一种口腔外用制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种口腔外用制剂，该制剂为由背底层、缓释层、速释层组成的复合膜；所述背底层是由纤维素乙醚制备而成的薄膜；所述缓释层是由中药提取物、多孔淀粉、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、冰片、蜂蜜和纯化水按一定质量比组成的混合胶液制备而成的薄膜；所述速释层是由中药提取物、多孔淀粉、硼砂、卡波姆、薄荷油和纯化水按质量比组成的混合胶液制备而成的薄膜。同时，本发明还公开了该制剂的制备方法。本发明通过中药提取物的独特配方以及剂型膜层的科学设计，有效解决了现有口腔制剂存在的困扰，实现了口腔外用药见效快、缓释性能好，消肿止痛、化瘀通络、对牙周疾病具有标本兼治的独特疗效。
【专利说明】
一种口腔外用制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及口腔药物领域，具体地说是一种用于治疗口腔外用制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 牙周疾病是指发生在牙齿支持组织包括牙龈、牙周膜、齿槽骨和牙骨质的慢性、非 特异性、感染性的疾病。根据疾病侵犯的部位不同主要分为:牙龈炎和牙周炎。牙龈炎的特 点是牙龈红肿，刷牙或探诊时牙龈出血。而牙周炎症不仅位于牙龈，还累及了更深在的牙周 组织，如牙跟结缔组织，牙周膜和支持的牙槽骨。此外，智齿肿痛等也是常见的牙周疾病。据 估算，目前发达国家的牙周疾病发病率为50%左右，而发展中国家的牙周疾病发病率高达 80-90%〇
[0003] 目前，针对牙周疾病，临床常用的药物有内服和外用两种。其中外用药物较内服药 物具有能够防止胃肠液对药物的降解、避免肝脏首过效应、能直接达到患处进行局部治疗 等多重优势，因此，近年来口腔外用制剂成为行业内研究人员积极开发的热点。从剂型上 看，现有临床上使用的□腔外用药物主要是抗菌制剂，有漱□液、贴膜、软膏、含片、凝胶剂 等，多数以抗生素类如甲硝唑、四环素、替硝唑、米诺环素等为主要成分的制剂。如:2012年 梁国新在《临床研究》中报道了替硝唑口腔缓释膜的制备及临床应用，分别取羧甲基纤维素 钠、聚乙烯醇，用适量蒸馏水自然膨胀溶解后，将二液混合搅匀得胶状液，另取淀粉、替硝唑 加少量水研磨均匀，加入到上述胶状液中，随后边搅边加入尼泊金乙酯乙醇溶液、糖精钠， 蒸馏水和香精至全量，在平板玻璃上制成膜烘干即得。该制剂以化学类西药抗生素为主药， 见效快，但对口腔黏膜具有一定刺激性，其应用有一定的人群限制，个别会出现药物不良反 应或耐药等情况，治疗效果欠佳。为了减去刺激和克服耐药性的问题，行业内的研发人员试 图开发中药制剂，如CN103816348A公开了一种治疗牙周炎的药膜，是以下述质量比的原料 制成的药膜，干香茶菜16-23份的萃取浓缩液、干金银花1-3份的水煎浓缩液、甘草3-5份的 水煎浓缩液、新鲜芦荟60-70份的原汁浓缩液、黄连粉3-5份、珍珠粉1-3份、全蝎1-3份的粉 末、水溶性壳聚糖1-3份、天然甘油1-3份，经混合、加热、搅拌均质、制膜、干燥、起膜、切片、 包装工艺制成产品。该发明的药膜所用材料全为天然材料或生物制剂，在一定程度上具有 抑菌、消炎解毒、镇痛等作用，且较西药相比具有安全、无刺激、不产生耐药性等优良特性， 但是该类口腔膜剂太过温和，存在起效较慢的问题，而且该制剂很容易被口腔中分泌的大 量唾液快速稀释和分解，缓释性能差，治疗效果相对较差。此外，行业内也有陆续研发的一 些以中药为主药的膜剂、凝胶剂或含片等，均存在上述类似的缺陷，即：要么见效相对快、但 在口中容易快速稀释和分解，缓释效果不理想，无法达到较长时间的局部用药治疗;要么具 有一定的缓释性能，能够持久作用于口腔牙周局部治疗，但是在开始用药存在起效慢、无法 尽快缓减口腔疾病带给病人的疼痛的问题。因此，开发一种既能见效快、尽快缓减疼痛，又 能长久释放药效、达到很好治疗效果、且安全、对口腔黏膜刺激性小的治疗牙周疾病的制剂 是行业内积极研究的课题。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种口腔外用制剂及其制备方法，以解决现有口腔外用制剂 存在药物释放不理想、疗效较差的问题。