专利名称：制备喹唑啉的方法
技术领域：
本发明涉及一类新颖的制备喹唑啉化合物的方法，该类化合物用作治疗，特别是用于治疗良性前列腺增生疾病。
国际专利申请WO98/30560公开了大量的具有式(I)结构的取代喹啉和喹唑啉化合物，并发现用于治疗良性前列腺增生， 其中R1代表任选地被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表氢或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环，该杂环任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和CF3的基团取代；R4代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、或7-元杂环，该杂环任选地与苯环或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环稠合，整个环系任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CONR8R9、SO2NR8R9、(CH2)bNR8R9和NHSO2(C1-4烷基)的基团取代，并且当S是环系中的原子时，其可被一个或两个氧原子取代；R8和R9独立地代表氢或C1-4烷基，或可以与它们所连接的N原子一起代表含有至少一个选自N.O和S的杂原子的5元或6元杂环；b代表0、1、2或3；X代表CH或N；以及L不存在，或代表式Ia所示的环状基团，
其中N连在喹啉环或喹唑啉环的2-位；A不存在或代表CO或SO2；Z代表CH或N；m代表1或2，并且，当Z代表CH时，m可以代表0；和n代表1、2或3，条件是m和n之和为2、3、4或5；或代表式Ib所示的链状基团， 其中N连在喹啉环或喹唑啉环的2-位；A’和Z’各自具有与上述A和Z相同的定义，R6和R7独立地代表氢或C1-4烷基；且p代表1、2或3，并且，当Z’代表CH时，P可以代表0。
这些式(I)化合物中，当X代表N，L为不存在时，具有特别价值，而其中化合物4-氨基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-6、7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉具有最重要的价值。
根据WO98/30560，式(I)化合物能够通过多种方法制备。然而，没有一个方法涉及通过汇集合成将分子两个主体部分进行缩合，该汇集合成步骤形成喹唑啉环，而且，每一个方法都存在缺陷。例如4-氨基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2基)-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉(WO98/30560中实施例19化合物)根据以下方案制备
在WO98/30560中描述的路线存在的缺陷在于反应涉及使用三丁基甲锡烷基吡啶与碘化铜和四(三苯基膦)钯联用。这个反应路线的一个缺陷是三丁基甲锡烷基吡啶价格昂贵，有毒，且存在工人安全和环境的问题。使用后，因为有机锡化合物对环境具有不利影响造成废弃物处置困难且费用昂贵。现有技术方法的另一个缺陷是没有汇集步骤。在公开的制备喹唑啉化合物的方法中都需要许多合成步骤，每一步骤将同时导致产率的降低和增加竞争性副反应的可能。因此，常规的路线方法需要努力去纯化产品而且可能得不到最佳产率。
WO98/30560中现有方法的另一个缺陷在于，在反应过程中反应容器中会出现大的卵石状团粒，该团粒组成不明，但是据信它们由无机材料形成，该无机材料来自反应中使用的不同无机添加物，如氯化锂和碘化铜。在这个过程中存在这种风险，卵石状团粒可能撞毁反应容器，导致反应介质泄漏以及火灾和中毒的危险，最低程度也存在划损反应器内壁，引起过早反应器磨损、混合物散热不佳、或阻塞。
最近报道了使用在二氧六环中的甲醇钠合成2-氨基喹唑啉(参见Muijlwijk-Koezen等，J Med Chem，2000，vol 43(11)，p2227-2238，特别是化合物4k的制备)
然而，反应在回流下进行，而且产量仅有34％。
本发明的目的是提供一种制备喹唑啉衍生物的有效的方法，该方法避免现有技术方法中存在的问题。本发明目的也提供一种将汇集反应(如将合成片段连接在一起)最优化的方法。本发明目的提供一条制备具有重大价值的式(I)化合物的路线，该路线提供比现存的路线都高的产率。本发明进一步的目的是避免使用危险的有机锡化合物。本发明进一步的目的是提供使合成必要的步骤数量最少化，并避免竞争反应和/或危险物质处置的问题。也令人满意的在是可能的情况下避免加热反应物。
我们发现一个改进的的制备式(I)结构的具有最大的利益喹唑啉类衍生物的方法，该方法能满足上述的部分或全部的目的。
