一种超分子药物及其制备方法、药物组合物和制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种超分子药物及其制备方法、药物组合物 和制剂。
【背景技术】
[0002] 灯盏花乙素，又称野黄岑苷，化学名为4'，5,6-三羟基黄酮-7-0-0 -D-葡萄糖醛 酸苷，其结构为：
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[0004] 现代药理研宄表明，灯盏花乙素具有扩张血管、增加动脉流量、降低血液黏度、降 低外周阻力、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用，临床主要用于治疗冠心病、心绞 痛、心肌缺血损伤及脑血栓形成。但是，灯盏花乙素存在如下缺陷：
[0005] -是溶解性差，导致口服不易吸收，生物利用率低。灯盏花乙素由于其化学结构上 的特点，特别是B环受吡喃环羰基的立体阻碍影响，在空间上只能形成大的共轭体系而成 为近似的平面结构，晶格排列紧密，刚性强，且5, 6, 4' -位上的三个酚羟基可形成分子间氢 键，导致其脂溶性和水溶性均较差，因而口服给药很难被吸收，生物利用率低。
[0006] 二是稳定性差，易氧化变质而失去生物活性，并产生毒副作用。灯盏花乙素为一多 个酚羟基黄酮，其5, 6, 4' -位上的三个酚羟基即使在常温条件下也易被空气氧化，生成蒽、 醌等杂质，导致产品颜色变深，生物活性降低，并产生一定的毒副作用。
[0007] 由于上述两大问题，严重影响了灯盏花乙素在临床的推广使用。
[0008] 为解决灯盏花乙素的溶解性和稳定性问题，目前最常采用的是环糊精包合技术。 如中国专利CN1739537、CN1759842等采用a-环糊精，0-环糊精，y-环糊精，以及各种 环糊精衍生物对灯盏花乙素进行包合，以提高灯盏花乙素的溶解性和稳定性。
[0009] 环糊精具有空腔结构，含有一个亲水性外表面和一个疏水性内孔洞，当药物分子 被包合进入环糊精的内腔后，一方面由于环糊精的亲水性而使得被包合药物的水溶性提 高，另一方面由于环糊精腔体的屏蔽作用，使得药物分子与外界环境相隔绝，因而提高了包 合药物的化学稳定性；环糊精结构式如下：
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[0011] 但是，由于灯盏花乙素具有平面的和立体的双向结构，单环糊精与其在空间结构 和尺寸方面匹配性差，难以形成稳定的包合物：灯盏花乙素在结构上可分为两部分，一部分 为黄酮部分，具有近似平面的空间结构；另一部分为糖基部分，为一椅式的立体空间结构； 两部分之间通过能够自由旋转的糖苷键相连。由于灯盏花乙素具有上述特殊的双向空间结 构特点，而单环糊精如a -环糊精、0 -环糊精、y-环糊精及其衍生物只具有单一取向的空 腔结构，因此单环糊精仅能将灯盏花乙素很少的一部分结构包合进入其空腔内部，无法形 成稳定的包合体。实验测定，单环糊精对灯盏花乙素的包封比不足20%，包合作用弱，稳定 性差，当温度、湿度及环境介质稍有变化，灯盏花乙素就很容易与环糊精解体分离而失去包 合作用。因此，现有的药物包合技术仍未能有效解决灯盏花乙素的溶解性和稳定性问题，如 何研宄和采用更好的技术方法来解决该问题，仍然具有十分重要的现实意义。
[0012] 超分子药物技术是当前药物改造领域的前沿技术之一。超分子化学药物是由具有 某种生物活性的药物分子与特定结构的其它化学分子通过分子识别、镶嵌或化学作用而结 合在一起的，具有高度空间结构匹配性和复杂性的整体。分子识别性、结构尺寸的空间匹配 性和超分子的整体性是超分子化学药物的三大基本属性。在这个整体的超分子结构中，具 有生物活性的药物分子常称为客体分子，而对其具有识别功能并与之相匹配的其它化学分 子则称为主体分子，它们除保持其自身原有的一些理化性质、生物活性及药理作用外，同时 又因彼此间的相互作用而表现出某些整体性的功能，如特殊的水溶性、稳定性和更高的药 理活性。然而目前，尚无灯盏花乙素超分子药物方面的文献报道。
【发明内容】
[0013] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种超分子药物，使其显著提高灯盏花乙素的 溶解性；
[0014] 本发明的另一个目的在于提供一种超分子药物，使其显著提高灯盏花乙素的稳定 性；
[0015] 本发明的另一个目的在于提供一种超分子药物，使其显著提高灯盏花乙素的生物 利用度；