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种口腔外用制剂，该制剂为由背底 层、缓释层、速释层组成的复合膜； 所述背底层是由纤维素乙醚制备而成的薄膜； 所述缓释层是由中药提取物、多孔淀粉、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、冰片、蜂蜜和纯 化水按质量比为5-10:8-10:7-8:10-15:8-12:3-5:3-10:1000组成的混合胶液制备而成的 薄膜； 所述速释层是由中药提取物、多孔淀粉、硼砂、卡波姆、薄荷油和纯化水按质量比为3_ 5:6-8:1-3:2-3:2-6:1000组成的混合胶液制备而成的薄膜； 所述缓释层和速释层的中药提取物是指将中药组合物加水煎煮、浓缩成相对密度为 1.10-1.20的膏体，所述中药组合物包括以下重量份比的组分:破布草25-30份、蒲根草15-25份、龙骨10-15份、野菊花6-12份、透骨草15-25份、连翘7-10份、五倍子15-20份、滑石 8-10份、黄丹6-8份、岭南花椒根1-3份、甘草2-3份； 所述背底层、缓释层、速释层通过羧甲基纤维素钠胶浆作粘合剂粘合为一体。
[0006] 优选地，所述背底层的厚度为0.2-0.4mm，所述缓释层的厚度为0.5-0.8mm，所述速 释层的厚度为0.2-0.5mm。
[0007] 优选地，所述缓释层是由中药提取物、多孔淀粉、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、冰 片、蜂蜜和纯化水按质量比为10:8:8:10:8:4:10:1000组成的混合胶液制备而成的薄膜。
[0008] 优选地，所述速释层是由中药提取物、多孔淀粉、硼砂、卡波姆、薄荷油和纯化水按 质量比为4:8:2:3:5:1000组成的混合胶液制备而成的薄膜。
[0009] 优选地，所述中药组合物包括以下重量份比的组分:破布草25份、蒲根草20份、龙 骨15份、野菊花6份、透骨草20份、连翘7份、五倍子20份、滑石10份、黄丹6份、岭南花椒 根2份、甘草2份。
[0010] 本发明还公开了该口腔外用制剂的制备方法，包括以下步骤： (a) 中药提取物的制备:按重量份比称取以下组分:破布草25-30份、蒲根草15-25份、龙 骨10-15份、野菊花6-12份、透骨草15-25份、连翘7-10份、五倍子15-20份、滑石8-10 份、黄丹6-8份、岭南花椒根1-3份、甘草2-3份，按固液比为1:8-12将所述组分混合后浸泡 于水中，浸泡20-40min，煎煮1.5-2h，过滤;滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20,即为中药提 取物； (b) 背底层的制备:配制质量比浓度为8-12%的纤维素乙醚的乙醇溶液，涂膜，干燥，起 膜，得背底层薄膜； (c) 缓释层的制备:按以下重量份比称量各组分:所述中药提取物5-10份、多孔淀粉6-8 份、壳聚糖7-8份、海藻酸钠10-15份、聚乙烯醇8-12份、冰片3-5份、蜂蜜3-10份、纯化水1000 份;将所述中药提取物、多孔淀粉、壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇溶于纯化水中配制成胶 浆混合液，再将冰片研磨成粉，加入到所述胶浆混合液中，再加入所述蜂蜜，混匀，涂膜，干 燥，起膜，得缓释层薄膜； (d) 速释层的制备:按以下重量份比称量各组分：中药提取物3-5份、多孔淀粉6-8份、硼 砂1-3份、卡波姆2-3份、薄荷油2-6份和纯化水1000份，将所述中药提取物、粉末状硼砂、多 孔淀粉、薄荷油溶于所述纯化水中，混匀，再加入粉末状卡波姆，静置24-36h，自然浸润成透 明均匀的胶浆，搅拌均匀，涂膜，干燥，起膜，得速释层薄膜； (e) 成品的制备:配制质量比浓度为4-6%的羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂，将所述 背底层薄膜、缓释层薄膜和速释层薄膜依次用羧甲基纤维素钠胶浆作粘合剂粘合为一体， 均匀压平，干燥，起膜即得。
[0011] 本发明制备方法中步骤(a)中所述的煎煮采用二次煎煮法，即首次煎煮1-1.5h，过 滤，得一次滤液和滤渣;将所述滤渣加水，煮沸后维持30 min，过滤，得二次滤液;将所述一 次滤液和二次滤液混合，再进行浓缩。
[0012] 本发明制备方法中所述背底层薄膜的厚度优选为0.2-0.4mm，所述缓释层薄膜的 厚度优选为〇. 5-0.8mm，所述速释层薄膜的厚度优选为0.2-0.5mm。
