,m),2.66-2.57(4H,m),2.37(3H,s),2.34-2.00(8H,m),1.90-1.42(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(ESI正性)m/z:490(M+H)+。IR(KBr):3369,1618cm1分析计算值C30H40FN5·3HCl·2H2O:C,56.74；H,7.46；N,11.03。实测值C,57.04；H,7.52；N,11.07。
制备例75-氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮该化合物按照制备例4所述的方法用2,5-二氟硝基苯代替2,6-二氟硝基苯制得。以2,5-二氟硝基苯计算，三步的收率为9.7％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.45(1H,br.s),7.55-7.45(2H,m),7.37-7.18(3H,m),7.12(1H,dd,J=4.5,8.6Hz),6.87-6.73(2H,m),4.28-4.15(1H,m),3.05-2.88(2H,m),2.35-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m)。MS m/z(ESI正性)408(M+H)+。
实施例465-氟-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例45所述的方法用5-氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮作为原料制得。两步的收率为40.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(2H,m),7.40-7.20(5H,m),6.88(1H,dt,J=2.5,6.2Hz),4.10-3.94(1H,m),3.28-3.21(4H,m),3.05-2.95(2H,m),2.66-2.57(4H,m),2.37(3H,s),2.35-2.00(8H,m),1.92-1.42(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS m/z(ESI正性)490(M+H)+。IR(KBr)3395,2932,1622cm-1分析计算值C30H40FN5·3HCl·2.5H2O:C,55.94；H,7.51；N,10.87。实测值C,56.12；H,7.60；N,10.96。
制备例86-氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮该化合物按照制备例4所述的方法用2,4-二氟硝基苯代替2,6-二氟硝基苯制得。以2,4-二氟硝基苯计算，三步的收率为45.6％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ9.41(1H,br.s),7.55-7.45(2H,m),7.38-7.18(3H,m),7.03-6.93(2H,m),6.75(1H,ddd,J=2.0,8.8,11.2Hz),4.27-4.15(1H,m),3.00-2.93(2H,m),2.33-2.00(8H,m),1.85-1.43(10H,m)。MS m/z(EI直接)407(M+),350,321,234,91。
实施例476-氟-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例45所述的方法用6-氟-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-1,3-苯并咪唑-2-酮作为原料制得。两步的收率为15.2％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.56-7.47-(3H,m),7.40-7.16(4H,m),6.94-6.84(1H,m),4.10-3.96(1H,m),3.2-3.18(4H,m),3.05-2.96(2H,m),2.63-2.57(4H,m),2.37(3H,s),2.43-2.00(8H,m),1.83-1.42(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS m/z(ESI正性)490(M+H)+。IR(KBr):3402,2932,1616,1458cm-1分析计算值C30H40FN5·3HCl·3H2O:C,55.17；H,7.56；N,10.72。实测值C,55.47；H,7.66；N,10.93。
实施例482-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环己基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例26和4所述的方法制得。两步的收率为29％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64-7.58(1H,m),7.56-7.48(1H,m),7.43-7.26(5H,m),7.18-7.11(2H,m),4.02-3.87(1H,m),3.32-3.23(2H,m),3.23-3.17(4H,m),2.60-2.40(6H,m),2.33(3H,s),2.25-2.00(4H,m),1.90-1.35(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到非晶型固体。IR(KBr):3387,2937,1612cm-1分析计算值C29H39N5·3HCl·1.5H2O:C,58.63；H,7.63；N,11.79。实测值C,58.90；H,8.00；N,11.53。
实施例49N-甲基-1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例41和2所述的方法制备。四步的收率为11.2％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.45(1H,m),7.30-7.20(1H,m),7.13-6.98(2H,m),4.05-3.80(1H,m),3.30-3.00(2H,m),3.15(3H,s),2.60-1.95(4H,m),1.95-1.20(16H,m),0.92(3H,br.s)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到白色非晶型固体。IR(KBr):3400,2930,1661cm-1分析计算值C22H34N4·2HCl·3H2O:C,55.75；H,8.95；N,11.31。实测值C,55.62；H,9.11；N,11.25。
实施例501-{1-[1-(4-氟苯基)环壬基]-4-哌啶基}-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例12所述的方法用实施例31制得的N-1-{1-[1-(4-氟苯基)-环壬基]-4-哌啶基}-1,2-苯二胺制备。收率88％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.99(1H,s),7.85-7.77(1H,m),7.48-7·24(5H,m),7.02(2H,t,J=8.6Hz),4.12-3.98(1H,m),3.28-3.12(2H,m),2.20-1.90(8H,m),1.85-1.24(14H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z缺失IR(KBr):3385,2930,1605,1516cm-1分析计算值C27H34FN3·2HCl·2.35H2O·0.05CH2Cl2:C,60-16；H,7.80；N,7.78。实测值C,60.53；H,7.72；N,7.38。
实施例511-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶酮该化合物按照实施例27所述的方法用1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯制得。收率79.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65-7.58(1H,m),7.57-7.49(3H,m),7.40-7.30(2H,m),7.28-7.15(3H,m),4.20-4.05(1H,m),3.53(4H,t,J=5.9Hz),3.10-2.98(2H,m),2.68(4H,t,J=5.9Hz),2.50-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色固体，mp168-172℃。MS(EI)m/z:470(M+),413,385,297,256,172,129,91。IR(KBr):3373,2932,1717,1612,1450cm-1分析计算值C30H38N4O·2HCl·3.2H2O:C,59.93；H,7.78；N,9.32。实测值C,59.53；H,7.91；N,9.34。
实施例521-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶醇于0℃下向搅拌中的1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶酮(实施例51,162mg,0.345mmol)的MeOH(3ml)溶液中加入NaBH4(19.7mg,0.521mmol)。搅拌45分钟后，将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×1,CH2Cl2/MeOH:95/5)得到157mg(96.5％)无色固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63-7.45(4H,m),7.40-7.30(2H,m),7.26-7.11(3H,m),4.13-4.00(1H,m),3.95-3.85(1H,m),3.428-3.30(2H,m),3.10-2.95(4H,m),2.45-2.00(10H,m),1.90-1.40(13H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色固体，mp208-212℃。MS(EI)m/z:472(M+),415,387,299,255,2184,172,91。IR(KBr):3400,2932,1616,1447cm-1分析计算值C30H40N4·2HCl·2H2O:C,61.95；H,7.97；N,9.63。实测值C,61.57；H,8.31；N,9.85。
实施例531-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶酮肟将1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶酮(实施例51,136mg,0.289mmol)、羟胺盐酸盐(35.1mg,0.505mmol)和乙酸钠(35.9mg,0.438mmol)在EtOH(3ml)中的悬浮液室温搅拌0.5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液于0℃下碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×1，己烷/丙酮3/2，然后是0.5mm板×3,CH2Cl2/MeOH:95/5)得到104mg(74.1％)无色固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.65-7.48(4H,m),7.40-7.30(2H,m),7.26-7.13(3H,m),4.18-4.04(1H,m),3.40-3.25(4H,m),3.10-2.98(2H,m),2.85(2H,t,3=5.9Hz),2.54(2H,t,3=5.9Hz),2.50-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m)。
将该游离的胺转变成富马酸盐得到无色固体,mp201-204℃。MS(EI)m/z:485(M+),428,312,231,91。IR(KBr):3232,2932,1713,1464cm-1分析计算值C30H39N5·C4H4O4l·CH2Cl2:C,61.22；H,6.61；N,10.20。实测值C,61.62；H,6.94；N,10.23。