根据本发明，本发明提供一种制备式(A)化合物或其药学上可接受盐或其溶剂化合物的方法， 其中R1代表任选地被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表氢或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环，该杂环任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和CF3的基团取代；R4代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、或7-元杂环，该杂环任选地与苯环或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环稠合，整个环系任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CONR7R8、SO2NR7R8、(CH2)bNR7R8和NHSO2(C1-4烷基)的基团取代，并且当S是环系中的原子时，其可被一个或两个氧原子取代；R7和R8独立地代表氢或C1-4烷基，或可以与它们所连接的N原子一起代表含有至少一个选自N.O和S的杂原子的5元或6元杂环；b代表0、1、2或3；该方法包括将式(B)化合物， 其中R1和R3如上定义；与式(C)化合物缩合， 其中R5和R6与它们所连接的N原子一起代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、或7-含N元杂环，该杂环任选地与苯环或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环稠合，整个环系任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CONR7R8、SO2NR7R8、(CH2)bNR7R8和NHSO2(C1-4烷基)的基团取代，并且当S是环系中的原子时，其可被一个或两个氧原子取代；R7、R8和b如上述定义；且如果必要或需要，将得到的式(A)化合物转化成药学上可接受的盐或溶剂化物，或将所得到的盐或溶剂化物转化为式(A)化合物。
优选R1代表甲氧基。
优选R2代表甲氧基。
优选R3代表芳环。更优选R3代表吡啶基、嘧啶基、噻吩环、呋喃基或唑环。更优选R3代表2-吡啶基或2-嘧啶基，特别优选2-吡啶基。
优选R5和R6与它们所连接的N原子一起代表饱和6元含N杂环，该环与任选取代的苯环或吡啶环稠合。更优选，R5和R6与它们所连接的N原子一起代表任选取代的四氢异喹啉环系。最优选，R5和R6与它们所连接的N原子一起代表下式基团， 因此，本方法最优选用于制备4-氨基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-6、7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉。
优选反应在极性非质子溶剂如二甲亚砜中进行。
优选反应在温度10-30℃范围内进行。
优选反应在碱存在下进行。更优选，碱为碱金属醇盐或碱土金属醇盐。更优选，碱为叔丁醇钠或叔戊醇钠，后者最优选。
本发明的的另一个方面是提供一种制备如上述定义的式(C)化合物或其酸加成盐的方法，包括将式(E)化合物，HNR5R6(E)其中，R5和R6如权利要求1所定义，与BrCN在胺碱存在下反应。
优选，所述碱为三C1-8烷基胺、C3-8环烷基胺或杂环胺。特别优选，碱为N，N-二异丙基乙胺。
本发明也提供另一种制备如上述定义的式(C)化合物的方法，包括将式(F)化合物， 其中，R5和R6如权利要求1所定义，在吡啶存在下与甲磺酰氯反应。其中式(F)化合物可以由式(E)化合物与氰化钠在水中反应制备，如实施例3A(a)所述。式(E)化合物是公知的或可用公知技术制备。
优选，上述两个制备式(C)化合物的方法被用于制备N-(2-腈基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺。
本发明的另一方面，提供一种制备式(B)化合物的方法， 其中R1-R3定义如上；该方法包括将式(D)化合物， 其中；R1和R2定义如上；且R9是一个离去基团；与硼酸吡啶酯反应。
优选R9代表碘。
优选所述吡啶衍生物为硼酸2-吡啶酯。
最优选，该方法用于制备6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶基)苄腈。
优选反应在极性非质子溶剂中进行。更优选，所述极性非质子溶剂是四氢呋喃或乙酸异丙酯。
优选，形成6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶基)苄腈的偶联反应在室温下进行。优选该反应在催化剂存在下进行。更优选，催化剂为钯(O)催化剂，最优选，催化剂由乙酸钯(II)原位还原得到。优选，该偶合反应在碱存在下进行，所述碱优选为碱金属碳酸盐，更优选碳酸钾。
硼酸吡啶酯可由溴代吡啶与硼酸三异丙基酯在室温或低于室温下制备。优选，该反应在碱存在下进行，更优选该碱为烷基锂试剂，优选该烷基锂试剂为正丁基锂。
式(D)化合物可由已知化合物或通过现有技术容易制备的化合物制备得到，如同通过实施例1说明的。
本发明进一步提供定义如上的式(B)化合物和定义如上的式(C)化合物。