[0013] 本发明制备方法中的步骤(c)将所述中药提取物、多孔淀粉、壳聚糖、海藻酸钠以 及聚乙烯醇溶于纯化水中配制成胶浆混合液的具体工艺为：先将所述中药提取物溶于50-100mL纯化水中，再加入多孔淀粉，搅拌30-60min;再将壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇分别 溶于100-200mL的纯化水中，水浴加热促进溶解，再将壳聚糖水溶液、海藻酸钠水溶液以及 聚乙烯醇水溶液混合，加入剩余的纯化水，搅拌均匀，边搅拌边加入含有多孔淀粉的中药提 取物水溶液，搅拌，混匀。
[0014] 本发明制备方法的步骤(d)将所述中药提取物、粉末状硼砂、多孔淀粉、薄荷油溶 于所述纯化水中的具体工艺为:将薄荷油喷洒于所述多孔淀粉上，将中药提取物溶于l〇〇mL 水中，搅拌均匀，将喷洒有薄荷油的多孔淀粉加入到中药提取物的水溶液中，搅拌30min，再 加入粉末状硼砂，加入剩余的纯化水，搅拌均匀。
[0015] 本发明针对牙周疾病的病因及病理特点，选用破布草、蒲根草、龙骨、野菊花、透骨 草、连翘等数味中药按照中药制剂设计原理配伍制成具有消炎、抑菌、止血、止痛等功能的 特效牙周抑菌剂，同时结合本发明背底层、缓释层和速释层三层独特结构的剂型设计，实现 了单向释药的性能，克服了口腔中用药容易被口中分泌的唾液稀释和分解的问题，且通过 速释层的中药提取物和辅料的选择，使得速释层能够快速释放药物，起到对局部病症快速 杀菌、镇痛、清热解毒的功效，从而快速缓减牙周疾病带给患者的疼痛，达到药物起效快的 目的;缓释层中的中药提取物以及特定比例辅料的选择，更多药效成分吸附于多空淀粉中， 且分布于壳聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇制成的缓释骨架中，缓慢向局部治疗部位释放药物， 起到持久治疗的效果。由此可见，本发明通过中药提取物的独特配方以及剂型膜层的科学 设计，有效解决了现有口腔制剂存在的困扰，成功实现了 口腔外用制剂见效快、缓释性能 好，消肿止痛、化瘀通络、对牙周疾病具有标本兼治的独特疗效。
[0016] 本发明通过中药提取物配以其他辅料制得的层膜制剂具有良好的药效，其独特的 剂型设计，不仅使得该制剂的药味相对减轻，改善了患者用药的适应性，而且载药量大，释 放缓慢，对黏膜的刺激性小，可达到较高的生物利用度，达到较为理想的吸收效果，起到标 本兼治，不易复发的疗效，同时可保证药物制剂与口腔黏膜具有很好的粘附性，不易被口内 唾液冲刷掉，使有效成分能够较长时间作用于局部，其制备方法简单、易操作、用药简单方 便，易于控制剂量，适于常见口腔急性和慢性牙周炎症患者的临床使用。
[0017] 本发明提供的制剂为口腔牙周疾病外用药，其用量根据患处面积粘贴相应制剂面 积，每日用药2-3次，5日为一个疗程，特殊患者根据病情遵医嘱用药即可。
【具体实施方式】
[0018] 下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[0019] 实施例1 (1) 称取破布草25g、蒲根草20g、龙骨15g、野菊花8g、透骨草20g、连翘7g、五倍子 20g、滑石10g、黄丹6g、岭南花椒根2g、甘草2g，按固液比为1:10将所述中药组分混合后 浸泡于水中，浸泡30min，将浸泡后的药物加热，煮沸后小火持续煮制1.5h，过滤，得一次滤 液和滤渣;将所述滤渣按固液比为1:6加水，煮沸小火持续煮制30 min，过滤，得二次滤液； 将一次滤液和二次滤液混合，进行浓缩，浓缩成相对密度为1.1 〇，得中药提取物； (2) 以纤维素乙醚为溶质、以乙醇为溶剂，配制质量比浓度为10%的纤维素乙醚的乙醇 溶液，涂膜，干燥，起膜，得厚度为〇. 3mm的背底层薄膜； (3) 按所述中药提取物10g、多孔淀粉8g、壳聚糖8g、海藻酸钠10g、聚乙稀醇8g、冰片4g、 蜂蜜10 g、纯化水10 0 0 m L;分别将中药提取物用5 0 m L的纯化水溶解，加入多孔淀粉，搅拌 60min;再将壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇分别用2〇〇mL适量的纯化水溶解，水浴加热促 溶，将壳聚糖水溶液、海藻酸钠水溶液以及聚乙烯醇水溶液三者混合，倒入剩余的纯化水， 搅拌均匀，边搅拌边加入含有多孔淀粉的中药提取物水溶液，搅拌，混匀，得胶浆混合液，再 将冰片研磨成细粉，加入到所述胶浆混合液中，再加入所述蜂蜜，混匀，涂膜，干燥，起膜，得 厚度为〇. 6mm的缓释层薄膜； (4) 