实施例541-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶基胺于室温下向搅拌中的1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶醇(实施例52,106mg,0.225mmol)和三乙胺(0.0623ml,0.449mmol)的二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯。搅拌30分钟后,将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物溶于DMF(1ml)和THF(1ml)。于室温下向该溶液中加入NaN3(30.7mg,0.472mmol)。然后将反应混合物回流3小时。冷却后，将反应混合物倒入水中并用乙醚萃取。将合并的萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mmx2板，CH2Cl2/MeOH:9/1)得到90mg(80.6％)无色油。于0℃下向搅拌中的氢化锂铝(35.7mg,0.941mmol)的乙醚(1ml)悬浮液中加入该叠氮化物衍生物(90mg,0.181mmol)的乙醚(5ml)溶液。室温搅拌3小时后，将反应混合物用Na2SO4·10H2O处理。过滤后，将滤液浓缩得到73.5mg(86.2％)无色泡沫。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63-7.45(4H,m),7.38-7.31(2H,m),7.26-7.11(3H,m),4.15-4.00(1H,m),3.37-3.31(2H,m),3.06-2.88(5H,m),2.50-1.40(24H,m)。为了纯化该化合物，将粗品胺通过用(Boc)2O和DMAP在二氯甲烷中处理转变成Boc衍生物，经制备型TLC纯化后以60.6％的收率得到Boc衍生物。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.63-7.45(4H,m),7.38-7.31(2H,m),7.25-7.11(3H,m),4.57(1H,br.s),4.10-3.96(1H,m),3.75-3.61(1H,m),3.48(4H,s),3.36-329(2H,m),3.11-2.99(4H,m),2.44-2.03(8H,m),1.80-1.54(10H,m),1.46(9H,s)。
将该Boc衍生物(54mg,0.0946mmol)用氯化氢的甲醇溶液(2ml)室温处理17小时。蒸除溶剂得到白色固体，将其用乙醚洗涤然后真空干燥得到25mg盐酸盐，mp225-228℃。MS(ESI正性)m/z:472(M+H)+。IR(KBr):3406,2932,1618,1450cm-1分析计算值C30H41N5·3HCl·3.5H2O:C,55.94；H,7.98；N,10.87。实测值C,55.70；H,8.202；N,10.62。
实施例55N-甲基-1-[1-(1-甲基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例28所述的方法用环庚酮代替环壬酮制得。总收率19.1％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(1H,m),7.29-7.22(1H,m),7.12-6.98(2H,m),4.60-4.42(1H,m),4.00-3.80(1H,m),3.26-3.16(2H,m),3.15(3H,br.d,J=3.5Hz),2.50-1.35(18H,m),0.99(3H,s)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:340(M+),326,309,194,82。IR(KBr):3406,2934,1660cm-1分析计算值C21H32N4·2HCl·1.5H2O:C,57.27；H,8.47；N,12.72。实测值C,57.26；H,8.84；N,12.65。
实施例561-[1-(1-乙基环庚基)-4-哌啶基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例29所述的方法用环庚酮代替环壬酮制得。总收率36％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.47(1H,m),7.30-7.25(1H,m),7.12-6.98(2H,m),4.46-4.30(1H,m),3.94-3.76(1H,m),3.15(3H,br.d,J=4.1Hz),3.15-3.06(2H,m),2.44-2.16(4H,m),2.00-1.40(16H,m),0.88(3H,t,J=7.4Hz)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:354(M+),325,178。IR(KBr):3410,2934,1661cm-1分析计算值C22H34N4·2HCl·MeOH·0.5H2O:C,58.56；H,8.74；N,12.14。实测值C,58.94；H,9.08；N,12.51。
实施例57N-甲基-1-[1-(1-丙基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例28所述的方法用环庚酮代替环壬酮并用丙基溴化镁代替甲基溴化镁制得。总收率10.6％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.47(1H,m),7.32-7.25(1H,m),7.14-6.98(2H,m),4.30-4.19(1H,m),3.90-3.77(1H,m),3.20-3.06(2H,m),3.15(3H,br.d,J=4.lHz),2.42-2.20(4H,m),1.90-1.28(18H,m),0.91(3H,t,J=6.4Hz)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:368(M+),325,178。IR(KBr):3377,2932,1661cm-1分析计算值C23H36N4·2HCl·2.5H2O·0.5CH2C12:C,53.36；H,8.38；N,10.59。实测值C,53.52；H,8.34；N,10.71。
实施例58N-甲基-1-[1-(1-丙基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照实施例57所述的方法用环辛酮代替环庚酮制得。总收率8.9％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.53-7.47(1H,m),7.31-7.25(1H,m),7.13-6.98(2H,m),4.25-4.15(1H,m),3.87-3.77(1H,m),3.18-3.105(5H,m),2.36-2.20(4H,m),1.88-1.20(20H,m),0.90(3H,br.t)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:382(M+),339,192。IR(KBr):3389,2934,1661,1479cm-1分析计算值C24H38N4·2HCl·2.5H2O:C,57.59；H,9.06；N,11.19。实测值C,57.45；H,8.90；N,10.99。
实施例593-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-丙胺该化合物按照实施例25所述的方法用3-硝基丙酸代替1-苄基哌啶-4-甲酸并用Fe、NH4Cl和含水乙醇代替H2、钯黑、HCl和甲醇制得。总收率30.7％。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到乳白色非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.98(1H,br.s),8.81-8.73(1H,m),8.22(3H,br.s),7.91-7.74(3H,m),7.57-7.40(5H,m),5.15-5.00(1H,m),3.56-3.10(8H,m),3.02-2.74(4H,m),2.60-2.50(2H,m),2.20-1.20(12H,m)。IR(KBr):3406,2934,1612,1466cm-1分析计算值C28H38N4·2HCl·4.5H2O:C,57.53；H,8.45；N,9.58。实测值C,57.71；10H,8.49；N,9.48。
实施例601-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-2-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例18、19和41所述的方法制备。总收率19.7％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.66-7.60(1H,m),7.56-7.50(1H,m),7.20-7.12(2H,m),4.23-4.08(1H,m),3.22-3.04(10H,m),2.56-2.38(2H,m),2.25-1.30(19H,m),0.88(3H,s)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:409(M+),394,353,284,203,123,82。IR(KBr):3387,2928,1630,1458cm-1分析计算值C25H39N5·3HCl·2H2O·MeOH:C,53.19；H,8.58；N,11.93。实测值C,53.35；H,8.95；N,12.07。
实施例614-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-哌啶甲亚胺酸酰胺(carboximidamide)该化合物按照实施例33所述的方法用实施例25的化合物作为原料制得。总收率68.2％。1H NMR(270MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.68-7.63(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.40-7.20(5H,m),4.18-3.96(3H,m),3.28-2.90(6H,m),2.55-1.95(14H,m),1.85-1.45(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到乳白色非晶型固体。IR(KBr):3346,3213,2932,1653,1612,1465cm-1分析计算值C31H42N6·2HCl·3H2O:C,59.51；H,8.05；N,13.43。实测值C,59.16；H,8.40；N,13.18。
实施例624-{1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-哌嗪甲亚胺酸酰胺该化合物按照实施例33所述的方法用实施例60的化合物作为原料制得。总收率75％。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.75(2H,br.s),8.76-8.62(1H,m),7.65-7.60(1H,m),7.44-7.29(2H,m),4.76-4.60(1H,m),4.00-3.20(12H,m),2.30-2.06(4H,m),1.96-1.42(17H,m),1.39(3H,s)。MS(ESI正性)m/z:452(M+H)+。IR(KBr):3356,2928,1609,1452cm-1分析计算值C26H41N7·2HCl·4.5H2O:C,51.56；H,8.65；N,16.19。实测值C,51.30；H,8.74；N,15.98。
实施例631-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基4-哌啶基醚于0℃下向NaH(60％油悬浮液,42.7mg,1.08mmol，用庚烷洗涤两次)中加入1-苄基-4-羟基哌啶(108mg,0.565mmol)的DMF(1ml)溶液并将形成的混合物室温搅拌30分钟。然后于0℃下向反应混合物中加入实施例1的固体(76.9mg,0.189mmol)并将形成的混合物室温搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶30g，己烷/丙酮3/1)得到86.4mg(81.4％)无色固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(3H,m),7.36-7.19(9H,m),7.15-7.06(2H,m),5.27-5.19(1H,m),4.10-3.98(1H,m),3.57(2H,s),3.01-2.96(2H,m),2.75-2.63(2H,m),2.52-2.44(2H,m),2.37-2.07(10H,m),2.03-1.92(2H,m),1.82-1.69(5H,m),1.58-1.50(5H,m)。
将该苄基胺衍生物(86.4mg,0.154mmol)、钯黑(36.4mg)和0.2M氯化氢的甲醇溶液(1ml)在甲醇(5ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌16.5小时。过滤后，将滤液用碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到黄色糖浆，将其溶于二氯甲烷(1ml)。于室温下向该溶液中加入(Boc)2O(65.7mg,0.301mmol)的溶液和催化量的DMAP。搅拌21小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×2，二氯甲烷/MeOH:95/5)得到29.3mg(两步的收率33.3％)无色糖浆。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.48(3H,m),7.36-7.18(4H,m),7.17-7.08(2H,m),5.40-5.33(1H,m),4.12-4.01(1H,m),3.71-3.61(2H,m),3.56-3.46(2H,m),3.00-2.96(2H,m),2.36-2.18(4H,m),2.09-2.01(4H,m),1.93-1.46(14H,m),1.50(9H,s)。