通过下述实施例来具体说明本发明，其中可能用到下述的缩写词DMSO＝二甲亚矾DCM＝二氯甲烷Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯K2EDTA＝乙二胺四乙酸二钾盐n-BuLi＝正丁基锂OAc＝乙酸基THF＝四氢呋喃实施例16-氨基-2-碘-3，4-二甲氧基苄腈的制备 室温下，在反应器中，将连二亚硫酸钠(15.6kg，工业纯)的水(67.51)溶液在45分钟内加入6-硝基-2-碘-3，4-二甲氧基苄腈(见WO98/30560中实施例1(d)，10Kg)的乙醇(60l)悬浊液中，维持温度低于35℃。用水(10l)洗涤加入容器，得到的混合物加热到回流温度(约85℃)，持续约90分钟，之后调整到65℃。在10分钟内加入6M盐酸水溶液(12.5l)，将得到混合物在65℃搅拌约5小时后，将其冷却到室温。用40％的NaOH溶液(2l)调整PH值到7-8范围之间，搅拌得到的混合物3小时，过滤，用水(50l)洗涤。湿的滤饼在水(90l)中室温制浆过夜，过滤，用水(100l)洗，真空干燥，得到8.35Kg(92％)的标题化合物。
实施例2
6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶)苄腈的制备a)硼酸2-吡啶酯的制备 在氮气氛中搅拌下，将2-溴吡啶(150g，0.95mol)和硼酸三异丙基酯(218ml，0.95mol)的THF溶液冷却到-25℃。加入2.5M n-BuLi的己烷溶液(378ml，0.95mol)，控制加入速度以使温度不超过-24℃。加毕后，使反应混合物温度升至室温，并在室温搅拌18小时。然后过滤反应混合物，用THF洗涤，该步骤结束，然后滤垫完全干燥，部分含有THF的硼酸酯将被用于下面的反应，通过1H NMR分析含有THF的硼酸酯显示，吡啶H异丙基次甲基H的比例为1∶3.75，该物质包含54％w/w的溶剂。
b)6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶)苄腈的制备 在氮气氛中，向无水THF(1000ml)中加入6-氨基-2-碘-3，4-二甲氧基苄腈(见实施例1，50.0g，164mmol)，Pd(OAc)2(1.85g，8.22mmol)，PPh3(三苯基膦，4.31g，16.4mmol)，含THF硼酸酯[来自步骤(a)，286g，493mmol]，CuI(12.5g，65mmol)和K2CO3(45.5g，328mmol)，所得反应混合物回流搅拌16小时，之后，反应混合物冷却至室温，加入1000ml水。使用ArbocelTM助滤剂过滤混合物，助滤剂垫用THF(500ml)洗涤，然后，用CH2Cl2(1000ml)对滤液进行萃取，水相再用CH2Cl2(500ml)反萃取。合并后的CH2Cl2萃取液在真空中蒸发，得到深褐色粗产品。从乙酸乙酯(250ml)中重结晶得到37.6g(87％)的标题化合物，为灰棕色固体。
实施例2A制备6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶基)苄腈的另一路线(a)硼酸N-苯基二乙醇胺吡啶酯的制备
在氮气氛下，搅拌下将2-溴吡啶(843g，5.33mol)和硼酸三异丙基酯(1.20Kg，6.40mol)的THF(6.74l)溶液冷却到-75℃，加入1.6M的n-BuLi的己烷溶液(4.00l，6.40mol)，加入速度应使温度不超过-67℃。加入完毕，将反应混合物升到室温并在此温度下搅拌16小时。之后，加入N-苯基二乙醇胺(966g，5.33mol)的THF(966ml)溶液，所得混合物回流下加热4小时。蒸馏溶剂并替换加入异丙醇直到最高温度到76℃(过程中蒸出11.3l，加入8.4l异丙醇)，混合物冷却到室温，并在室温搅拌12小时。之后，混合物经过滤，用异丙醇(1.7l)洗涤固体，在40℃中真空干燥过夜，得到1605g标题化合物，1H NMR分析显示吡啶N-苯基二乙醇胺(或烷氧基锂)异丙醇的比例为1∶1.25∶1.55。
(b)6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶基)苄腈的制备 在20℃、氮气氛下，将6-氨基-2-碘-3，4-二甲氧基苄腈(见实施例1，100g，0.33mol)悬浮于乙酸异丙酯(1.4L)中，向悬浊液中加入乙酸钯(3.69g，16mmol)，然后加入三苯基膦(17.25g，66mmol)，硼酸N-苯基二乙醇胺吡啶酯(263.4g如上述制备的同批产品)，碘化铜(25.05g，0.13mol)，碳酸钾(90.9g，0.66mol)，然后悬浊液加热回流8小时。悬浊液冷却到70℃并维持该温度过夜。冷却到45℃，加入四氢呋喃(11)并在45℃搅拌1小时。之后加入ArbocelTM助滤剂，混合物通过AcbocelTM助滤剂过滤，助滤剂垫用四氢呋喃(2×200ml)和乙酸异丙酯(200ml)洗涤，所得溶液用5％K2EDTA溶液与饱和盐水1∶1的混合物(800ml)洗涤两次，然后用水和饱和盐水1∶1的混合物(800ml)洗涤，蒸馏有机相并用乙酸异丙酯进行替换，最终保留500ml体积的乙酸异丙酯，冷却到室温并过夜。所得悬浊液过滤得到浅褐色固体，45℃真空干燥过夜得到59.6g(71％)标题化合物。
实施例3