称取所述中药提取物4g、粉末状的硼砂2g、多孔淀粉8g、薄荷油5g、卡波姆3g、纯化 水1000mL，将薄荷油喷洒于所述多孔淀粉上，将中药提取物溶于100mL水中，搅拌均匀，将喷 洒有薄荷油的多孔淀粉加入到中药提取物的水溶液中，搅拌30min，再加入粉末状硼砂，加 入剩余的纯化水，搅拌均匀，再加入粉末状卡波姆，静置24h，自然浸润成透明均匀的胶浆， 搅拌均匀，涂膜，干燥，起膜，得厚度为0.3mm的速释层薄膜； (5) 配制质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂，将背底层薄膜、缓 释层薄膜和速释层薄膜从下到上依次粘合为一体，均匀压平，干燥，脱模即得口腔外用制 剂。
[0020] 实施例2 (1) 称取破布草30g、蒲根草15g、龙骨10g、野菊花6g、透骨草25g、连翘10g、五倍子 15g、滑石8g、黄丹8g、岭南花椒根lg、甘草3g，按固液比为1:10将所述中药组分混合后浸 泡于水中，浸泡30min，将浸泡后的药物加热，煮沸后小火持续煮制1.5h，过滤，得一次滤液 和滤渣;将所述滤渣按固液比为1:6加水，煮沸小火持续煮制30 min，过滤，得二次滤液;将 一次滤液和二次滤液混合，进行浓缩，浓缩成相对密度为1.15的膏体，得中药提取物； (2) 以纤维素乙醚为溶质以乙醇为溶剂，配制质量百分比浓度为8%的纤维素乙醚的乙 醇溶液，涂膜，干燥，起膜，得厚度为〇. 2mm的背底层薄膜； (3) 按所述中药提取物88、多孔淀粉1(^、壳聚糖78、海藻酸钠158、聚乙稀醇1(^、冰片 3g、蜂蜜8g、纯化水1000mL;分别将中药提取物用50mL的纯化水溶解，加入多孔淀粉，搅拌 4〇 min;再将壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇分别用200mL适量的纯化水溶解，水浴加热促 溶，将壳聚糖水溶液、海藻酸钠水溶液以及聚乙烯醇水溶液三者混合，倒入剩余的纯化水， 搅拌均匀，边搅拌边加入含有多孔淀粉的中药提取物水溶液，搅拌，混匀，得胶浆混合液，再 将冰片研磨成细粉，加入到所述胶浆混合液中，再加入所述蜂蜜，混匀，涂膜，干燥，起膜，得 厚度为0.5mm的缓释层薄膜； (4) 称取所述中药提取物3g、粉末状的硼砂lg、多孔淀粉6g、薄荷油4g、卡波姆2g、纯化 水lOOOmL，将薄荷油喷洒于所述多孔淀粉上，将中药提取物溶于lOOmL水中，搅拌均匀，将喷 洒有薄荷油的多孔淀粉加入到中药提取物的水溶液中，搅拌30min，再加入粉末状硼砂，加 入剩余的纯化水，搅拌均匀，再加入粉末状卡波姆，静置30h，自然浸润成透明均匀的胶浆， 搅拌均勾，涂膜，干燥，起膜，得厚度为0.5mm的速释层薄膜； (5) 配制质量百分比浓度为4%的羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂，将背底层薄膜、缓 释层薄膜和速释层薄膜从下到上依次粘合为一体，均匀压平，干燥，脱模即得口腔外用制 剂。
[0021] 实施例3 (1) 称取破布草28g、蒲根草25g、龙骨13g、野菊花12g、透骨草15g、连翘8g、五倍子 18g、滑石9g、黄丹7g、岭南花椒根3g、甘草2g，按固液比为1:10将所述中药组分混合后浸 泡于水中，浸泡30min，将浸泡后的药物加热，煮沸后小火持续煮制1.5h，过滤，得一次滤液 和滤渣;将所述滤渣按固液比为1:6加水，煮沸小火持续煮制30 min，过滤，得二次滤液;将 一次滤液和二次滤液混合，进行浓缩，浓缩成相对密度为1.2的膏体，得中药提取物； (2) 以纤维素乙醚为溶质以乙醇为溶剂，配制质量百分比浓度为12%的纤维素乙醚的乙 醇溶液，涂膜，干燥，起膜，得厚度为〇. 4mm的背底层薄膜； (3) 按所述中药提取物10g、多孔淀粉10g、壳聚糖8g、海藻酸钠12g、聚乙稀醇12g、冰片 4g、蜂蜜9g、纯化水1000mL;分别将中药提取物用50mL的纯化水溶解，加入多孔淀粉，搅拌 60min;再将壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇分别用2〇〇mL适量的纯化水溶解，水浴加热促 溶，将壳聚糖水溶液、海藻酸钠水溶液以及聚乙烯醇水溶液三者混合，倒入剩余的纯化水， 搅拌均匀，边搅拌边加入含有多孔淀粉的中药提取物水溶液，搅拌，混匀，得胶浆混合液，再 将冰片研磨成细粉，加入到所述胶浆混合液中，再加入所述蜂蜜，混匀，涂膜，干燥，起膜，得 厚度为〇. 8mm的缓释层薄膜； (4) 