[0016] 本发明的另一个目的在于提供一种超分子药物的制备方法及其药物组合物和制 剂。
[0017] 为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
[0018] -种超分子药物，以丙三醇桥联_ a，Y _双环糊精为主体分子，以灯盏花乙素为 客体分子，客体分子灯盏花乙素的黄酮部分，以非共价键分子识别连接方式镶嵌进入主体 分子一侧的a环糊精空腔内；客体分子灯盏花乙素的糖基部分，以非共价键分子识别连接 方式镶嵌进入主体分子另一侧的Y环糊精空腔内；客体分子灯盏花乙素的糖上羧酸基与 主体分子桥架上的醇羟基通过化学反应缩合成酯；
[0019] 主体分子丙三醇桥联-a，Y-双环糊精具有如下列式I所示的结构：
[0022] 本发明针对现有技术中单环糊精包合灯盏花乙素的缺陷，选择丙三醇桥联-a， Y-双环糊精作为超分子药物中的主体分子来匹配客体分子的灯盏花乙素，以丙三醇桥 联-a，Y-双环糊精特有的三维结构，契合灯盏花乙素平面的和立体的双向结构，实现溶 解度、稳定性以及生物利用度的提高。
[0023] a、Y _环糊精分别是6个和8个D(+)-吡喃型葡萄糖组成的环状低聚物，其分子 呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状物，腔内部呈相对疏水性，而腔外部呈相对亲水性，为了 方便表示其结构，在本领域一般按照以下方式表示：
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[0025]本发明所述丙三醇桥联-a，y-双环糊精以丙三醇、a-环糊精、y-环糊精为主 要反应物，通过丙三醇的羟基分别和a-环糊精、Y-环糊精的羟基缩合脱水而形成。在本 发明中，其可按照如下方式制备获得：
[0026] 步骤A、按摩尔比为：1. 0 :1. 0 :3. 0~5. 0 :0. 1~0. 3的比例称取丙三醇、a-环糊 精、二甲基亚砜（DMSO)和焦磷酸，置于反应容器中，冰浴控制温度-10~0°C搅拌反应8h， 至TLC检测反应完全为止；
[0027] 步骤B、步骤A反应完全后，反应液逐步缓慢升温至45 °C，边搅拌边缓慢投加等摩 尔比例的y -环糊精，加毕，控制反应温度于40~60°C继续搅拌反应4~5h，至TLC检测 反应完全；
[0028] 步骤C、将步骤B的反应液降至室温，倒入其5~6倍体积量的快速搅拌的乙酸乙 酯中，析出固体，过滤，干燥固体获得丙三醇桥联-a，y-双环糊精。
[0029] 同时，本发明还提供了所述超分子药物的制备方法，包括：
[0030] 步骤1、称取丙二醇、a -环糊精、y -环糊精制备获得丙二醇桥联-a，y -双环糊 精；
[0031] 步骤2、称取灯盏花乙素、丙三醇桥联-a，y-双环糊精和N，N_二甲基甲酰胺，搅 拌反应并滴加磷酸氢二钠调节反应液pH至9~10,控制温度5-KTC继续搅拌反应2h ;
[0032] 然后滴加15%盐酸溶液调节pH2~4,然后控制温度70~80°C继续反应至TLC检 测反应完全为止；反应体系降至室温后，倒入其8~10倍体积量的乙酸乙酯中搅拌，析出固 体，过滤，固体干燥后获得所述灯盏花乙素超分子药物。
[0033] 其中，作为优选，步骤1为：
[0034] 步骤1. 1、按摩尔比为I. 0 :1. 0 :3. 0~5. 0 :0. 1~0. 3的比例称取丙三醇、a-环 糊精、二甲基亚砜（DMSO)和焦磷酸，置于反应容器中，冰浴控制温度-10~0°C搅拌反应 8h，至TLC检测反应完全为止；
[0035] 步骤1. 2、步骤I. 1反应完全后，反应液逐步缓慢升温至45°C，边搅拌边缓慢投加 等摩尔比例的y-环糊精，加毕，控制反应温度于40~60°C继续搅拌反应4~5h，至TLC 检测反应完全；
[0036] 步骤1. 3、将步骤1. 2的反应液降至室温，倒入其5~6倍体积量的快速搅拌的乙 酸乙酯中，析出固体，过滤，干燥固体获得丙三醇桥联-a，y-双环糊精。
[0037] 作为优选，步骤2为
[0038] 按摩尔比为1.0:1.0 :6. 0~8.0的比例称取灯盏花乙素、丙三醇桥联-a，Y-双 环糊精和N，N-二甲基甲酰胺，置于反应容器中，冰浴控制温度在-5°C以下，搅拌下滴加 40%的磷酸氢二钠调节反应液pH值至9~10,控制温度5-10°C继续搅拌反应2h ;
[0039] 然后滴加15 %盐酸溶液调节pH值为2~4,然后控制温度70~80°C继续反应4~ 5h，至TLC检测反应完全为止；
[0040] 反应完全后，反应体系降至室温并倒入其8~1