N-(2-腈基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺的制备 在0℃，向搅拌后的N-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉)甲磺酰胺半硫酸盐(WO98/30560实施例19(b)类似方式制备，但最后一步骤中使用硫酸代替盐酸；240g，0.88mol)在乙腈(2400ml)中的浆状物中，加入N，N-二异丙基乙胺(326ml，1.88mmol)，在20分钟内加入溴化氰(99.2g，0.94mol)，控制温度低于10℃。得到的浆状物加热到20℃，在该温度下搅拌18小时。之后，加入水(2400ml)，得到的混合物用CH2Cl2(2×2500ml)萃取。用水(2000ml)洗涤合并的有机相，蒸发干燥。所得固体在CH2Cl2(360ml)中再次制浆，过滤，收集固体，得到158g(72％)标题化合物。
实施例3A制备N-(2-腈基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺的另一路线(a)N-(2-甲酰胺-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉)甲磺酰胺的制备 在20℃氮气氛下，将N-(1，2，3，4-四氢-5-异喹啉)甲磺酰胺盐酸盐(见实施例19(b)，WO98/30560，50g，190mmol)悬浮在水(250ml)中。将氰化钠(16.1g，247mmol)的水(250ml)溶液在5分钟内缓慢加入，然后室温搅拌18小时，所得悬浮液过滤得到白色固体，在45℃真空干燥过夜，得到45.0g(88％)标题化合物。
(b)制备N-(2-腈基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺
在20℃氮气氛下，将N-(2-甲酰胺-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉)甲磺酰胺[来自(a)步骤，10.0g，37.1mol]悬浮于乙腈(100ml)中，向悬浊液中加入甲磺酰氯(6.38g，55.6mmol)和吡啶(7.34g，92.8mmol)。反应物搅拌形成溶液，然后加热到50℃并保持温度4小时。溶液冷却至室温且搅拌过夜。真空下除去溶剂，并加水(60ml)替换，所得悬浊液搅拌3小时，然后过滤得到白色固体。将该固体悬浮在乙腈(50ml)中，在20℃搅拌3小时。将悬浊液过滤得到白色固体，在45℃真空干燥过夜，得到7.4g(79％)标题化合物。
实施例44-氨基-2-(5-甲磺酰胺基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉)-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉 在室温下在20分钟内分批向搅拌的6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶基)苄腈(见实施例2或2A，7g，27mmol)和N-(2-腈基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺(见实施例3或3A，9g，36mmol)的DMSO(21ml)溶液中加入叔戊醇钠(9.5g，92mmol)，保持温度低于30℃，所得浆状物搅拌2小时。在1分钟内加入冰水(35ml)，随后加入乙酸乙酯(35ml)，再用2M HCl水溶液降低两相混合物的PH值到8.0。水相用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液(2×30ml)洗涤，浓缩，搅拌3小时。然后，将得到的浆状物过滤，得到10.2g(74％)的标题化合物。
实施例4A4-氨基-2-(5-甲磺酰胺基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉的另一制备方法
在室温下，在120分钟内分批向搅拌的6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶基)苄腈(见实施例2或2A，50g，196mmol)和N-(2-腈基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺(见实施例3或3A，63g，251mmol)的DMSO(300ml)溶液中加入叔戊醇钠(64.2g，582mmol)，保持温度低于30℃。所得的浆状物搅拌两小时。之后，在5分钟内加入水(500ml)，再加入乙酸异丙酯(150ml)，收集水相，用乙酸乙酯(500ml)萃取，然后用12M HCl水溶液(22ml)降低两相混合物的PH到7.0-8.0。水相用乙酸乙酯(250ml)进行萃取，合并有机相，浓缩，用乙腈替换溶剂到最终体积为500ml，搅拌13小时。之后，将所得浆状物过滤得到105g粗产品，然后，悬浮在乙腈(525ml)中，加热回流1小时，冷却到室温，搅拌13小时，所得浆状物过滤得到87g(87％)标题化合物。
根据上述实施例制备4-氨基-2-(5-甲磺酰胺基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉的方法在如下图解中说明，下图也表明每个步骤的实施例序号和涉及相关化合物的通式。
权利要求