称取所述中药提取物5g、粉末状的硼砂3g、多孔淀粉7g、薄荷油5g、卡波姆3g、纯化 水1000mL，将薄荷油喷洒于所述多孔淀粉上，将中药提取物溶于lOOmL水中，搅拌均匀，将喷 洒有薄荷油的多孔淀粉加入到中药提取物的水溶液中，搅拌30min，再加入粉末状硼砂，加 入剩余的纯化水，搅拌均匀，再加入粉末状卡波姆，静置36h，自然浸润成透明均匀的胶浆， 搅拌均匀，涂膜，干燥，起膜，得厚度为0.2mm的速释层薄膜； (5) 配制质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂，将背底层薄膜、缓 释层薄膜和速释层薄膜从下到上依次粘合为一体，均匀压平，干燥，脱模即得口腔外用制 剂。
[0022] 实施例4 (1)称取破布草25g、蒲根草20g、龙骨15g、野菊花6g、透骨草20g、连翘7g、五倍子 20g、滑石10g、黄丹6g、岭南花椒根3g、甘草3g，按固液比为1:10将所述中药组分混合后 浸泡于水中，浸泡30min，将浸泡后的药物加热，煮沸后小火持续煮制1.5h，过滤，得一次滤 液和滤渣;将所述滤渣按固液比为1:6加水，煮沸小火持续煮制30 min，过滤，得二次滤液； 将一次滤液和二次滤液混合，进行浓缩，浓缩成相对密度为1.10的膏体，得中药提取物； (2) 以纤维素乙醚为溶质以乙醇为溶剂，配制质量百分比浓度为10%的纤维素乙醚的乙 醇溶液，涂膜，干燥，起膜，得厚度为〇. 3mm的背底层薄膜； (3) 按所述中药提取物5g、多孔淀粉8g、壳聚糖8g、海藻酸钠10g、聚乙稀醇10g、冰片5g、 蜂蜜10 g、纯化水10 0 0 m L;分别将中药提取物用5 0 m L的纯化水溶解，加入多孔淀粉，搅拌 4〇min;再将壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇分别用200mL适量的纯化水溶解，水浴加热促 溶，将壳聚糖水溶液、海藻酸钠水溶液以及聚乙烯醇水溶液三者混合，倒入剩余的纯化水， 搅拌均匀，边搅拌边加入含有多孔淀粉的中药提取物水溶液，搅拌，混匀，得胶浆混合液，再 将冰片研磨成细粉，加入到所述胶浆混合液中，再加入所述蜂蜜，混匀，涂膜，干燥，起膜，得 厚度为0.7mm的缓释层薄膜； (4) 称取所述中药提取物3g、粉末状的硼砂2g、多孔淀粉8g、薄荷油6g、卡波姆2g、纯化 水1000mL，将薄荷油喷洒于所述多孔淀粉上，将中药提取物溶于100mL水中，搅拌均匀，将喷 洒有薄荷油的多孔淀粉加入到中药提取物的水溶液中，搅拌30min，再加入粉末状硼砂，加 入剩余的纯化水，搅拌均匀，再加入粉末状卡波姆，静置24h，自然浸润成透明均匀的胶浆， 搅拌均匀，涂膜，干燥，起膜，得厚度为0.4mm的速释层薄膜； (5) 配制质量百分比浓度为6%的羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂，将背底层薄膜、缓 释层薄膜和速释层薄膜从下到上依次粘合为一体，均匀压平，干燥，脱模即得口腔外用制 剂。
[0023] 实施例5 (1) 称取破布草30g、蒲根草25g、龙骨14g、野菊花7g、透骨草18g、连翘9g、五倍子 16g、滑石9g、黄丹6g、岭南花椒根lg、甘草2g，按固液比为1:10将所述中药组分混合后浸 泡于水中，浸泡30min，将浸泡后的药物加热，煮沸后小火持续煮制1.5h，过滤，得一次滤液 和滤渣;将所述滤渣按固液比为1:6加水，煮沸小火持续煮制30 min，过滤，得二次滤液;将 一次滤液和二次滤液混合，进行浓缩，浓缩成相对密度为1.2的膏体，得中药提取物； (2) 以纤维素乙醚为溶质以乙醇为溶剂，配制质量百分比浓度为9%的纤维素乙醚的乙 醇溶液，涂膜，干燥，起膜，得厚度为〇. 3mm的背底层薄膜； (3) 按所述中药提取物78、多孔淀粉98、壳聚糖78、海藻酸钠128、聚乙稀醇98、冰片38、 蜂蜜5 g、纯化水10 0 0 m L;分别将中药提取物用5 0 m L的纯化水溶解，加入多孔淀粉，搅拌 50min;再将壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇分别用2〇〇mL适量的纯化水溶解，水浴加热促 溶，将壳聚糖水溶液、海藻酸钠水溶液以及聚乙烯醇水溶液三者混合，倒入剩余的纯化水， 搅拌均匀，边搅拌边加入含有多孔淀粉的中药提取物水溶液，搅拌，混匀，得胶浆混合液，再 将冰片研磨成细粉，加入到所述胶浆混合液中，再加入所述蜂蜜，混匀，涂膜，干燥，起膜，得 厚度为〇. 6mm的缓释层薄膜； (4) 称取所述中药提取物4g、粉末状的硼砂3g、多孔淀粉8g、薄荷油3g、卡波姆2.5g、纯 化水1 OOOrnL，将薄荷油喷洒于所述多孔淀粉上，将中药提取物溶于100mL水中，搅拌均匀，将 喷洒有薄荷油的多孔淀粉加入到中药提取物的水溶液中，搅拌30min，再加入粉末状硼砂， 加入剩余的纯化水，搅拌均匀，再加入粉末状卡波姆，静置28h，自然浸润成透明均匀的胶 浆，搅拌均匀，涂膜，干燥，起膜，得厚度为〇. 