酶和病毒基因。NF- K B的大多数靶基因本质上与协调炎性应答相关。
[0035]NF- K B对于各种各样的病理状态具有深远的意义，其中发生慢性炎症、生长或病毒活化，例如肿瘤发生、HIV感染(AIDS)、动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、慢性支气管炎、囊性纤维化、特发性肺纤维化、ARDS、脓毒性休克、肝硬化、溃疡性结肠炎、再灌注损伤、炎性肠病、肺气肿、神经变性失调(阿尔茨海默病、帕金森病等)、骨质疏松、哮喘、肾病、类风湿性滑膜炎和多发性硬化的动物模型、实验性变应性脑脊髓炎。
[0036]重要的NF-K B调节的基因是编码细胞因子TNF-a的那种，所述TNF-a在数种炎性病症中发挥主要作用。因为TNF-a本身是NF-K B的活化剂，可以预见具有灾难性结果的炎性正反馈循环(positive inflammatory feedback cycle)的潜在可能。
[0037]如上所述，NF-κ B的活化已在宽范围的疾病中涉及，在所述疾病中存在炎性和/或过度增殖组分，包括AIDS，其中HIV的表达是NF- κ B依赖性的。现在清楚R0I/RNI是NF- κ B活化的介体，且该过程也可被抗氧化剂阻断。
[0038]抗氧化剂也可抑制TNF-α的产生。过量的或未调节的TNF-a产生介导或加重许多疾病，包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节病、痛风性关节炎、脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、ARDS、脑型疟、慢性肺炎性疾病(chronic pulmonary inflammatory disease)、娃沉着病、石棉沉着病、肺结节病、骨吸收病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、异体移植物排斥、继发于感染或恶性肿瘤(malignancy)的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS相关性综合征、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、克罗恩病、溃疡性结肠炎、归因于感染的胃灼热和发热和肌痛。
[0039]尽管大多数专家将承认疾病的时间进程及甚至最终结果可通过加强促氧化剂和抗氧化剂之间平衡的抗氧化侧来关键调节的可能性，但不幸正确的是单一抗氧化剂作为药理学上的活性剂未被发现展现极其强大的治疗效果。例如，关于维生素C作为治疗剂的有效性尚未定论。尽管如此，维生素C可在阻碍糖尿病、白内障、心脏病、癌症、衰老和各种各样的其它病状的进展中发挥作用。用于调节在与GSH缺乏和氧化应激相关的人疾病中的细胞GSH水平的数种方法仍在评估之中。DHLA，在某些领域被当作独特的“理想的”抗氧化剂，其保持用于与氧化应激相关的病症(尤其是AIDS、动脉粥样硬化和糖尿病)治疗的吸引人的可能性。
[0040]使用适当的维生素补充剂治疗严重的维生素E缺乏症可至少暂停特有的神经病学特征的进展，但是在大多数临床神经病学病症中，抗氧化补充的治疗益处仍需待证实。另一方面，维生素E已被报道消退口腔白斑(一种癌前病变)。补充β-胡萝卜素显著减小“口腔微核”的频率(对口腔上皮的遗传毒性损伤的一种指示物)；它还有效对抗口腔白斑。对于前恶病质的(pre-cachectic)和恶病质的HIV感染患者研究的初步结果表明血楽胱氨酸、谷氨酰胺和精氨酸水平的减少可通过N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)修正。零星数据(anecdotal data)也暗示该策略可减缓或甚至阻止疾病的进展。
[0041]初步报道指出相比于对照组(n=20; 65%死亡率)，在诊断的24小时内、持续三天接受NAC(经口)、α -生育酚(经口)、砸(iv)和抗坏血酸(iv)的ARDS患者经历了死亡率的显著降低(n=25; 20%死亡率)；但是，这些结果需要证实。
