(w/w)，调节水相pH为3~ 6。将油、水相混合，控制油/水相体积比为1:50~1:500,达沙替尼与白蛋白的质量比为 1:5~1:10。高剪切分散乳化得0/W的初乳，将初乳迅速转移至高压均质机中，于15000~ 20000psi条件下均质6~15个循环得纳米乳，采用薄膜蒸发除去三氯甲烧，所得纳米粒悬 液经0.22μπι聚偏氟乙烯微孔滤膜过滤，除去大粒子，加入5~10% (w/v)的葡萄糖作为 冻干支架剂，溶解后分装于西林瓶中，冷冻干燥48h，即得达沙替尼白蛋白纳米粒粉末（附 图2)。所得粉末加入生理盐水后能迅速复溶，其粒径为100~150nm，达沙替尼的载药量为 8~15%，包封率>80%。
[0064] 其中所述薄膜蒸发的真空度范围为5000~15000Pa、进料温度为35~50°C，流速 为200~300mL/min，刮板转速为100~200r/min，蒸发室温度为35~50°C。
[0065] 实施例6 :制备厄洛替尼白蛋白纳米粒
[0066] 将一定量的厄洛替尼溶解于二氯甲烷和乙醇的复合溶剂中作为油相，另配制适宜 浓度的人血清白蛋白水溶液，调节其pH为3~7,将油相和水相混合（控制油/水相体积 比为1:10~1:50,厄洛替尼与白蛋白的质量比为1:3~1:15)，于10000r/min剪切乳化 lOmin，得初乳。迅速转移至高压均质机中，在12000~18000psi条件下均质8~15个循 环，得到的纳米乳通过薄膜蒸发除去有机溶剂，即得载厄洛替尼白蛋白纳米粒，扫描电镜观 察其外观较圆整、单分散性好如图3所示），粒径为70~150nm，包封率为65~90%，载药 量为6~20%，有机溶剂残留符合规定。
[0067] 其中所述薄膜蒸发的真空度范围为5000~10000Pa、进料温度为40~60°C，流速 为200~300mL/min，刮板转速为100~200r/min，蒸发室温度为40~60°C。
[0068] 实施例7 :制备吉非替尼白蛋白纳米粒
[0069] 称取一定量的吉非替尼溶于三氯甲烷，加入稳定剂油酸（体积占油相的20~40% (v/v))混匀后作为油相，将油相加入到人血清白蛋白水溶液（pH为4~8)中，控制油/水 相体积比为1:10~1:30,吉非替尼与白蛋白的质量比为1:3~1:10,高剪切乳化形成初 乳。迅速转移至高压均质机中，在15000~25000psi条件下均质10~25个循环，所得纳 米乳薄膜蒸发除去三氯甲烷，过0.22 μ m聚醚砜（PES)微孔滤膜调整粒径，即得载吉非替尼 白蛋白纳米粒，其粒径为120~200nm，载药量为9~20%。
[0070] 实施例8 :制备舒尼替尼白蛋白纳米粒
[0071] 称取一定量的舒尼替尼溶于20mL乙酸乙酯中作为油相；另将人血清白蛋白溶于 5L三蒸水中作为水相，调节水相pH为3~6,将油、水相混合，利用高剪切分散乳化机乳化 (转速：15000r/min，剪切时间：5min)，形成初乳。迅速转移到高压均质机中，在10000~ 15000psi条件下均质8~15个循环，得到纳米乳通过薄膜蒸发除去乙酸乙酯，即得载舒尼 替尼白蛋白纳米粒悬液，测得粒径为100~160nm。将纳米粒悬液通过0. 22 μ m的微孔滤 膜，其浑浊度和颗粒大小无明显变化，收率达90%以上。
[0072] 其中所述薄膜蒸发的真空度范围为10000~15000Pa、进料温度为50~80°C，流 量为300~500ml/min，刮板转速为250~400r/min，蒸发室温度为50~80°C。
[0073] 实施例9 :制备拉帕替尼白蛋白纳米粒
[0074] 将拉帕替尼和卵磷脂溶于三氯甲烷和乙醇的复合溶剂中作为油相，卵磷脂在处方 中的用量为10~45 % (w/w)，将油相加入到pH为4~8的人血清白蛋白水溶液中，控制 油/水相体积比为1:20~1:60,拉帕替尼和白蛋白的质量比为1:5~1:15,利用高剪切 分散乳化机乳化（转速：l〇〇〇〇r/min，剪切时间：5min)，形成初乳；转移到高压均质机中，在 15000~25000psi条件下均质6~18个循环，得到纳米乳通过薄膜蒸发法除去有机溶剂， 所得纳米粒悬液过0.22 μ m微孔滤膜调整粒径，加入10~20 % (w/v)的海藻糖溶解后分装 于西林瓶中，冷冻干燥48h，即得拉帕替尼白蛋白纳米粒粉末。经生理盐水复溶后测得纳米 粒的粒径为100~160nm，包封率>75 %。
[0075] 其中所述薄膜蒸发的真空度范围为10000~20000Pa、进料温度为50~70°C，流 量为300~400mL/min，刮板转速为200~300r/min，蒸发室温度为50~70°C。
[0076] 实施例10 :制备伊马替尼白蛋白纳米粒