3mm的速释层薄膜； (5)配制质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂，将背底层薄膜、缓 释层薄膜和速释层薄膜从下到上依次粘合为一体，均匀压平，干燥，脱模即得口腔外用制 剂。
[0024] 实施例6 (1) 称取破布草28g、蒲根草18g、龙骨15g、野菊花8g、透骨草22g、连翘8g、五倍子 15g、滑石10g、黄丹8g、岭南花椒根2g、甘草3g，按固液比为1:10将所述中药组分混合后 浸泡于水中，浸泡30min，将浸泡后的药物加热，煮沸后小火持续煮制1.5h，过滤，得一次滤 液和滤渣;将所述滤渣按固液比为1:6加水，煮沸小火持续煮制30 min，过滤，得二次滤液； 将一次滤液和二次滤液混合，进行浓缩，浓缩成相对密度为1.15的膏体，得中药提取物； (2) 以纤维素乙醚为溶质以乙醇为溶剂，配制质量百分比浓度为8%的纤维素乙醚的乙 醇溶液，涂膜，干燥，起膜，得厚度为〇. 4mm的背底层薄膜； (3) 按所述中药提取物6g、多孔淀粉9g、壳聚糖7g、海藻酸钠15g、聚乙稀醇llg、冰片5g、 蜂蜜8g、纯化水1000mL;分别将中药提取物用50mL的纯化水溶解，加入多孔淀粉，搅拌 55min;再将壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇分别用200mL适量的纯化水溶解，水浴加热促 溶，将壳聚糖水溶液、海藻酸钠水溶液以及聚乙烯醇水溶液三者混合，倒入剩余的纯化水， 搅拌均匀，边搅拌边加入含有多孔淀粉的中药提取物水溶液，搅拌，混匀，得胶浆混合液，再 将冰片研磨成细粉，加入到所述胶浆混合液中，再加入所述蜂蜜，混匀，涂膜，干燥，起膜，得 厚度为〇. 5mm的缓释层薄膜； (4) 称取所述中药提取物5g、粉末状的硼砂lg、多孔淀粉6g、薄荷油2g、卡波姆3g、纯化 水1000mL，将薄荷油喷洒于所述多孔淀粉上，将中药提取物溶于100mL水中，搅拌均匀，将喷 洒有薄荷油的多孔淀粉加入到中药提取物的水溶液中，搅拌30min，再加入粉末状硼砂，加 入剩余的纯化水，搅拌均匀，再加入粉末状卡波姆，静置24h，自然浸润成透明均匀的胶浆， 搅拌均勾，涂膜，干燥，起膜，得厚度为0.5mm的速释层薄膜； (5) 配制质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂，将背底层薄膜、缓 释层薄膜和速释层薄膜从下到上依次粘合为一体，均匀压平，干燥，脱模即得口腔外用制 剂。
[0025] 实施例7 (1) 称取破布草25g、蒲根草20g、龙骨13g、野菊花10g、透骨草20g、连翘7g、五倍子 20g、滑石8g、黄丹6g、岭南花椒根2g、甘草2g，按固液比为1:10将所述中药组分混合后浸 泡于水中，浸泡30min，将浸泡后的药物加热，煮沸后小火持续煮制1.5h，过滤，得一次滤液 和滤渣;将所述滤渣按固液比为1:6加水，煮沸小火持续煮制30 min，过滤，得二次滤液;将 一次滤液和二次滤液混合，进行浓缩，浓缩成相对密度为1.10的膏体，得中药提取物； (2) 以纤维素乙醚为溶质以乙醇为溶剂，配制质量百分比浓度为11%的纤维素乙醚的乙 醇溶液，涂膜，干燥，起膜，得厚度为〇. 2mm的背底层薄膜； (3) 按所述中药提取物10g、多孔淀粉8g、壳聚糖8g、海藻酸钠13g、聚乙稀醇8g、冰片4g、 蜂蜜3 g、纯化水10 0 0 m L;分别将中药提取物用5 0 m L的纯化水溶解，加入多孔淀粉，搅拌 45min;再将壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇分别用200mL适量的纯化水溶解，水浴加热促 溶，将壳聚糖水溶液、海藻酸钠水溶液以及聚乙烯醇水溶液三者混合，倒入剩余的纯化水， 搅拌均匀，边搅拌边加入含有多孔淀粉的中药提取物水溶液，搅拌，混匀，得胶浆混合液，再 将冰片研磨成细粉，加入到所述胶浆混合液中，再加入所述蜂蜜，混匀，涂膜，干燥，起膜，得 厚度为0.8mm的缓释层薄膜； (4) 