[0042]最后，采用活检确认的移行细胞膀胱癌患者的随机试验(n=65)产生有希望的结果:在“RDA组”(以RDA(推荐每日许可量)水平接受多种维生素的患者)中的5年肿瘤复发估计为91%，而在“大剂量组”(以RDA水平接受多种维生素加40，000 IU视黄醇加100mg吡哆醇加2000 mg抗坏血酸加4000 IU α -生育酚加90 mg锌的患者)中为41%。
[0043]该相当有限的成功最初可能看上去令人惊喜，鉴于在许多病状中一贯发现的所选的主要抗氧化剂的水平下降(AIDS、丙型肝炎、II型糖尿病、溃疡性结肠炎、ARDS、特发性肺纤维化和神经变性综合征中的GSH ;动脉粥样硬化、ARDS、唐氏综合征和阿尔茨海默病中的维生素E ;ARDS中的抗坏血酸；囊性纤维化中的β -胡萝卜素；唐氏综合征和阿尔茨海默病中的维生素A等)。但是，通过唤起哺乳动物具有高度进化和整合良好的抗氧化机制，该“有魔法的单一抗氧化剂途径”的有限的成功可被合理化，所述抗氧化机制需要抗氧化酶和低分子量抗氧化剂二者的一致和协同的作用，不同的抗氧化剂于胞外和/或在特定的细胞小室中起作用(水性微环境与脂质微环境比较)并具有有限的功能重叠。一些抗氧化剂破坏过氧化物种类和/或ΡΝ，其它氧化剂打断自由基链，还有其它氧化剂淬灭单线态氧。
[0044]“单一抗氧化剂”的治疗途径的方式中存在其它可预见的障碍。数种抗氧化剂已显示能够用作促氧化剂或在相当具体的条件下用作“体外”和/或“体内”NF- κ B活化剂，包括抗坏血酸、β-胡萝卜素、谷胱甘肽、类黄酮化合物、NAC和L-半胱氨酸。有限的证据暗示单一抗氧化剂的施用可对于其它抗氧化剂的血浆水平具有不利影响(一种或更多种)。
[0045]在对于癌症、AIDS、心血管疾病、糖尿病、唐氏综合征、神经变性失调和慢性炎性疾病的病因学的当今生物化学研究的该评价之后，以下假说可帮助解释在此描述的治疗系统的显著成功:
(i)由在此公开的治疗系统包含的含硫物质充当抗氧化酶的诱导物，由此增强免疫系统和/或再活化线粒体和/或增加GSH水平，即它们的作用与1，2- 二硫杂环戊二烯-3-硫酮的那些类似。(ii)在此公开的含硫物质充当强大的抗氧化酶活化剂。具体地，它们作为还原剂与含有二硫键的灭活酶进行化学相互作用，所述二硫键由此裂解并转化成硫醇基，伴随酶功能的恢复。在该情况中，它们的作用将类似于硫化氢对于灭活的(氧化的)木瓜蛋白酶的作用。(iii)在此描述的“活性硫物质”(直接或间接)充当转录因子NFkB和TNFα的强大的抑制剂。(iv)本发明所基于的含硫物质通过向经受氧化应激的细胞输送“还原当量(reducing equivalents) ”来间接发挥它们恢复氧化还原稳态和免疫功能的作用。介体很可能是丙酮酸(见上)，因为已知当被输送至肠时，丙酮酸可全身作用；即它可易于从肠转运到其它组织。此外，丙酮酸盐已显示增强内源GSH系统。还存在锻炼前、锻炼期间和锻炼后人血液中的GSSG-比-GSH和乳酸盐-比-丙酮酸盐的比例之间的线性关系。
[0046]在对于人肠硫酸盐还原菌的营养需要量(nutrit1nal requirements)的研究中，发现短链脂肪酸例如丁酸、乳酸和其它有机酸、醇和氨基酸(但不是糖类或芳香族化合物)刺激硫酸盐还原作用。使用分离自人奠便的脱硫弧菌{Desulfovibr1 desulfuricans)中的两种菌株的实验证明在硫酸盐的缺失下，二者均能够还原亚硫酸盐、硫代硫酸盐或硝酸土卜
ΠΤΤ.0
[0047]因此，尽管本发明不欲受限于任何假说，但是可能的是丙酮酸盐，其通过细菌群从乳酸盐和亚硫酸盐或硫代硫酸盐(或能够经历还原的一些其它硫种类)在肠中合成，随后被转运至哺乳动物的组织，其中它主要在线粒体水平充当过氧化物清除剂和NADH和能量二者的来源(通过乙酰辅酶A)。NADH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)可随后将硫辛酸(LA)酶促还原成DHLA，DHLA又可将GSSG还原成GSH。
