药物组合物的制作方法
【专利说明】药物组合物
[00011本发明涉及药物组合物并且尤其涉及包含比拓喷丁 (bitopertin)或其盐的药物 组合物。
[0002] 更特别是，本发明涉及在155mg膜包衣的片剂中包含5、10或20mg比拓喷丁的药物 组合物，其可通过如下获得
[0003] i.将比拓喷丁与一水合乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮 混合，
[0004] ii .使用净化水将来自步骤i的混合粉末粒化，
[0005] i i i .干燥和筛选来自步骤i i的颗粒，
[0006] iv.将滑石、硬脂酸镁和微晶纤维素加入至来自步骤iii的颗粒中并混合，
[0007] V.将颗粒压制为片剂，
[0008] vi .使用含有聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石和任选地黄色氧化铁和净 化水的预混合物制备膜包衣悬浮液，和
[0009] vii .用来自步骤vi的悬浮液将片剂进行膜包衣。
[0010]本发明还涉及在膜包衣的片剂中包含3、30和60mg比拓喷丁的药物组合物。
[0011] 比拓喷丁（[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-(S)-2,2,2_三氟-1-甲基-乙氧基）苯基]-甲酮)描述于W02005/014563中，并且其可以通过抑制 甘氨酸转运蛋白（GlyTl)(前脑的主要甘氨酸转运蛋白）用于治疗精神分裂症和其他精神病 症。因此，如果谷氨酸缺乏涉及精神分裂症的病理生理学中，将预期增强谷氨酸传递，尤其 是通过NMDA受体激活，以产生抗-精神病和认知增强效果二者。
[0012] 因此，通过GlyT-Ι抑制增加 NMDA受体的激活可以导致治疗精神病，精神分裂症，痴 呆和其他其中认知过程受损的疾病，如注意力缺乏症或阿尔茨海默病的药剂。
[0013] 比拓喷丁尤其可用于治疗精神分裂症中的负性症状，其是情感淡漠、不合群、情感 迟钝，在每天的生活中期待快乐的能力受损，和用于治疗认知障碍，如用于治疗工作记忆、 注意力和计划的困难。
[0014] 现已发现，以3、5、10、20、30或60mg的剂量包含比拓喷丁的药物组合物在治疗精神 分裂症中的负性或认知症状方面特别有效。此外，根据本发明的片剂制剂可以适于治疗自 闭症谱系障碍(ASD)中的社会交际和交互的缺陷，治疗早期阿尔茨海默病(AD)中的情感淡 漠，治疗近期严重抑郁发作后动机的残留症状，治疗创伤后应激障碍(PTSD)，用于对处于精 神分裂症的高风险中的患者进行预防和用于治疗帕金森病(PD)中的情感淡漠和认知缺陷。
[0015] 比拓喷丁实际上不可溶于水性缓冲液和水中，但可随意溶于极性有机溶剂。作为 BCS 2分子(根据生物制药学分类系统，其中所述分子具有高渗透性和低可溶性），API粒径 分布被认为是药品的主要关键质量属性。在人和猕猴两者中的体内研究表明片剂中的API 粒径分布和产生的制剂的生物利用度之间的正相关。因此，选择微粒化的API用于开发适当 的制剂。
[0016] 为了优化生物利用度和溶解性能，测试不同的赋形剂作为填料，粘合剂，崩解剂和 润滑剂。令人惊讶地发现，得到的片剂的溶解行为取决于选择的赋形剂的粒径分布。溶解越 好，选择的赋形剂的颗粒越细(参见图1)并且玉米淀粉和乳糖的组合提供最细小的粒径分 布，具有最好的片剂溶解，其也能够保证适当颗粒粒径分布，用于片剂压制的最后掺混物的 适当流动。假定的是，仅在使用具有细微平均粒径的填料赋形剂时，微粒化的比拓喷丁能够 在片剂制剂内最佳地细微地分散，从而降低压紧步骤期间API烧结的风险。
[0017] API烧结会导致较大的API粒子，并且因此导致溶解和生物利用度的降低。
[0018]图1:赋形剂的粒径对片剂溶解的影响。
[0019]表1:对于30mg比拓喷丁片剂，不同填料/稀释剂组合的评价 [0020]
[0021]就患者顺从性而言，容易吞咽的固体剂型是优选的应用。已经发现，片剂制剂具有 所需剂量的良好性能、用于运输和包装的坚固性。选择此片剂性能以满足立即释放制剂的 标准并且其目的在于具有在15分钟内溶解的大于80%的药物载量，其最大释放量在60分钟 后。