称取所述中药提取物5g、粉末状的硼砂2g、多孔淀粉7g、薄荷油5g、卡波姆2g、纯化 水lOOOmL，将薄荷油喷洒于所述多孔淀粉上，将中药提取物溶于lOOmL水中，搅拌均匀，将喷 洒有薄荷油的多孔淀粉加入到中药提取物的水溶液中，搅拌30min，再加入粉末状硼砂，加 入剩余的纯化水，搅拌均匀，再加入粉末状卡波姆，静置24h，自然浸润成透明均匀的胶浆， 搅拌均匀，涂膜，干燥，起膜，得厚度为0.3mm的速释层薄膜； (5) 配制质量百分比浓度为5%的羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂，将背底层薄膜、缓 释层薄膜和速释层薄膜从下到上依次粘合为一体，均匀压平，干燥，脱模即得口腔外用制 剂。
[0026] 对比例1 浓替硝唑含漱液，来自江苏晨牌邦德药业有限公司。
[0027] 对比例2 复方牙痛酊，来自贵州同济堂制药有限公司。
[0028] 实施例8本发明制备的口腔外用制剂的治疗效果 (1) 膜制剂体外黏附力测定:根据张力仪设计原理，准备两块橡皮和一个托盘天平，将 两块橡皮中的一块连接到天平的称物托盘下，另一块固定于实验台上。用少量纯化水润湿 橡皮，将本发明制备的口腔外用制剂放于中心，合拢橡皮，用1千克砝码压1.5min后移去，然 后在天平的另一托盘上不断地施加砝码，直至两块橡皮完全剥离，测定将膜制剂与橡皮分 离所加砝码的质量，即为该制剂膜的黏附力。检测结果见表1。
[0029]表1 口腔外用制剂的黏附性能体外测试结果
(2) 体外药物释放效果 配制人工唾液：将NaCl 0.4g、CaCl2 · 2H2〇 0.795g、NaH2P〇4 · 2H2〇 0.78g、Na2S · 2H2〇 0.005g、尿素 lg溶于lOOOmL的蒸馏水，混合均匀即可。依据中国药典2005版规定的溶出仪 进行检测，用小杯浆法进行药物体外释放试验。溶出介质为人工唾液，温度为37±5°C，转速 50r/min。取本发明实施例制备的口腔外用制剂（2cm*4cm)放入人工唾液100mL中，每隔 30min取5mL进行观察药物溶出，同时补充5mL人工唾液，直至药物不再溶出，计算溶出所需 的时间，即为体外药物的释放时间。实验结果见表2。
[0030]表2 口腔外用制剂的体内药物释放时间
(3) 治疗效果 病例选择标准:a、3个月内未接受过牙周治疗，b、2周内未使用过抗菌药物;c、口腔内左 右两侧至少有一种病情患牙;d、牙周袋深度多4 mm，牙龈指数多2,水肿，充血，糜烂，疼痛， 至少有4颗牙齿牙周袋深度多3 mm;e、全身无系统性疾病，女性为非孕期及非哺乳期者。
[0031]按照以上选择标准随机选取附属医院就诊的牙周疾病志愿患者395例，其中统计 为初始症状为：以诊断为有牙龈出血和溢脓肿痛为主要症状患者有115例、以牙齿食物嵌塞 及牙龈肿痛为主要症状患者有88例、以牙齿松动及牙周肿胀为主要症状患者有113例、以智 齿肿痛为主要症状患者有79例，年龄30-70岁。将所述病例随机分为五组，每组79例患者。其 中治疗组1 (实施例1)为79例，男38例、女41例;治疗组2(实施例2)为79例，男40例，女39例； 治疗组3(实施例3)为79例，男39例，女40例；阳性对照组1(对比例1)为79例，男40例、女39 例，阳性对照组2(对比例2)为79例，男36例、女43例。
[0032]考察指标： A、黏附时间:分别将本发明和对比例制备的制剂黏附在痛牙的牙龈处或周围颊部黏膜 上，直至制剂膜片消失，考察其口腔黏附的平均时间，其考察结果见表3。
[0033] B、见效时间：将本发明和对比例提供的制剂黏附在痛牙的牙龈处或周围颊部黏膜 上，记录患者自身感觉疼痛感明显减轻的最短时间，取其平均值即为见效最短时间，其考察 结果见表3。
[0034] C、疗效评定标准：显效:牙龈出血溢脓肿痛消失，牙齿松动减轻，牙周袋深度下降 2mm，牙龈指数下降一半，牙龈出血指数为0;好转:牙龈出血溢脓肿痛缓解，牙齿松动减轻， 牙周袋深度下降1mm，牙龈出血指数为1;无效:牙龈出血溢脓肿痛症状未见明显改善，牙齿 松动无减轻，牙周袋深度无下降。其中显效率%=显效例数/病例总数*100%，有效率%=(显效 例数+好转例数)/病例总数*100%，其考察结果见表3。
[0035] 本发明提供的制剂治疗组患者分别使用本发明提供的制剂用药5天，每日用药3 次;对比例1提供的制剂用药5天，每日3次;对比例2提供的制剂用药5天，每日3次。用药后观 察治疗效果。
[0036]考察结果见表3。