将该Boc衍生物(29.3mg)和氯化氢的甲醇溶液(1ml)的混合物室温搅拌15小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物于45℃干燥得到15mg盐酸盐形式的标题化合物，mp114-118℃。MS(ESI正性)m/z:473(M+H)+。IR(KBr):3400,2934,1684,1601,1474cm-1分析计算值C30H40N4O·2HCl·4H2O:C,58.34；H,8.16；N,9.07。实测值C,58.34；H,8.19；N,9.02。
实施例64N-1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,6-己二胺该化合物按照实施例20所述的方法用1,6-己二胺代替戊胺制得。收率80.4％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(2H,m),7.37-7.20(5H,m),7.10-6.97(2H,m),4.25-4.19(1H,m),3.82-3.70(1H,m),3.55-3.47(2H,m),3.03-2.99(2H,m),2.72-2.66(2H,m),2.33-2,09(8H,m),1.81-1.64(10H,m),1.58-1.39(10H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色固体，mp165-168℃。MS(ESI正性)m/z:488(M+H)+。IR(KBr):3385,2935,2860,1650,1480,1635cm-1分析计算值C31H45N5·3HCl·2.5H2O:C,57.98；H,8.32；N,10.91。实测值C,58.14；H,8.67；N,10.88。
实施例651-1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-氮杂环丁基胺该化合物按照实施例27所述的方法用4-叔丁氧羰基氨基氮杂环丁烷(该化合物参见EP106489)代替N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯制得。收率47.3％。MS(ESI正性)m/z:448(M+H)+。IR(KBr):3402,2932,1647,1466cm-1分析计算值C28H37N5·3HCl·3H2O:C,55.40；H,7.64；N,11.54。实测值C,55.49；H,7.92；N,11.40。
实施例66N-1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,4-丁二胺该化合物按照实施例20所述的方法用1,4-丁二胺代替戊胺制得。收率43.7％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.50-7.42(3H,m),7.37-7.19(4H,m),7.09-6.96(2H,m),3.87.3.76(1H,m),3.54-3.48(2H,m),3.00-2.96(2H,m),2.83-2.77(2H,m),2.33-2.02(12H,m),1.82-1.47(12H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色固体，mp213-217℃。MS(ESI正性)m/z:460(M+H)+。IR(KBr):3404,2934,1655,1479cm-1分析计算值C29H41N5·3HCl·3H2O:C,55.90；H,8.09；N,11.24。实测值C,55.96；H,8.40；N,11.03。
实施例671-{1-[1-(1-甲基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶基胺该化合物按照实施例27所述的方法用4-叔丁氧羰基氨基哌啶代替N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯并用实施例55制备的2-氯-1-[1-(1-甲基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑作为原料制得。总收率26.6％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.64-7.48(2H,m),7.19-7.10(2H,m),4.21-4.06(1H,m),3.44-3.34(2H,m),3.22-2.84(5H,m),2.58-2.35(2H,m),2.27-2.15(2H,m),2.05-1.35(20H,m),0.97(3H,s)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到黄色非晶型固体。IR(KBr):3387,2934,1612,1477cm-1分析计算值C25H39N5·2HCl·3H2O·MeOH:C,54.92；H,9.04；N,12.32。实测值C,54.85；H,9.30；N,12.27。
制备例9N-1-[1-(1-甲基环庚基)-4-哌啶基]-1,2-苯二胺该化合物按照制备例1所述的方法用甲基溴化镁代替苯基溴化镁并用Zn、NH4Cl和含水甲醇代替SnCl2·2H2O和EtOH制得。总收率22.6％。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ6.83-6.61(4H,m),3.30(3H,br.s),3.28-3.14(1H,m),2.98-2.87(2H,m),2.30-2.18(2H,m),2.11-2.00(2H,m),1.90-1.78(2H,m),1.70-1.28(12H,m),0.93(3H,s)。MS(EI)m/z:301(M+),286,244,194,161,119,82。
实施例681-[1-(1-甲基环庚基)-4-哌啶基]-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例25所述用N-1-[1-(1-甲基环庚基)-4-哌啶基]-1,2-苯二胺作为原料制得。总收率11.8％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.79-7.72(1H,m),7.65-7.59(1H,m),7.24-7.17(2H,m),4.26-4.11(1H,m),3.33-3.15(4H,m),3.08-2.95(1H,m),2.90-2.76(2H,m),2.63-2.47(2H,m),2.33-2.20(2H,m),2.07-1.35(19H,m),0.98(3H,s)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅黄色非晶型固体。MS(EI)m/z:394(M+),338,283,202,84 。IR(KBr):3318,2934,1626,1477cm-1分析计算值C25H38N4·2HCl·4.5H2O:C,54.74；H,9.00；N,10.21。实测值:C,54.84；H,9.34；N,10.14。
实施例691-[1-(1-异丙基环庚基)-4-哌啶基]-2-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例60所述的方法用异丙基溴化镁代替甲基溴化镁并用环庚酮代替环辛酮制得。以2-氯-1-[1-(1-异丙基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑计算，总收率为26.5％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.66-7.60(1H,m),7.52-7.44(1H,m),7.20-7.10(2H,m),4.26-4.11(1H,m),3.32-3.16(6H,m),3.12-3.05(4H,m),2.56-2.32(4H,m),2.02-1.44(17H,m),0.90(6H,d,J=6.9Hz)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:423(M+),380,178。IR(KBr):3387,2930,1593,1458cm-1分析计算值C26H41N5·3HCl·H2O·0.4CH2Cl2:C,54.20；H,8.06；N,11.97。实测值:C,60.29；H,7.62；N,10.19。
实施例702-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺将实施例10的化合物(1470mg,3.79mmol)、Boc-甘氨酸(1330mg,7.58mmol)和WSC(1450mg,7.58mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物室温搅拌16小时。向反应混合物中加入25％NH4OH溶液并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到棕色非晶型固体，将其通过柱色谱纯化(硅胶100g，己烷/丙酮1/4然后是二氯甲烷/甲醇50/1)得到1.59g(77％)浅棕色固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.48(4H,m),7.38-7.30(2H,m),7.27-7.17(3H,m),5.37(1H,br.s),4.76-4.54(2H,m),4.01(2H,d,J=5.1Hz),3.03-2.90(2H,m),2.40-2.00(8H,m),1.86-1.40(10H,m),1.48(9H,s)。
将该Boc衍生物(1590mg,2.92mmol)和氯化氢的甲醇溶液(50ml)的混合物室温搅拌16小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷并用25％NH4OH溶液碱化。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶65g，二氯甲烷/甲醇30/1)得到990mg(76％)乳白色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(4H,m),7.38-7.19(6H,m),4.75-4.60(1H,m),3.55(2H,s),3.02-2.93(2H,m),2.38-2.00(8H,m),1.84-1.44(12H,m)。MS(EI)m/z:445(M+),401,273,229,191,146,118,91。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到浅黄色非晶型固体。IR(KBr):3389,2932,1744,1626,1585,1475cm-1分析计算值C27H35N5O·2HCl·1.5H2O:C,59.44；H,7.39；N,12.84。实测值C,5 59.44；H,7.33；N,12.62。
实施例712-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-1-乙胺于0℃下向搅拌中的NaH(60％油悬浮液,168mg,4.2mmol，用庚烷洗涤)的DMF(0.5ml)悬浮液中加入乙二醇。室温搅拌20分钟后，向反应混合物中加入实施例1的固体(290mg,0.713mmol)并将形成的混合物于70℃搅拌4.5小时。冷却至0℃后，加入水并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶40g，己烷/丙酮3/1)，然后通过制备型TLC纯化(1mm板×3，己烷/丙酮3/2)得到123mg(39.9％)无色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.45(2H,m),7.38-7.08(7H,m),4.65(2H,t,J=4.1Hz),4.20-4.05(1H,m),4.01(2H,t,J=4.1Hz),3.01-2.94(2H,m),2.30-2.00(8H,m),1.90-1.40(10H,m)。
将该醇衍生物(123mg,0.284mmol),MsCl(0.044ml,0.568mmol)和NEt3(0.0788ml,0.568mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的混合物室温搅拌45分钟。将反应混合物用碳酸氢钠溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到153mg无色糖浆。向该甲磺酸酯衍生物(153mg)的DMF(2ml)和水(0.5ml)溶液中加入NaN3(40.9mg,0.629mmol)并将形成的混合物于60℃搅拌18.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用乙醚萃取。将合并的萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×2，己烷/丙酮7/3)得到107mg(2步的收率82.2％)无色糖浆。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.60-7.45(2H,m),7.45-7.00(7H,m),4.35-4.10(1H,m),4.01(2H,t,J=5.9Hz),3.46(2H,t,J=5.9Hz),3.10-2.85(2H,m),2.40-1.95(8H,m),2.90-1.40(10H,m)。