[0077] 称取一定量的伊马替尼溶于二氯甲烷作为油相；加入pH为5~9的人血清白蛋 白水溶液中，控制油/水相体积比为1:20~1:50,伊马替尼和白蛋白的质量比为1:8~ 1:16,采用高剪切分散乳化机乳化（转速：15000r/min，剪切时间：5min)，形成0/W初乳；转 移到高压均质机中，在15000~25000psi条件下均质6~12个循环，得到纳米乳通过薄膜 蒸发除去有机溶剂，即得载伊马替尼的白蛋白纳米粒，其粒径为90~150nm，载药量为5~ 10%〇
[0078] 实施例11 :制备威罗菲尼白蛋白纳米粒
[0079] 将威罗菲尼溶于二氯甲烷和乙醇的复合溶剂中作为油相；另配制人血清白蛋白水 溶液，加入吐温80作为增溶剂，使其在处方中的用量为0. 1~5% (w/w)，调节水相pH为 4~7。将油、水相混合，控制油/水相体积比为1:80~1:800,威罗菲尼和白蛋白的质量比 为1:8~1:20,采用高剪切分散乳化机乳化（转速：10000r/min，剪切时间：8min)，形成初 乳；转移到高压均质机中，在10000~20000psi条件下均质10~25个循环，得到纳米乳通 过薄膜蒸发除去有机溶剂，即得载威罗菲尼的白蛋白纳米粒，其粒径为100~180nm，载药 量为5~10%，包封率达70~80%。
[0080] 其中所述薄膜蒸发的真空度范围为10000~20000Pa、进料温度为35~65°C，流 量为200~400mL/min，刮板转速为150~250r/min，蒸发室温度为35~65°C。
[0081] 实施例12 :制备帕唑帕尼白蛋白纳米粒
[0082] 称取5g帕唑帕尼溶于三氯甲烷，加入稳定剂大豆油（体积占油相的10~30% (v/v))混匀作为油相；将油相加入到pH为3~6的人血清白蛋白水溶液中，控制油/水相 体积比为1:100~1:200,帕唑帕尼和白蛋白的质量比为1:5~1:20,高剪切分散乳化得初 乳，将初乳迅速转移至高压均质机中，于15000~30000psi条件下均质6~16个循环，得 到的纳米乳通过薄膜蒸发除去有机溶剂，即得载帕唑帕尼的白蛋白纳米粒，其粒径为50~ 150nm，将纳米粒悬液一次性通过0. 22 μ m的聚醚砜微孔滤膜过滤除菌，收率达85 %。
[0083] 实施例13 :尼洛替尼白蛋白纳米粒的处方工艺及重现性验证
[0084] 称取10g尼洛替尼溶解于三氯甲烷和中链甘油三酯的复合溶剂中作为油相，加入 到pH为4~7的人血清白蛋白水溶液中，控制油相和水相的体积比为1:20~1:60,尼洛替 尼和白蛋白的质量比为1:5~1:12。采用高剪切分散乳化机乳化（转速：10000r/min，剪切 时间：15min)形成初乳，迅速转移到高压均质机中，在15000~25000psi条件下均质12~ 20个循环，得到纳米乳通过薄膜蒸发除去三氯甲烷，经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，加入冻 干支架剂甘露醇溶解后，分装于西林瓶中，冷冻干燥48h，即得尼洛替尼白蛋白纳米粒粉末。 采用上述条件连续制备三批，测定纳米粒的粒径及载药量，结果如表4所示，可见纳米粒的 制备工艺重现性好。
[0085] 表4三批尼洛替尼白蛋白纳米粒测定结果
[0086]
〇
[0087] 实施例14 :制备阿西替尼白蛋白纳米粒
[0088] 称取一定量的阿西替尼溶于20mL二氯甲烷中作为油相；另将人血清白蛋白和维 生素 E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS)溶于10L三蒸水中，使TPGS在处方中的用量为0.05~ 5% (w/w)，调节水相pH为3~6。将油相和水相混合，高剪切分散形成初乳，迅速将初乳转 移到高压均质机中，在15000~20000psi条件下均质8~15个循环，得到纳米乳通过薄膜 蒸发除去二氯甲烷，过0. 22 μ m的微孔滤膜除去大粒子，加入冻干支架剂蔗糖溶解后，分装 于西林瓶中，冷冻干燥48h，即得阿西替尼白蛋白纳米粒粉末。加水复溶后测得纳米粒的粒 径为100~160nm，包封率>80%，有机溶剂残留符合规定。
[0089] 其中所述薄膜蒸发的真空度范围为10000~15000Pa、进料温度为35~60°C，流 量为300~500mL/min，刮板转速为250~400r/min，蒸发室温度为35~60°C。
[0090] 实施例15 :白蛋白纳米粒的体外释放
[0091] 将实施例1~14所制备的白蛋白纳米粒和相应的游离药物分别加入预先溶 胀的透析袋中，两者药物浓度相同，扎紧袋口，分别放入装有l〇〇mL血浆、PBS(pH5. 0)、 PBS (pH7. 4)三种释放介质的容器中（保证药物释放在