[0048]考虑到AIDS大流行病的严重性、癌症的全球性负担(每年接近一千万的新诊断例)和诸如糖尿病、慢性炎性疾病、神经变性病理学状态和唐氏综合征之类疾病的毁灭性的影响，人们清楚存在用于与氧化应激相关和/或由NF- κ B/TNF- α加重或介导的病理学状态(例如以上提到的那些)的有效治疗的迫切需要。当我们考虑到在大多数发达国家，心血管疾病(和动脉粥样硬化，其被认为是它们潜在的主因)是死亡的主要原因的事实，这就变得甚至更加清楚。
[0049]发明概述
本发明以用于口服施用的单位剂量形式的药物组合物为特征，所述组合物包括活性硫物质，其中所述活性硫物质能够向有需要的对象提供治疗有效量或预防有效量的硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，或混合物；和任选地肠载体。
[0050]本发明还以用于胃肠外施用的药物组合物为特征，所述组合物包括活性硫物质，其中所述活性硫物质是能够向有需要的对象提供治疗有效量或预防有效量的硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，和混合物的化学种类，和一种或更多种药学上可接收的载体、稀释剂和佐剂。
[0051]在某些方面，所述药物组合物包括选自以下的活性硫物质:硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，或混合物；及胶囊形式的肠载体，其能够在摄食的情况下将所述活性硫物质输送至对象的下胃肠道，而活性硫物质在所述对象的胃中没有大量释放。
[0052]在其它方面，所述组合物包括第三种药剂且所述第三种药剂选自维生素、微量营养素、辅酶Q10、葡糖胺、硫酸软骨素、三碘甲腺原氨酸、长春西汀、普拉西坦、吡拉西坦、氢化麦角碱、胆碱、niar、没食子酸、二烯丙基硫醚、抗癌剂、免疫刺激剂、抗生素、激素拮抗剂、抗病毒剂、抗高血压剂、胰岛素和抗炎剂。
[0053]在具体的实施方案中，所述活性硫物质以从约50 mg至约1500 mg的量存在。在其它实施方案中，所述单位剂量形式是硬明胶胶囊。在其它实施方案中，所述单位剂量形式是选自以下的耐酸胶囊:酸防护胶囊(acid-armor capsules ? )和DRcaps耐酸胶囊(DRcapsacid-resistant capsules ?)ο
[0054]在一个具体的实施方案中，所述组合物包括约214重量份的硫氢化钠(NaSH)、约640重量份的蒸馏水和约2000重量份的食品级微晶纤维素。
[0055]在第二个具体的实施方案中，所述组合物包括约372重量份的硫代硫酸钠(Na2S2O3)、约640重量份的蒸馏水和约2000重量份的食品级微晶纤维素。
[0056]在本发明的所有实施方案中，所述肠载体选自:湿微晶纤维素、湿粉状纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、结冷胶、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥I白酸纤维素、轻基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxyl propyl methyl cellulosephthalate)、醋酸轻基丙基甲基纤维素琥?白酸酉旨(hydroxyl propyl methyl celluloseacetate succinate)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠和硬脂酸。
[0057]本发明进一步以治疗或预防与氧化应激相关的疾病的方法为特征，所述方法包括向有需要的对象施用用于口服的单位剂量形式的药物组合物，所述组合物包括活性硫物质，其中所述活性硫物质能够向有需要的对象提供治疗有效量或预防有效量的硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，或混合物，和任选地肠载体。
[0058]在一方面，本发明以治疗与氧化应激相关的疾病的方法为特征，所述方法包括向有需要的对象提供治疗有效量的活性硫物质，所述活性硫物质选自:硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、其水合物、盐和混合物。