将该叠氮化物衍生物(83.2mg,0.182mmol)和钯黑(31mg)在甲醇(2ml)和THF(0.5ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌3小时。过滤后，将滤液浓缩得到85.3mg无色泡沫，将其溶于二氯甲烷(2ml)。于室温下向该溶液中加入(Boc)2O(103mg,0.472mmol)和催化量的DMAP。搅拌1小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×2，二氯甲烷/甲醇95/52次展开)得到46.6mg(44.4％)无色泡沫。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.53-7.49(3H,m),7.37-7.29(2H,m),7.26-7.05(4H,m),4.97-4.90(1H,m),4.61-4.56(1H,m),4.28-4.19(1H,m),4.02-3.96(1H,m),3.65-3.59(1H,m),3.48-3.43(1H,m),2.99-2.93(2H,m),2.29-2.17(4H,m),2.10-2.05(4H,m),1.83-1.70(5H,m),1.57-1.48(5H,m),1.45-1.41(9H,m)。
将该Boc衍生物(46.6mg)和氯化氢的甲醇溶液(1ml)的混合物室温搅拌11小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物于45℃干燥得到40mg盐酸盐形式的标题化合物，mp180-184℃。MS(ESI正性)m/Z:433(M+H)+。IR(KBr):3400,2930,2860,1690,1605,1490cm-1分析计算值C27H36N4O·2HCl·2H2OC,59.88；H,7.82；N,10.35。实测值C,59.64；H,7.98；N,10.09。
制备例102-氯-1-[1-(1-苯基-4-环庚烯-1-基)-4-哌啶基]苯并咪唑该化合物按照实施例1所述的方法用4-环庚烯酮代替环庚酮制得。总收率21.2％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.69-7.65(1H,m),7.59-7.55(1H,m),7.46-7.34(4H,m),7.27-7.20(3H,m),5.74(2H,t,J=3.0Hz),4.35-4.25(1H,m),3.35-3.20(2H,m),2.50-2.22(8H,m),2.15-1.80(6H,m)。
实施例721-{1-[1-(1-苯基-4-环庚烯-1-基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶基胺该化合物按照实施例67所述的方法用2-氯-1-[1-(1-苯基-4-环庚烯-1-基)-4-哌啶基]苯并咪唑作为原料制得。总收率49％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ8.68(1H,br.s),8.65(1H,br.s),8.34(3H,br.s),7.90-7.75(2H,m),7.60-7.45(5H,m),7.4-7.20(2H,m),5.78-5.70(2H,m),4.45-4.30(1H,m),3.80-2.80(13H,m),2.65-2.40(4H,m),2.15-1.70(8H,m)。MS(EI)m/z469(M+),392,370,299,253,217,170,142。IR(KBr)3400,2939,1618,1499cm-1分析计算值C30H39N5·3HCl·6H2O:C,52.44；H,7.92；N,10.19。实测值C,52.71；H,7.66；N,10.06。
实施例73N-1-(1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,8-辛二胺该化合物按照实施例20所述的方法用1,8-辛二胺代替戊胺制得。收率57％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(3H,m),7.37-7.19(4H,m),7.10-6.97(2H,m),4.28-4.22(1H,m),3.82-3.70(1H,m),3.51-3.46(2H,m),3.02-2.98(2H,m),2.71-2.65(2H,m),2.33-1.96(12H,m),1.74-1.63(4H,m),1.54-1.25(16H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色固体，mp179-182℃。MS(ESI正性)m/z:516(M+H)+。IR(KBr):3400,2934,1653,1479cm-1分析计算值C33H49N5.3HCl·2H2O:C,59.95；H,8.54；N,10.59。实测值C,59.55；H,8.89；N,10.39。
实施例74N-1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,10-癸二胺该化合物按照实施例20所述的方法用1,10-癸二胺代替戊胺制得。收率61.5％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(3H,m),7.37-7.30(2H,m),7.28-7.19(2H,m),7.10-6.97(2H,m),4.18-4.14(1H,m),3.82-3.71(1H,m),3.55-3.46(2H,m),3.03-2.98(2H,m),2.70-2.64(2H,m),2.32-2·09(8H,m),1.77-1.26(28H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色固体，mp165-168℃。MS(ESI正性)m/z:544(M+H)+。IR(KBr):3416,2930,1653,1468cm-1分析计算值C35H53N5·3HCl·2.4H2O:C,60.36；H,8.80；N,10.06。实测值C,60.66；H,9.22；N,9.92。
实施例751-{1-[1-(1-异丙基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶胺该化合物按照实施例67所述的方法用实施例69制备的2-氯-1-[1-(1-异丙基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑作为原料制得。以2-氯-1-[1-(1-异丙基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑计算，总收率为72％。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ8.78(1H,br.s),8.65(1H,br.s),8.40(3H,br.s),8.35-8.25(1H,m),7.63-7.55(1H,m),7.45-7.28(2H,m),4.57-4.42(1H,m),3.33-3.10(10H,m),2.40-1.80(14H,m),1.65-1.42(6H,m),1.10(6H,d,J=6.8Hz)。MS(ESI正性)m/z:438(M+H)+。IR(KBr):3364,2934,1634,1616,1475cm-1分析计算值C27H43N5·3HCl·5H2O:C,50.90；H,8.86；N,10.99。实测值C,50.71；H,8.79；N,10.85。
实施例76N-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,4-环己烷二胺该化合物按照实施例34所述的方法用4-(叔丁氧羰基氨基)环己基异硫氰酸酯(该化合物参见J.Smith等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1996,61,8811-8818)代替4-异硫氰酸根-1-哌啶甲酸乙酯制得。以N-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1,2-苯二胺计算，总收率为5.4％。Boc衍生物的1H NMR数据如下。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.22(7H,m),7.11-6.99(2H,m),448-4.43(1H,m),4.09-4.01(1H,m),3.93-3.78(2H,m),3.69-3.61(1H,m),3.49-3.39(1H,m),3.06-3.02(2H,m),2.29-1.99(11H,m),1.78-1.73(5H,m),1.62-1.53(5H,m),1.47-1.44(9H,m),1.37-1.20(4H,m)。HCl盐，mp242-246℃。MS(ESI正性)m/z:486(M+H)+。IR(KBr):3400,2937,1647,1479cm-1分析计算值C31H43N5·3HCl·1.2CH2Cl2:C,55.49；H,7.00；N,10.05。实测值C,55.07；H,7.06；N,10.41。
制备例112-氯-1-[1-(1-乙烯基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑该化合物按照实施例1所述的方法用乙烯基溴化镁代替苯基溴化镁制得。总收率15.3％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.72-7.56(2H,m),7.30-7.20(2H,m),5.78(1H,dd,J=10.9,17.6Hz),5.13(1H,d,J=10.9Hz),5.05(1H,d,J=17.6Hz),4.48-4.32(1H,m),3.24-3.14(2H,m),2.55-2.36(2H,m),2.32-2.18(2H,m),2.00-1.80(4H,m),1.74-1.40(10H,m)。
实施例771-{1-[1-(1-乙烯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-哌啶基胺该化合物按照实施例67所述的方法用2-氯-1-[1-(1-乙烯基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑作为原料制得。以2-氯-1-[1-(1-乙烯基环庚基)-4-哌啶基]苯并咪唑计算，总收率为36.1％。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ11.10(1H,br.s),8.60-8.50(1H,m),8.35(3H,br.s),7.62-7.55(1H,m),7.40-7.25(2H,m),6.10(1H,dd,J=11.2,17.5Hz),5.61(1H,d,J=11.2Hz),5.51(1H,d,J=17.5Hz),4.55-4.40(1H,m),3.75-3.00(9H,m),2.28-1.35(20H,m)。MS(ESI正性)m/z:422(M+H)+。IR(KBr):3400,2926,1633,1616,1456cm-1分析计算值C26H39N5·3HCl·3H2O·0.9CH2Cl2:C,48.84；H,7.59；N,10.59。实测值C,48.61；H,7.95；N,10.74。
实施例782-甲基-N-1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1,2-丙二胺该化合物按照实施例20的描述用1,2-二氨基-2-甲基丙烷代替戊胺制得。收率26.2％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.52-7.41(3H,m),7.35-7.18(4H,m),7.09-6.97(2H,m),3.98-3.87(1H,m),3.47(1H,s),3.43(1H,s),3.02-2.98(2H,m),2.3-2.20(4H,m),2.11-2.01(4H,m),1.81-1.71(5H,m),1.59-1.45(5H,m),1.24(6H,s)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色固体，230-234℃。MS(ESI正性)m/z:460(M+H)+。IR(KBr):3406,2934,1649,1479cm-1分析计算值C29H41N5·3HCl·2.5H2O:C,56.72；H,8.04；N,11.40。实测值C,56.43；H,8.35；N,11.26。
实施例791-[1-(1-苯基环庚烯-1-基)-4-哌啶基]-2-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑该化合物按照实施例67所述的方法用1-N-叔丁氧羰基哌嗪代替4-叔丁氧羰基氨基哌啶并用制备例9中制备的2-氯-1-[1-(1-苯基-4-环庚烯-1-基)-4-哌啶基]苯并咪唑作为原料制得。总收率40.3％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ11.07(1H,br.s ),9.61(3H,br.s),8.65(1H,d,J=7.9Hz),7.83-7.75(2H,m),7.62-7.50(4H,m),7.38-7.24(2H,m),5.77-5.72(2H,m),4.53-4.43(1H,m),3.75-2.85(16H,m),2.65-2.45(4H,m),2.15-1.80(4H,m)。MS(EI)m/z:455(M+),399,331,284,252,203,184,134。IR(KBr):3400,2920,1650,1456cm-1分析计算值C29H37N5·3HCl·4H2O:C,54.67；H,7.59；N,10.99。实测值C,54.44；H,8.09；N,11.10。