1.一种制备式(A)化合物或其药学上可接受盐或其溶剂化合物的方法， 其中R1代表任选地被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表氢或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环，该杂环任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和CF3的基团取代；R4代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、或7-元杂环，该杂环任选地与苯环或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环稠合，整个环系任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CONR7R8、SO2NR7R8、(CH2)bNR7R8和NHSO2(C1-4烷基)的基团取代，并且当S是环系中的原子时，其可被一个或两个氧原子取代；R7和R8独立地代表氢或C1-4烷基，或可以与它们所连接的N原子一起代表含有至少一个选自N.O和S的杂原子的5元或6元杂环；b代表0.1、2或3；该方法包括将式(B)化合物， 其中R1到R3如上定义，与式(C)化合物缩合 其中R5和R6与它们所连接的N原子一起代表含有至少一个选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-、或7-元含N杂环，该杂环任选地与苯环或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环稠合，整个环系任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、CONR7R8、SO2NR7R8、(CH2)bNR7R8和NHSO2(C1-4烷基)的基团取代，并且当S是环系中的原子时，其可被一个或两个氧原子取代；R7、R8和b如上述定义；且如果必要或需要，将得到的式(A)化合物转化成药学上可接受的盐或溶剂化物，或将所得的盐或溶剂化物转化为式(A)化合物。
2.根据权利要求1所述方法，其中R1代表甲氧基。
3.根据权利要求1或2所述方法，其中R2代表甲氧基。
4.根据权利要求1、2或3任一项所述方法，其中R3代表芳环。
5.根据权利要求4所述方法，其中R3代表2-吡啶基。
6.根据上述任一项权利要求所述方法，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起代表饱和6元含氮环，该环与任选取代的苯环或吡啶环稠合。
7.根据权利要求6所述方法，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起代表下式基团
8.根据上述任一项权利要求所述方法，其中反应在极性非质子溶剂中进行。
9.根据上述任一项权利要求所述方法，其中反应在温度10-30℃范围内进行。
10.根据上述任一项权利要求所述方法，其中反应在碱存在下进行。
11.根据权利要求10所述方法，其中碱为碱金属醇盐或碱土金属醇盐。
12.根据权利要求11所述方法，其中碱为叔戊醇钠。
13.一种制备如权利要求1所定义的式(C)化合物的方法，包括将式(E)化合物或其酸加成盐，HNR5R6(E)其中，R5和R6如权利要求1所定义，与BrCN在胺碱存在下反应。
14.根据权利要求13所述方法，其中碱为N，N-二异丙基乙胺。
15.一种制备如权利要求1所定义的式(C)化合物的方法，包括将式(F)化合物 其中，R5和R6如权利要求1所定义，在吡啶存在下与甲磺酰氯反应。
16.根据权利要求13-15中任一项所述方法，其中产物是N-(2-腈基-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基)甲磺酰胺。
17.一种制备式(B)化合物的方法， 其中R1-R3如权利要求1所定义；该方法包括将式(D)化合物， 其中R1和R2定义如权利要求1所定义；且R9是一个离去基团；与硼酸吡啶酯反应。
18.根据权利要求17所述的方法，其中R9是碘。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中吡啶衍生物是硼酸2-吡啶酯。
20.根据权利要求17-19任一项所述方法，其中反应在极性非质子溶剂中进行。
21.根据权利要求20所述的方法，其中极性非质子溶剂是四氢呋喃。
22.根据权利要求17-21任一项所述的方法，其中反应在钯(O)催化剂存在下进行。
23.根据权利要求17-22任一项所述的方法，其中产物是6-氨基-3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶基)苄腈。
24.根据权利要求1所定义的式(B)化合物。
25.根据权利要求1所定义的式(C)化合物。
全文摘要
本发明提供一种制备式(A)化合物或其药学上可接受盐或溶剂化合物的方法，其中R
文档编号C07D401/04GK1533378SQ02814325
公开日2004年9月29日 申请日期2002年7月19日 优先权日2001年8月1日
发明者李·T·博尔顿, 罗伯特·J·克鲁克, 艾伦·J·佩特曼, 罗伯特·沃尔顿, J 克鲁克, 沃尔顿, J 佩特曼, 李 T 博尔顿 申请人:美国辉瑞有限公司