[0037]表3 口腔外用制剂的黏附时间体内测试结果
从以上治疗效果可以看出，本发明提供的口腔外用制剂黏附时间长、见效快、释药缓 慢，较现有制剂具有更好的疗效。
【主权项】
1. 一种口腔外用制剂，其特征在于，该制剂为由背底层、缓释层、速释层组成的复合膜； 所述背底层是由纤维素乙醚制备而成的薄膜； 所述缓释层是由中药提取物、多孔淀粉、壳聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、冰片、蜂蜜和纯 化水按质量比为5-10:8-10:7-8:10-15:8-12:3-5:3-10:1000组成的混合胶液制备而成的 薄膜； 所述速释层是由中药提取物、多孔淀粉、硼砂、卡波姆、薄荷油和纯化水按质量比为3_ 5:6-8:1-3:2-3:2-6:1000组成的混合胶液制备而成的薄膜； 所述缓释层和速释层的中药提取物是指将中药组合物加水煎煮、浓缩成相对密度为 1.10-1.20的膏体，所述中药组合物包括以下重量份比的组分:破布草25-30份、蒲根草15-25份、龙骨10-15份、野菊花6-12份、透骨草15-25份、连翘7-10份、五倍子15-20份、滑石 8-10份、黄丹6-8份、岭南花椒根1-3份、甘草2-3份； 所述背底层、缓释层、速释层通过羧甲基纤维素钠胶浆作粘合剂粘合为一体。2. 根据权利要求1所述的口腔外用制剂，其特征在于，所述背底层的厚度为0.2-0.4mm， 所述缓释层的厚度为〇. 5-0.8mm，所述速释层的厚度为0.2-0.5mm。3. -种口腔外用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 中药提取物的制备:按重量份比称取以下组分:破布草25-30份、蒲根草15-25份、龙 骨10-15份、野菊花6-12份、透骨草15-25份、连翘7-10份、五倍子15-20份、滑石8-10 份、黄丹6-8份、岭南花椒根1-3份、甘草2-3份，按固液比为1:8-12将所述组分混合后浸泡 于水中，浸泡20-40min，煎煮1.5-2h，过滤;滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20,即为中药提 取物； (b) 背底层的制备:配制质量比浓度为8-12%的纤维素乙醚的乙醇溶液，涂膜，干燥，起 膜，得背底层薄膜； (c) 缓释层的制备:按以下重量份比称量各组分:所述中药提取物5-10份、多孔淀粉δ-?Ο 份、壳聚糖 7-8 份、海藻酸钠 10-15 份、聚乙烯醇 8-12 份、冰片 3-5 份、蜂蜜 3-10 份、纯化水 1000份;将所述中药提取物、多孔淀粉、壳聚糖、海藻酸钠以及聚乙烯醇溶于纯化水中配制 成胶浆混合液，再将冰片研磨成粉，加入到所述胶浆混合液中，再加入所述蜂蜜，混匀，涂 膜，干燥，起膜，得缓释层薄膜； (d) 速释层的制备:按以下重量份比称量各组分：中药提取物3-5份、多孔淀粉6-8份、硼 砂1-3份、卡波姆2-3份、薄荷油2-6份和纯化水1000份，将所述中药提取物、粉末状硼砂、多 孔淀粉、薄荷油溶于所述纯化水中，混匀，再加入粉末状卡波姆，静置24-36h，自然浸润成透 明均匀的胶浆，搅拌均匀，涂膜，干燥，起膜，得速释层薄膜； (e) 成品的制备:配制质量比浓度为4-6%的羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂，将所述 背底层薄膜、缓释层薄膜和速释层薄膜依次粘合为一体，均匀压平，干燥，起膜即得。4. 根据权利要求3所述口腔外用制剂的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的煎煮 采用二次煎煮法，即首次煎煮1-1.5h，过滤，得一次滤液和滤渣;将所述滤渣加水，煮沸后维 持30 min，过滤，得二次滤液;将所述一次滤液和二次滤液混合，再进行浓缩。5. 根据权利要求3所述口腔外用制剂的制备方法，其特征在于，所述背底层薄膜的厚度 为0.2-0.4mm，所述缓释层薄膜的厚度为0.5-0.8mm，所述速释层薄膜的厚度为0.2-0.5mm。
【文档编号】A61P31/02GK105997958SQ201610543924
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月12日
【发明人】张林祺, 李金生, 张涛, 徐彪, 贾向春, 王志玲, 霍江涛, 赵聪格, 刘会敏, 张昀, 马钢, 陈英会
【申请人】中国人民解放军白求恩医务士官学校