实施例803-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}磺酰基)-1-丙胺将1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]亚苯基-1,2-二胺(在制备例1中制备，114mg,0.314mmol)和二硫化碳(0.0944ml)的EtOH(3ml)溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×2，二氯甲烷/甲醇15/1)得到96.9mg(76.2％)棕色固体。将该固体(96.9mg,0.239mmo1)、3-叔丁氧羰基氨基丙基溴化物(84.8mg)、氢氧化钠(29.2mg)的水(1ml)溶液和EtOH(3ml)的混合物回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(1mm板×2，己烷/丙酮7/3)得到102mg(75.9％)无色泡沫。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.66-7.62(1H,m),7.53-7.50(3H,m),7.38-7.31(2H,m),7.23-7.15(2H,m),6.14-6.04(1H,m),4.17-4.04(1H,m),3.46-3.40(2H,m),3.28-3.21(2H,m),3.03-2.99(2H,m),2.42-2.24(4H,m),2.21-2.10(4H,m),2.01-1.91(2H,m),1.78-1.71(5H,m),1.59-1.42(5H,m),1.47(9H,s)。
于0℃下向搅拌中的该Boc衍生物(58.9mg,0.105mmol)的AcOH(0.5ml)溶液中加入KMnO4(38.1mg,0.241mmol)的水(4ml)溶液。室温搅拌2小时后，将反应混合物于0℃下用饱和NaHSO4溶液稀释并用25％NH4OH溶液碱化。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(0.5mm板×2，己烷/丙酮4/1)得到16.2mg(26％)无色糖浆。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.84-7.72(2H,m),7.54-7.50(2H,m),7.45-7.31(3H,m),7.27-7.20(2H,m),5.24-5.16(1H,m),5.03-4.93(1H,m),3.83-3.76(2H,m),3.37-3.29(2H,m),3.02-2.98(2H,m),2.44-2.27(4H,m),2.26-2.17(2H,m),2.15-2.04(2H,m),1.96-1.93(2H,m),1.79-1.69(3H,m),1.61-1.53(3H,m),1.46(9H,s)。
将该Boc衍生物(16.2mg)和氯化氢的甲醇溶液(1ml)在二氯甲烷(1ml)中的溶液室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物于45℃干燥得到10mg盐酸盐形式的标题化合物。MS(ESI正性)m/z:495(M+H)+。IR(KBr):3400,2934,1690,1435,1387cm-1分析计算值C28H38N4O·2HCl·4H2O:C,52.57；H,7.56；N,8.76。实测值C,52.20；H,7.51；N,8.59。
实施例811-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺该化合物按照制备例4和实施例31所述的方法用环辛酮代替环壬酮并用苯基溴化镁代替4-氟苯基溴化镁制得。以环辛酮计算,总收率为8.6％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.46-7.20(7H,m),7.13-7.01(2H,m),3.88-3.75(1H,m),3.21-3.15(2H,m),2.37-1.95(8H,m),1.80-1.35(14H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色非晶型固体。MS(EI)m/z:434(M+),349,321,216,134,109,82。IR(KBr):3350,1670cm-1分析计算值C0H35FN4·2HCl·1.7H2O:C,60.26；H,7.57；N,10.41。实测值C,60.29；H,7.62；N,10.19。
实施例822-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺该化合物按照实施例70所述的方法用1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺制得。总收率49.6％。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ7.55-7.15(10H,m),4.70-4.50(1H,m),3.53(2H,s),3.47(2H,s),3.22-3.10(2H,m),2.45-2.00(8H,m),1.85-1.30(12H,m)。
将该游离的胺用氯化氢的甲醇溶液转变成盐酸盐得到无色固体，mp217-221℃。MS(ESI正性)m/z:403(M+H)+。IR(KBr):3387,2922,1742,1553,1475cm-1分析计算值C28H37N5O·2HCl·0.7CH2Cl2:C,58.23；H,6.88；N,11.83。实测值C,58.22；H,6.57；N,11.95。
实施例83(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-N-{1-[1-(1-甲基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}戊酰胺该化合物按照实施例10和70所述的方法用制备例8中制备的N-1-[1-(1-甲基环庚基)-4-哌啶基]-1,2-苯二胺和Boc-L-异亮氨酸制得。用三氟乙酸和二氯甲烷代替代替HCl和MeOH进行脱保护反应。总收率33.1％。最后将三氟乙酸盐用HCl和MeOH转变成盐酸盐。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.74(1H,br.s),8.38(3H,br.s),8.25-8.10(1H,m),7.63-7.53(1H,m),7.32-7.23(2H,m),5.46-5.33(1H,m),3.75-3.60(3H,m),3.55-3.10(4H,m),2.30-1.20(18H,m),1.50(3H,s),1.00(3H,d,J=6.9Hz),0.92(3H,t,J=7.3Hz)。MS(EI)m/z:439(M+),424,395,382,353,328,285,247,193,136。IR(KBr):3387,2934,1734,1626,1578cm-1分析计算值C26H41N5O·2HCl·5.5H2O:C,51.06；H,8.90；N,11.45。实测值C,51.06；H,8.41；N,11.25。
实施例843-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丙酰胺该化合物按照实施例83所述的方法用3-叔丁氧羰基氨基丙酸和实施例10的化合物作为原料制得。总收率86％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.96(1H,br.s),8.70-8.60(1H,m),8.19(3H,br.s),7.93-7.80(2H,m),7.73-7.65(1H,m),7.58-7.30(6H,m),5.50-5.30(1H,m),3.20-1.20(24H,m)。MS(ESI正性)m/z:460(M+H)+。IR(KBr):3400,2932,1736,1624,1583cm-1分析计算值C28H37N5O·2HCl-4.5H2O:C,54.81；H,7.88；N,11.41。实测值C,54.97；H,7.64；N,11.02。
实施例852-氨基-2-甲基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丙酰胺该化合物按照实施例83所述的方法用2-叔丁氧羰基氨基异丁酸和实施例10的化合物作为原料制得。总收率38.1％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.51(1H,br.s),8.32(3H,br.s),8.10-8.00(1H,m),7.95-7.85(2H,m),7.60-7.40(5H,m),7.27-7.20(2H,m),5.25-5.10(1H,m),3.30-3.15(2H,m),2.90-2.75(2H,m),2.65-2.50(2H,m),1.95-1.80(4H,m),1.70-1.25(10H,m),1.48(6H,s)。MS(ESI正性)m/z:474(M+H)+。IR(KBr):3400,2934,1730,1624,1555cm-1分析计算值C29H39N5O·2HCl·4.2H2O·1.2CH2Cl2:C,55.30；H,7.91；N,11.07。实测值C,55.59；H,7.49；N,11.16。
实施例86(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}戊酰胺该化合物按照实施例83所述的方法用Boc-L-异亮氨酸和实施例10的化合物作为原料并用氰基磷酸二乙酯(diethylphosphorocyanidate)、N,N-二异丙基乙基胺和DMF代替WSC和二氯甲烷进行偶联反应制得。总收率28.8％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.63(1H,br.s),8.29(3H,br.s),8.2-8.05(1H,m),7.95-7.85(2H,m),7.65-7.40(5H,m),7.35-7.20(2H,m),5.25-5.10(1H,m),3.30-3.15(3H,m),2.90-2.75(2H,m),2.15-2.50(2H,m),2.15-1.75(6H,s),1.70-1.20(8H,m),1.05-0.85(6H,m)。MS(ESI正性)m/z:502(M+H)+。IR(KBr):3395,2934,1736,1578cm-1分析计算值C31H43N5O2HCl·4.6H2O·0.4CH2Cl2:C,54.54；H,8.02；N,10.13。实测值:C,54.14；H,7.65；N,10.62。
实施例87(2S)-2-氨基-3-甲基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丁酰胺该化合物按照实施例86所述的方法用实施例10的化合物作为原料制得。总收率33.7％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.55(1H,br.s),8.23(3H,br.s),8.10-8.00(1H,m),7.93-7.85(2H,m),7.60-7.45(5H,m),7.35-7.20(2H,m),5.20-5.00(1H,m),3.30-3.15(4H,m),2.90-2.75(2H,m),2.65-2.50(2H,m),2.35-2.25(1H,m),1.95-1.80(5H,m),1.65-1.20(8H,m),1.03(3H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,d,J=6.9Hz)。MS(ESI正性)m/z:488(M+H)+。IR(KBr):3396,2934,1734,1580cm-1分析计算值C30H41N5O·2HCl·4H2O·0.35CH2Cl2:C,55.03；H,7.87；N,10.57。实测值:C,55.38；H,7.73；N,10.96。
实施例88(2S)-2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丙酰胺该化合物按照实施例86所述的方法用(S)-Boc-丙氨酸和实施例10的化合物作为原料制得。总收率20.8％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.74(1H,br.s),8.36(3H,br.s),8.23(1H,br.s),7.95-7.85(2H,m),7.65-7.40(5H,m),7.35-7.20(2H,m),5.35-5.15(1H,m),3.50-3.10(5H,m),2.90-2.75(2H,m),2.65-2.50(2H,m),1.95-1.80(5H,m),1.65-1.20(7H,m),1.46(3H,d,J=7.1Hz)。IR(KBr):3408,2932,1736,1626,1582cm-1分析计算值C28H37N5O·2HCl·3.7H2O·0.1CH2Cl2:C,55.54；H,7.73；N,11.52。实测值C,55.20；H,7.34；N,11.70。