[0022]为了盖住苦味，选择膜包衣。
[0023]惊讶地发现，3、5、10、20、30和60mg的剂量范围的片剂形式的包含比拓喷丁的药物 组合物在治疗或预防上述疾病方面特别有效。优选的剂量范围是5、10和20mg的比拓喷丁。
[0024] 在本说明书中，术语〃稀释剂〃和'填料'是指使片剂或胶囊的尺寸变大，使其实际 生产和方便消费者使用的赋形剂。适当的稀释剂和填料包括例如药用惰性填料，如微晶纤 维素，一水合乳糖，磷酸氢钙糖，糖醇，玉米淀粉，蔗糖，硅酸酐，多糖，N-甲基吡咯烷酮 (Pharmasolve (ISP))和其混合物。术语糖和糖醇包含甘露糖醇，乳糖，果糖，山梨糖醇，木糖 醇，麦芽糖糊精，葡萄糖结合剂，糊精，乳糖醇和其混合物。
[0025] 将粘合剂添加于片剂制剂以向粉末添加粘结性，从而提供必要的粘合以形成颗 粒，其在压紧的条件下形成压紧的团块作为片剂。甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维 素、羟甲基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮30、淀粉和预胶化的淀 粉是粘合剂的适当实例。单种粘合剂，或两种、三种或多种粘合剂的混合物可用于制剂。
[0026] 术语"崩解剂"是指这样的赋形剂，其在湿润时扩张并溶解，导致片剂在消化道中 解体，并且通过表面积的增加可用于溶解促进释放活性成分，用于吸收。适当崩解剂包括例 如轻交联的聚乙稀吡略烧酮、玉米淀粉（corn starch)、马铃薯淀粉、玉米淀粉(maize starch)、和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联聚乙 稀P比略烧酮(crossprovidone)，轻乙酸淀粉钠和其混合物。
[0027] 适当润滑剂(包括通过降低要压缩的粒间摩擦和内聚性作用于粉末的流动性的药 剂)是胶体二氧化硅，如二甲硅油气凝胶(aerosil)，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，甘 油二十二烷酸酯，硬脂酰醇富马酸钠和硅胶。
[0028] 作为用于片剂的压缩辅剂，使用微晶纤维素。
[0029] 术语"包衣"是指涂敷于片剂表面并且保护片剂成分免于由于空气中的水分而变 质并且使得大的或口感不佳的片剂更容易吞咽的赋形剂。包衣剂的实例包括PVA(聚乙烯 醇），HPMC(羟丙基甲基纤维素)和PEG(聚乙二醇）。
[0030] 在膜包衣混合物中还包括着色剂，如二氧化钛和氧化铁黄。膜包衣中的适当增塑 剂是聚乙二醇3350。
[0031] 根据本发明，比拓喷丁的制剂预期为椭圆形每日一次的膜包衣的片剂，尺寸尽可 能小（10x4.63mm)，片剂重量为150mg并且5mg包衣重量。所有剂量强度具有相同尺寸，由雕 版和不同色泽区分。该片剂是椭圆形的，双凸面的膜包衣的片剂。
[0032]本发明的一个目的是膜包衣的片剂，对于150mg片剂重量和5mg包衣重量包含3、5、 10、20、30 和 60mg 比拓喷丁。
[0033]膜包衣的片剂含有：
[0034] 实施例1:对于150mg片剂重量(和5mg包衣重量），5mg比拓喷丁
[0036] 实施例2:对于150mg片剂重量，lOmg比拓喷丁
[0040] 含有3、30和60mg比拓喷丁的片剂具有相同的一致性，其中片剂中比拓喷丁和一水 合乳糖的重量总是83，75mg，这意味着具有3mg比拓喷丁的片剂含有80.75mg-水合乳糖，或 具有30mg比拓喷丁的片剂含有53.75mg-水合乳糖，或具有60mg比拓喷丁的片剂含有 23.75mg一水合乳糖。
[0041] 本发明还涉及上文所述的药物组合物，其用作药物，并且优选用作用于治疗精神 分裂症和其他精神病症的药物，特别是用于治疗精神分裂症中的负性或认知症状，用于治 疗自闭症谱系障碍(ASD)中的社会交际和交互的缺陷，治疗早期阿尔茨海默病(AD)中的情 感淡漠，用于治疗