[0059]在另一方面，本发明以预防与氧化应激相关的疾病的方法为特征，所述方法包括向有需要的对象提供预防有效量的活性硫物质，所述活性硫物质选自:硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、其水合物、盐和混合物。
[0060]在另一方面，本发明以克服在遭受硫缺乏的对象中发现的营养缺乏的方法为特征，所述方法包括向有需要的对象提供有效量的活性硫物质，所述活性硫物质选自:硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、其水合物、盐和混合物。
[0061]在又一方面，本发明以通过将活性硫物质与肠载体配制成胶囊形式向有需要的对象施用活性硫物质的方法为特征，其中所述活性硫物质选自:硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、其水合物、盐和混合物，其中所述肠载体能够在摄食的情况下将所述活性硫物质输送至对象的下胃肠道，而活性硫物质在所述对象的胃中没有大量释放。
[0062]在最后一方面，本发明以通过引起所述活性硫物质与其在对象体内作用部位接触的任何方式向有需要的对象输送活性硫物质的方法为特征。
[0063]在优选的实施方案中，所述硫化物化合物是硫化氢。在本发明的所有实施方案中，所述对象是哺乳动物。
[0064]定义
“活性硫物质”，如在本发明中所定义，包含:1)硫化物化合物，2)硫代硫酸盐化合物，3)连多硫酸盐化合物，4)硫代亚硫酸盐化合物和5)能够向有需要的对象提供治疗有效量或预防有效量的硫化物化合物、硫代硫酸盐化合物、硫代亚硫酸盐化合物或连多硫酸盐化合物的化学种类。此类化学种类的非限制性实例包括元素硫，其已知经生物转化成硫化物化合物(即硫化氢)和/或共轭物(conjugates)，其已知经化学和/或酶促转化成硫化物化合物、硫代硫酸盐化合物、硫代亚硫酸盐化合物和/或连多硫酸盐化合物。
[0065]在此使用的“硫化物化合物”是形式上含有二价Sn部分(S=硫；n=l, 2，3...)的化合物，所述Sn部分与氢和/或一种金属(或多种金属)和/或一种多原子阳离子(或多种多原子阳离子)化学键合，例如硫化氢、二硫化二氢、四硫化二氢、氢硫化钠、二水合氢硫化钠、硫化钠、九水合硫化钠、硫化钾、硫化妈、硫化铁(II)、硫化娃(IV)、硫化锌、硫化祕
(III)、二硫化二钠、二硫化镁、二硫化铁(II)、四硫化二钠、四硫化钡、五硫化二钾、六硫化二铯、硫化钾铁(III) (potassium iron (III) sulfide)、硫化钱、二硫化二钱(ammoniumdisulfide)、四硫化二钱(ammonium tetrasulfide)等等。
[0066]在此使用的“硫代硫酸盐化合物”是形式上含有二价硫代硫酸盐部分(S2O3)的化合物，所述部分与氢和/或一种金属(或多种金属)和/或一种多原子阳离子(或多种多原子阳离子)化学键合，例如硫代硫酸钠(Na2S2O3)、硫代硫酸钾(K2S2O3)、五水合硫代硫酸钠(Na2S2O3.5Η20)、硫代硫酸镁(MgS2O3)、硫代硫酸银(Ag2S2O3)、硫代硫酸铵((NH4)2S2O3)等等。
[0067]在此使用的“连多硫酸盐化合物”是形式上含有二价SnO6 (其中η>1)部分的化合物，所述部分与氢和/或一种金属(或多种金属)和/或一种多原子阳离子(或多种多原子阳离子)化学键合，例如连二硫酸钙(CaS2O6)、二水合连二硫酸钡(BaS2O6CH2O)、连三硫酸钠、连四硫酸钠等等。
[0068]在此使用的“硫代亚硫酸盐化合物”是形式上含有二价SnO2n (其中η=1或2)部分的化合物，所述部分与氢和/或一种金属(或多种金属)和/或一种多原子阳离子(或多种阳离子)化学键合，例如次硫酸锌、连二亚硫酸锌、连二亚硫酸钠、二水合连二亚硫酸钠等等。
[0069]“膳食补充剂”是指药剂、物质和/或物质的混合物，其为意欲补充饮食和提供营养的食物补充剂或营养补充剂，例如在人的饮食中可能缺失的或可能未以充足的量消耗的维生素、矿物质、纤维、脂肪酸、或氨基酸。
[0070]“促进或维持总体健康”是指协助实现人健康的状态，所述状态以稳态平衡为特征，具有诸如温度、pH、电解质和/或代谢物之类的性