实施例89(2S)-2-氨基-4-(甲基硫烷基)-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丁酰胺该化合物按照实施例70所述的方法用(S)-Boc-甲硫氨酸和实施例10的化合物作为原料。总收率66.1％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.72(1H,br.s),8.44(3H,br.s),8.18(1H,br.s),7.95-7.75(2H,m),7.60-7.40(5H,m),7.30-7.15(2H,m),5.30-5.10(1H,m),3.90-3.75(1H,m),3.55-3.10(6H,m),2.90-2.40(4H,m),2.20-2.00(2H,m),2.05(3H,s),1.95-1.75(5H,m),1.65-1.20(7H,m)。IR(KBr):3404,2930,1734,1624,1582cm-1分析计算值C30H41N5OS·2HCl·3.3H2O·0.2CH2C12:C,54.21；H,7.53；N,10.47。实测值C,54.35；H,7.21；N,10.49。
实施例90(2S)-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-吡咯烷甲酰胺该化合物按照实施例86所述的方法用(S)-Boc-脯氨酸和实施例10的化合物作为原料制得。总收率48.9％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.70(1H,br.s),10.01(1H,br.s),8.67(1H,br.s),8.35-8.20(1H,m),8.00-7.85(2H,m),7.65-7.45(4H,m),7.35-7.20(2H,m),5.40-5.20(1H,m),4.35-4.15(2H,m),3.50-3.10(9H,m),2.90-2.75(2H,m),2.65-2.50(2H,m),2.40-2.25(1H,m),2.15-1.75(6H,m),1.65-1.20(6H,m)。MS(ESI正性)rnlz:486(M+H)+。IR(KBr)3404,2932,1736,1624,1583cm-1分析计算值C30H39N5O·2HCl·4H2O·0.1CH2Cl2:C,56.56；H,7.76；N,10.96。实测值C,56.27；H,7.36；N,11.16。
实施例914-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丁酰胺该化合物按照实施例83所述的方法用4-叔丁氧羰基氨基丁酸和实施例10的化合物作为原料制得。总收率68％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ11.06(1H,br.s),8.68(1H,br.s),8.16(3H,br.s),7.95-7.80(2H,m),7.80-7.65(1H,m),7.60-7.35(5H,m),5.65-5.35(1H,m),3.25-3.00(6H,m),3.00-2.70(7H,m),2.65-2.45(2H,m),2.20-1.75(6H,m),1.70-1.20(6H,m)。IR(KBr):3412,2935,1734,1624,1583cm-1分析计算值C29H39N5O·2HCl·4H2O·0.1CH2Cl2:C,55.73；H,7.91；N,11.17。实测值C,55.55；H,7.55；N,11.06。
实施例92(2S)-2-氨基-3-甲基-3-(甲基硫烷基)-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-丁酰胺该化合物按照实施例83所述的方法用WSC和1-羟基苯并三唑水合物作为偶联剂，用N-t-Boc-S-甲基-L-青霉胺和实施例10的化合物作为原料制得。总收率78％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.62(1H,br.s),8.40-8.00(5H,m),7.90-7.70(2H,m),7.50-7.30(5H,m),7.20-7.05(2H,m),5.30-5.00(1H,m),4.00-3.00(5H,m),2.80-2.60(2H,m),2.55-2.40(3H,m),1.96(3H,s),1.85-1.65(4H,m),1.55-1.10(8H,m),1.37(3H,s),1.26(3H,s)。MS(ESI正性)m/z:534(M+H)+。IR(KBr):3387,2932,1732,1560cm-1分析计算值C31H45N5OS·2HCl·2H2O·0.4CH2Cl2:C,55.57；H,7.69；N,10.32。实测值C,55.49；H,7.60；N,10.34。
实施例93(2R)-2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丙酰胺该化合物按照实施例83所述的方法用(R)-Boc-丙氨酸和实施例10的化合物作为原料制得。总收率77.6％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.75(1H,br.s),8.37(3H,br.s),8.26(1H,br.s),7.95-7.8(2H,m),7.65-7.40(4H,m),7.35-7.20-(2H,m),5.40-5.20(1H,m),4.00-3.10(7H,m),2.90-2.70(2H,m),2.65-2.45(2H,m),2.00-1.75(4H,m),1.65-1.20(6H,m),1.46(3H,d,J=6.8Hz)。MS(ESI正性)m/z:460(M+H)+。IR(KBr):3396,2934,1736,1582cm-1分析计算值C28H37N5O·2HCl·3H2O·0.5CH2Cl2:C,54.42；H,7.37；N,11.13。实测值C,54.73；H,7.28；N,11.45。
实施例94(2S)-2-氨基-3-苯基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丙酰胺该化合物按照实施例83所述的方法用(S)-Boc-苯丙氨酸和实施例10的化合物作为原料制得。总收率81％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.74(1H,br.s),8.40(3H,br.s),8.18(1H,br.s),7.95-7.80(2H,m),7.60-7.40(4H,m),7.35-7.10(7H,m),5.10-4.85(1H,m),4.10-3.95(1H,m),3.30-3.00(8H,m),2.90-2.75(2H,m),2.65-2.40(2H,m),1.95-1.70(4H,m),1.65-1.15(6H,m)。MS(ESI正性)m/z:536(M+H)+IR(KBr):3396,2932,1734,1622,1578,1558cm-1分析计算值C34H41N5O·2HCl·2H2O·0.5CH2Cl2:C,60.30；H,7.04；N,10.19。实测值C,60.44；H,6.80；N,10.48。
实施例951-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}环戊烷甲酰胺该化合物按照实施例92所述的方法用1-叔丁氧羰基氨基环戊烷甲酸和实施例10的化合物作为原料制得。总收率80％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.69(1H,br.s),8.40(3H,br.s),8.16(1H,br.s),7.95-7.85(2H,m),7.60-7.35(4H,m),7.30-7.10(7H,m),5.40-5.20(1H,m),3.50-3.15(6H,m),2.90-2.70(2H,m),2.65-2.40(2H,m),2.30-2.10(2H,m),2.00-1.70(10H,m),1.65-1.20(6H,m)。MS(ESI正性)m/z:500(M+H)+IR(KBr):3398,2934,1724,1556cm-1分析计算值C31H41N5O·2HCl·3.2H2O:C,59.08；H,7.90；N,11.11。实测值C,59.08；H,7.85；N,10.89。
实施例96(2R)-2-氨基-3-甲基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丁酰胺该化合物按照实施例92所述的方法用(R)-Boc-缬氨酸和实施例10的化合物作为原料制得。总收率91％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.73(1H,br.s),8.35(3H,br.s),8.20(1H,br.s),7.95-7.70(2H,m),7.60-7.30(4H,m),7.30-7.10(2H,m),5.35-5.15(1H,m),3.70-3.00(7H,m),2.90-2.70(2H,m),2.65-2.40(2H,m),2.40-2.20(2H,m),1.95-1.70(4H,m),1.65-1.15(6H,m),1.02(3H,d,J=5.6Hz),1.00(3H,d,J=5.1Hz)。MS(ESI正性)m/z:488(M+H)+IR(KBr):3400,2930,1738,1583cm-1分析计算值C30H41N5O·2HCl·4.7H2O:C,55.84；H,8.18；N,10.85。实测值C,55.77；H,7.79；N,10.82。
实施例97(2S)-2-氨基-4-(甲基磺酰基)-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丁酰胺该化合物按照实施例92所述的方法用(S)-Boc-甲硫氨酸砜和实施例10的化合物作为原料制得。总收率85％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.70(1H,br.s),8.52(3H,br.s),8.22(1H,br.s),8.00-7.80(2H,m),7.65-7.40(4H,m),7.35-7.15(2H,m),5.35-5.15(1H,m),4.10-3.10(10H,m),2.99(3H,s),2.90-2.70(2H,m),2.65-2.40(2H,m),2.40-2.20(2H,m),2.00-1.75(4H,m),1.65-1.20(6H,m)。MS(ESI正性)m/z:552(M+H)+IR(KBr):3396,2934,1732,1580cm-1分析计算值C30H41N5O3S·2HCl·4H2O·0.5CH3OH:C,51.40；H,7.49；N,9.83。实测值C,51.57；H,7.36；N,9.56。
实施例982-氨基-3-(甲基亚磺酰基)-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丁酰胺该化合物按照实施例92所述的方法用Boc-甲硫氨酸亚砜和实施例10的化合物作为原料制得。总收率79％。
盐酸盐为非晶型固体。1H NMR(270MHz,DMSOd6)δ10.64(1H,br.s),8.48(3H,br.s),8.18(1H,br.s),7.95-7.70(2H,m),7.60-7.35(4H,m),7.30-7.15(2H,m),5.30-5.10(1H,m),4.00-3.10(10H,m),3.00-2.70(4H,m),2.56和2.54(共3H,均为s),2.35-2.20(2H,m),2.00-1.75(4H,m),1.65-1.15(6H,m)。MS(ESI正性)m/z:576(M+H)+IR(KBr):3395,2932,1738,1582cm-1分析计算值C30H41N5O2S·2HCl·5H2O:C,51.57；H,7.65；N,10.02。实测值C,51.60；H,7.37；N,10.01。
在下表中总结了实施例1至98所制备的式(Ⅰ)化合物的化学结构。除了实施例45的化合物中Z4是氟，实施例46的化合物中Z2是氟和实施例47的化合物中Z1是氟之外，实施例中所制备的化合物的Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。

表Ex.# R AYZ1至Z41环庚基苯基 Cl H2环庚基苯基CH3-NH- H3环庚基苯基苯基-NH H4环庚基苯基 4-CH3-哌嗪-1-基 H5环庚基苯基N,N-(CH3)2-N- H6环庚基苯基CH3-O- H7环庚基苯基CH3-S- H8环庚基苯基1-吡咯烷基 H9环庚基苯基 吗啉代 H10环庚基苯基 NH2H11环庚基苯基 CH3H12环庚基苯基 H H13环庚基苯基异丙基H14环庚基苯基 苯基 H15环庚基苯基 苄基 H16环庚基苯基环己基H17环庚基苯基 哌啶子基 H18环庚基苄基 4-苄基哌嗪-1-基H19环庚基苯基 1-哌嗪基 H20环庚基苯基 正戊基-NH H21环庚基苯基 环己基-NH H22环庚基苯基 烯丙基-NH H23环庚基 4-氟苯基 4-CH3-哌嗪基H24环辛基苯基 4-CH3-哌嗪基H25环庚基苯基 4-哌啶基H26环己基苯基 CH3-NH- H27环庚基苯基2-NH2-乙基-NHH28环壬基 甲基 CH3-NH- H29环壬基 C2H5CH3-NH- H30环壬基 苯基 NH2H31环壬基4-氟苯基 NH2H32环庚基 苯基 CH3-CONH- H33环庚基 苯基2-胍基乙基-NH-H34环庚基 苯基 哌啶-4-基-NH- H35环庚基 苯基2-CH3NH-乙基-NH- H36环庚基 苯基2-(CH3)2N-乙基-NH- H37环庚基 苯基4-乙酰基-1-哌嗪基 H38环庚基 苯基4-苯基-1-哌嗪基 H39环庚基 苯基 4-吡啶基H40环庚基 苯基 CH3-SO2- H41环辛基 甲基4-CH3-哌嗪基 H42环壬基 甲基4-CH3-哌嗪基 H43环庚基 甲基2-NH2-乙基-CO- H44环庚基 4-F-苯基CH3-NH- H45环庚基 苄基4-CH3-哌嗪-1-基Z1至Z3是H，Z4是F46环庚基 苯基4-CH3-哌嗪-1-基Z1、Z3和Z4是H,Z2是F47环庚基 苯基4-CH3-哌嗪-1-基Z1是F,Z2至Z4是H48环己基 苯基4-CH3-哌嗪-1-基 H49环辛基 CH3CH3-NH- H50环辛基4-氟苯基 H H51环庚基 苯基4-氧代-哌啶子基 H52环庚基 苯基4-羟基-哌啶子基 H53环庚基 苯基4-酮肟-哌啶子基 H54环庚基 苯基 4-NH2-哌啶子基 H55环庚基 CH3CH3-NH- H56环庚基 C2H5CH3-NH- H57环庚基 n-C3H7CH3-NH- H58环辛基 n-C3H7CH3-NH- H59环庚基 苯基3-NH2-正丙基H60环辛基 CH31-哌嗪基 H61环庚基 苯基 1-胍基-哌嗪-4-基 H62环辛基 CH34-胍基-哌嗪-1-基 H63环庚基 苯基 哌啶-4-基-OH64环庚基 苯基6-NH2-正己基-NH-H65环庚基 苯基 3-NH2-氮杂环丁烷-1-基 H66环庚基 苯基4-NH2-正丁基-NH-H67环庚基 CH34-NH2-哌啶子基 H68环庚基 CH34-哌啶基 H69环庚基 异-C3H71-哌嗪基H70环庚基 苯基 NH2-CH2-CONH- H71环庚基 苯基2-NH2-C2H4-O- H72 4-环庚烯-1-基 苯基 4-NH2-哌啶子基H73环庚基 苯基 8-NH2-正辛基-NH- H74环庚基 CH310-NH2-正癸基-NH- H75环庚基 异丙基 4-NH2-哌啶子基H76环庚基 苯基 4-NH2-环己烷-1-基-NH- H77环庚基 乙烯基 4-NH2-哌啶子基 H78环庚基 苯基2-NH2-2-CH3-正丙基-NH- H79 4-环庚烯-1-基 苯基1-哌嗪基 H80环庚基 苯基 3-NH2-正丙基-SO2H81环辛基 苯基 NH2H82环辛基 苯基 NH2-CH2-CONH- H83环庚基 CH3(2S,3s)-2-NH2-3-CH3-正丁基-HCONH-84环庚基 苯基 2-NH2-C2H5-CONH- H85环庚基 苯基 1-NH2-1-CH3-乙基-CONH- H86环庚基 CH3(2S,3S)-2-NH2-3-CH3-正丁基- HCONH-87环庚基 苯基(1S)-1-NH2-2-CH3-正丙基-CONH- H88环庚基 苯基 (1S)-NH2-乙基-CONH- H89环庚基 苯基(1S)-NH2-3-CH3S-正丙基-CONH-H90环庚基 苯基 (2S)-2-吡咯烷-2-基-CONH-H91环庚基 苯基3-NH2-正丙基-CONH- H92环庚基 苯基(1S)-1-NH2-2,2-CH3CH3S-正丙基-HCONH-93环庚基 苯基 (1R)-1-NH2-乙基-CONH H94环庚基 苯基(1S)-1-NH2-2-苯基-乙基-CONH- H95环庚基 苯基 1-NH2-环戊烷-1-基-CONH-H96环庚基 苯基 (1R)-1-NH2-2-CH3-正丙基-CONH- H97环庚基 苯基(1S)-NH2-3-CH3SO2-正丙基- HCONH-98环庚基 苯基 1-NH2-3-CH3SO-正丙基-CONH- H
权利要求
1．下式化合物 或其盐，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C6-C16)二环烷基、(C6-C16)三环烷基和(C8-C16)四环烷基，其中，所述基团是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的，并且选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、苯基-(C1-C5)烷基、芳基以及含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，所述苯基-(C1-C5)烷基中的苯基、芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Y选自氢、卤素、氨基、巯基、(C1-C12)烷基-M-、(C3-C7)环烷基-M-、(C2-C6)链烯基-M-、芳基-M-、芳族或非芳香族杂环-M-、芳基-(C1-C5)烷基-M-、芳族或非芳香族杂环-(C1-C5)烷基-M-，所述基团的所述芳族或非芳香族杂环部分含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子，M选自共价键、O、S、SO、SO2、CO、NQ、NQCO和CONQ，其中Q选自氢和(C1-C6)烷基，所述基团的所述(C1-C12)烷基、(C3-C7)环烷基或(C2-C6)链烯基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二-(C1-C4)烷基-N-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基所取代，并且所述基团的所述芳基、芳族或非芳香族杂环部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基-CO-、羧基、(C1-C4)烷基-COO-、氨基、NH2CO-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-SO2-NH-、苯基和萘基。
2．权利要求1的化合物或其盐，其中R选自(C3-C11)环烷基和(C3-C11)环烯基，所述基团选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、芳基以及含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，并且上述基团中的芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-和(C1-C4)烷基-NH-CO-的取代基所取代；Y选自氢、卤素、氨基、巯基、(C1-C10)烷基-M-、(C3-C7)环烷基-M-、(C2-C6)链烯基-M-、芳基-M-、芳族或非芳香族杂环-M-、芳基-(C1-C5)烷基-M-和芳族或非芳香族杂环-(C1-C5)烷基-M-，所述基团的所述芳族或非芳香族杂环部分含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原子，M选自共价键、O、S、SO、SO2、CO、NH、N((C1-C6)烷基)、CONH和NHCO，所述基团的所述(C1-C10)烷基、(C3-C7)-环烷基和(C2-C6)链烯基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二(C1-C4)烷基-N-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基所取代，并且所述基团的所述芳基、芳族或非芳香族杂环部分选择性地被彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、NH2-CO-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=NOH的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢和卤素。
3．权利要求2的化合物或其盐，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烯基、单、二或三卤代(C3-C11)环烷基、单、二或三卤代(C3-C11)环烯基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、选自苯基和萘基的芳基和选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡喃基、硫杂环己二烯基、吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳香族杂环，所述芳基或芳族杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；Y选自氢、卤素、氨基、巯基、(C1-C10)烷基-M-、(C3-C7)环烷基-M-、(C2-C6)链烯基-M-、芳基-M-、芳族或非芳香族杂环-M-、芳基-(C1-C5)烷基-M-和芳族或非芳香族杂环-(C1-C5)烷基-M-，所述基团的所述芳基部分选自苯基和萘基，所述基团的所述芳族或非芳香族杂环部分选自氮杂环丁烷基、呋喃基、吡咯烷基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌嗪基和硫吗啉代，M选自共价键、O、S、SO、SO2、CO、NH、CONH、N((C1-C6)烷基)和NHCO，所述基团的所述(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基和(C2-C6)链烯基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二(C1-C4)烷基-N-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基所取代，所述基团的所述芳基或芳族或非芳香族杂环部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-、NH2-CO-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=NOH的取代基所取代；Z1和Z2彼此独立地选自氢和卤素；Z3和Z4均是氢。
4．权利要求3的化合物或其盐，其中R是(C6-C10)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基和(C2-C5)链烯基、苯基和萘基；Y选自氢、氨基、(C1-C6)烷基-M-、哌啶基、哌啶子基和哌嗪基，M选自共价键、O、SO2、CO、NH、CONH和NHCO，(C1-C6)烷基-M-的所述烷基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自氨基和胍基的取代基所取代，并且所述哌啶基、哌啶子基或哌嗪基选择性地被最多3个彼此独立地选自(C1-C4)烷基的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
5．权利要求4的化合物或其盐，其中R是(C7-C9)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自甲基和苯基；Y选自氨基、(C1-C6)烷基-NH-、氨基-(C1-C6)烷基-O-、氨基-(C1-C6)烷基-CONH-、氨基-(C1-C6)烷基-SO2-和被(C1-C4)烷基取代的哌嗪基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
6．权利要求1的化合物，所述化合物选自N-甲基-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑；1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑；2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑；1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑；N-甲基-1-[1-(1-甲基环壬基)-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；1-[1-(1-苯基环壬基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺；2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑 ；3-氨基-1-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-丙酮；N-甲基-1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；4-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-哌啶甲亚胺酸酰胺；4-{1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-哌嗪甲亚胺酸酰胺；2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺；2-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-1-乙胺；3-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}磺酰基)-1-丙胺；1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺；和(2S)-2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}丙酰胺或它们的盐。
7．权利要求6的化合物，所述化合物选自2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑；1-[1-(1-苯基环壬基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；N-甲基-1-[1-(1-甲基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺；2-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}氧基)-1-乙胺；3-({1-[1-(1-苯基环庚基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}磺酰基)-1-丙胺；和2-氨基-N-{1-[1-(1-苯基环辛基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-基}乙酰胺或它们的盐。
8．用于在哺乳动物、包括人中治疗由ORL1-受体和其内源性配体介导的疾病或病症或用于麻醉哺乳动物、包括人的药物组合物，所述组合物含有有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
9．用于治疗选自炎症、与炎症有关的痛觉过敏、饮食障碍、动脉血压紊乱、对麻醉镇痛剂耐受、对麻醉镇痛剂依赖、焦虑、紧张、心灵创伤、精神分裂症、帕金森氏病、舞蹈病、抑郁、早老性痴呆、痴呆、癫痫和惊厥的疾病或病症；用作镇痛剂、麻醉剂、神经保护剂或镇痛剂增强剂或用于控制水平衡、听力调节、控制钠离子排泄或改善脑功能的药物组合物，所述组合物含有在哺乳动物、包括人中治疗所述疾病或病症有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
10．用于在哺乳动物、包括人中治疗疾病或病症或对其进行麻醉的方法，其中，所述治疗和麻醉可以通过在哺乳动物、包括人中激活ORL1-受体来实现或促进，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
11．用于在哺乳动物、包括人中治疗疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症选自炎症、与炎症有关的痛觉过敏、饮食障碍、动脉血压紊乱、对麻醉镇痛剂耐受、对麻醉镇痛剂依赖、焦虑、紧张、心灵创伤、精神分裂症、帕金森氏病、舞蹈病、抑郁、早老性痴呆、痴呆、癫痫和惊厥；或用于麻醉哺乳动物、包括人或用于在哺乳动物、包括人中缓解疼痛、产生神经保护作用、增强镇痛作用、控制水平衡、调节听力、控制钠离子排泄或改善脑功能的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
12．式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C6-C16)二环烷基、(C6-C16)三环烷基和(C8-C16)四环烷基，其中，所述基团是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的，并且选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、苯基-(C1-C5)烷基、芳基以及含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，所述苯基-(C1-C5)烷基中的苯基、芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Y选自氢、卤素、氨基、巯基、(C1-C12)烷基-M-、(C3-C7)环烷基-M-、(C2-C6)链烯基-M-、芳基-M-、芳族或非芳香族杂环-M-、芳基-(C1-C5)烷基-M-、芳族或非芳香族杂环-(C1-C5)烷基-M-，所述基团的所述芳族或非芳香族杂环部分含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子，M选自共价键、O、S、SO、SO2、CO、NQ、NQCO和CONQ，其中Q选自氢和(C1-C6)烷基，所述基团的所述(C1-C12)烷基、(C3-C7)环烷基或(C2-C6)链烯基部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二-(C1-C4)烷基-N-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-SO-和(C1-C4)烷基-SO2-的取代基所取代，并且所述基团的所述芳基、芳族或非芳香族杂环部分选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基-CO-、羧基、(C1-C4)烷基-COO-、氨基、NH2CO-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-SO2-NH-、苯基和萘基，该方法包括(a)将下式的化合物偶联 其中R、A和Z1至Z4如上所定义，L是卤素，生成下式的化合物 (b)将式(Ⅸ)化合物通过还原或氢化还原成式(Ⅹ)化合物 (c)将得到的式(Ⅹ)化合物进行形成苯并咪唑的反应生成式(Ⅰ)化合物。
13．权利要求12的方法，其中在步骤(a)中，偶联反应在碱的存在下在反应惰性的溶剂中、在室温至反应混合物的回流温度下进行0.5至48小时；在步骤(b)中，还原在还原剂的存在下在反应惰性的溶剂中、在室温至反应混合物的回流温度下进行0.5至48小时，氢化反应在金属催化剂的存在下、在0℃至100℃及氢气氛下在反应惰性的溶剂中进行0.5至48小时；在步骤(c)中，形成苯并咪唑的反应用选自羧酸、氨基羧酸、酸酐、甲酰胺、烷基羰基卤化物、芳基羰基卤化物、芳基烷基羰基卤化物、杂芳基羧酸、二硫化碳、卤化氰、氨基化氰和原甲酸三烷基酯的偶联剂在肽偶联剂的存在下、在反应惰性的溶剂中于0℃至反应混合物的回流温度下进行1分钟至120小时。
14．权利要求13的方法，其中在步骤(a)中，碱选自K2CO3和胺；在步骤(b)中，还原剂选自SnCl2、锌催化剂和铁催化剂，用于氢化反应的金属催化剂选自阮内镍催化剂、钯催化剂和铂催化剂；在步骤(c)中，在形成苯并咪唑时所用的肽偶联剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)。
15．下式的化合物 其中R选自(C3-C11)环烷基、(C6-C16)二环烷基、(C6-C16)三环烷基和(C8-C16)四环烷基，其中，所述基团是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的，并且选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、苯基-(C1-C5)烷基、芳基以及含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，所述苯基-(C1-C5)烷基中的苯基、芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基-CO-、羧基、(C1-C4)烷基-COO-、氨基、NH2CO-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-SO2-NH-、苯基和萘基。
16．权利要求15的化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基和(C3-C11)环烯基，所述基团选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、芳基以及含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原予的芳族或非芳香族杂环，并且上述基团中的芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-和(C1-C4)烷基-NH-CO-的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢和卤素。
17．权利要求16的化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烯基、单、二或三卤代(C3-C11)环烷基、单、二或三卤代(C3-C11)环烯基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、选自苯基和萘基的芳基和选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡喃基、硫杂环己二烯基、吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳香族杂环，所述芳基或芳族杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；Z1和Z2彼此独立地选自氢和卤素；Z3和Z4均是氢。
18．权利要求17的化合物，其中R是(C6-C10)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基和(C2-C5)链烯基、苯基和萘基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
19．权利要求18的化合物，其中R是(C7-C9)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自甲基和苯基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
20．下式的化合物 其中R选自(C3-C11)环烷基、(C6-C16)二环烷基、(C6-C16)三环烷基和(C8-C16)四环烷基，其中，所述基团是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的，并且选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、苯基-(C1-C5)烷基、芳基以及含有4-10个环原子并且其中的1-4个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，所述苯基-(C1-C5)烷基中的苯基、芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、苯基、苄基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-NH-CO-、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代和=N-OH的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基-CO-、羧基、(C1-C4)烷基-COO-、氨基、NH2CO-、(C1-C4)烷基-CO-NH-、(C1-C4)烷基-SO2-NH-、苯基和萘基。
21．权利要求20的化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基和(C3-C11)环烯基，所述基团选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基和(C3-C7)环烷基的取代基所取代；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、单、二或三卤代(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、(C2-C5)链炔基、芳基以及含有4-6个环原子并且其中的1-2个环原子彼此独立地选自杂原子的芳族或非芳香族杂环，并且上述基团中的芳基或芳族或非芳香族的杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CHO、氰基、(C1-C4)烷基-CO-、NH2-CO-、NH2-CH2-、氨基、(C1-C4)烷基-NH-、二((C1-C4)烷基)-N-、(C1-C4)烷基-CO-NH-和(C1-C4)烷基-NH-CO-的取代基所取代；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地选自氢和卤素。
22．权利要求21的化合物，其中R选自(C3-C11)环烷基、(C3-C11)环烯基、单、二或三卤代(C3-C11)环烷基、单、二或三卤代(C3-C11)环烯基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基、(C2-C5)链烯基、选自苯基和萘基的芳基和选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋咱基、四唑基、吡喃基、硫杂环己二烯基、吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳香族杂环，所述芳基或芳族杂环选择性地被最多3个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；Z1和Z2彼此独立地选自氢和卤素；Z3和Z4均是氢。
23．权利要求22的化合物，其中R是(C6-C10)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自(C1-C7)烷基和(C2-C5)链烯基、苯基和萘基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
24．权利要求23的化合物，其中R是(C7-C9)环烷基；A连接在将R和哌啶环的氮原子连接的R的碳原子上，并且选自甲基和苯基；Z1、Z2、Z3和Z4均是氢。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，其中R是未取代的、单、二或三取代的(C
文档编号A61P3/12GK1317968SQ99810857
公开日2001年10月17日 申请日期1999年7月5日 优先权日1998年8月6日
发明者伊藤文隆, 野口洋英, 近藤洋 申请人:辉瑞大药厂