专利名称：：氮杂吲哚激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抑制生长因子受体(如VEGFR-2和FGFR-1)酪氨酸激酶活性的化合物，因此可用作抗癌药。该化合物还可用于治疗癌症以外的疾病，所述疾病涉及通过生长因子和抗血管生成受体(如VEGFR-2)起作用的信号传导途径。
背景技术：
：正常的血管生成在各种过程中起重要的作用，包括胚胎发育、伤口愈合、肥胖和某些女性生殖功能过程。不需要的或病理性血管生成涉及多种疾病，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤和血管瘤、哮喘、癌症和转移性疾病(Fanetal，1995，TrendPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，NatureMedicine127-31)。血管渗透性改变被认为在正常和病理性过程中都起重要作用(Cullinan-Boveetal，1993，，Endocrinology133829-837；Sengeretal，1993CancerandMetastasisReviews，12303-324)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在生化信号穿过细胞膜的传递中十分重要。这些跨膜分子特征性组成为从外至内依次连接的胞外配体结合域、质膜段以及胞内酪氨酸激酶域。配体与受体的结合导致受体相关酪氨酸激酶活性的刺激，导致受体和其它胞内蛋白上酪氨酸残基的磷酸化，引起各种细胞应答。至今，根据氨基酸序列同源性，鉴定了至少19种不同RTK亚家族。其中一个亚家族目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1(VEGFR-1)、包含激酶插入域的受体KDR(也称为Flk-1或VEGFR-2)和另一个fms样酪氨酸激酶受体Flt4(VEGFR-3)组成。其中两种RTK(Flt和KDR)表现出可与血管内皮生长因子(VEGF)高亲合力结合(DeVriesetal，1992，Science255989-991；Termanetal，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。异源细胞表达的这些受体与VEGF的结合涉及细胞蛋白酪氨酸磷酸化状态和钙流出的改变。VEGF与酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)一起，被鉴定为在体外具有内皮细胞生长促进活性。值得注意的是aFGF和bFGF结合并激活名为FGFR-1的受体酪氨酸激酶。依靠其受体的限制性表达，与FGFS相比，VEGF的生长因子活性相对特异性的针对内皮细胞。最近的证据表明，VEGF是正常和病理性血管生成(Jakemanetal，1993，Endocrinology，133848-859；Kolchetal，1995，BreastCancerResearchandTreatment，36139-155)和血管渗透性(Connollyetal，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)中的重要刺激物。在成人中，除组织再建(如伤口愈合和女性生殖循环)以及脂肪形成的情况之外，内皮细胞具有低增殖指数。但是在病理性状态如癌症、遗传性血管疾病、子宫内膜异位、牛皮癣、关节炎、视网膜病和动脉粥样硬化中，内皮细胞活跃增殖并形成血管。当置于生长因子如VEGF和bFGF的血管生成刺激下时，内皮细胞重新进入细胞周期，增殖、迁移并组织形成三维网络。现在广泛接受的是肿瘤扩散和转移的能力依赖血管网络的形成。VEGF或bFGF与其相应受体的结合导致二聚化、酪氨酸残基自身磷酸化和酶活化。这些磷酸化酪氨酸残基用作特殊下游信号分子的“对接”位点，酶的活化导致EC活化。这些途径的破坏会抑制内皮细胞活化。FGFR-1途径的破坏也会影响肿瘤细胞增殖，这是由于除增殖的内皮细胞外，该激酶还在许多肿瘤类型中被活化。最后，最近的证据还表明，VEGF信号途径的破坏抑制内皮细胞迁移，该迁移是血管网络形成中决定性的过程。VEGFR-2和FGFR-1在肿瘤性血管系统中的过度表达和活化表明这些分子在肿瘤血管生成中起重要作用。血管生成和随后的肿瘤生长被抗VEGF配体和VEGF受体的抗体抑制，还可被截短的可溶性VEGFR-2受体(缺少跨膜序列和胞质激酶域)抑制。在VEGFR-2或FGFR-1中引入导致酶活性损失的显性突变抑制体内肿瘤生长。这些受体或其同类配体的靶向反义物也抑制血管生成和肿瘤生长。最近的证据部分表明了肿瘤生长中对这些受体的时间性需求。看起来VEGF信号传递在早期肿瘤生长中更重要，而bFGF在后期肿瘤扩散增大中更重要。发明详述本发明下式I化合物，它们的对映异构体、非对映异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂合物抑制生长因子受体如VEGFR-2的酪氨酸激酶活性。在式I和整个说明书中，上述符号定义如下Z选自O、S、N、OH或Cl，前提条件为当Z为O或S时，R41不存在，当Z为OH或Cl时，R41和R42都不存在；X和Y独立选自O、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、卤素、硝基、氰基，或者X或Y不存在；R1为氢、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、卤素、硝基或氰基；R2和R3独立为氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基或取代杂环烷基；前提条件为当X为卤素、硝基或氰基时，R2不存在；当Y为卤素、硝基或氰基时，R3不存在；R6为H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、NR7R8、OR9或卤素；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39和R40独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；R22、R23、R33和R37独立选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；R42为(R43)n中n等于0、1或2，每个R43独立选自氢、氟、氯和甲基；R44为甲基或氢，进一步前提条件为a.如果X为SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R2可不为氢；且b.如果Y为SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R3可不为氢。在一个优选实施方案中，R1为氢或甲基；R6为氢；R3为低级烷基；Z为氧或氮。在另一个优选实施方案中，R1为氢；R3为低级烷基；Y不存在；X为氧或氮；R43为氟或氢；R44为氢或甲基。在另一个优选实施方案中，X为氧；R2为取代烷基；R43为氟。在另一个优选实施方案中，X不存在；R2为杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基，Z为氮。本发明优选化合物包括4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇，(R)-1-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(S)-1-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(R)-2-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺，(R)-2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基-乙胺，2-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙胺，(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-[5-异丙基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺，(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-[5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺，(4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-[5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺，和[5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺。本发明还提供包含式I或II化合物和药学可接受载体的药用组合物。本发明还提供包含与药学可接受载体组合的式I或II化合物以及其它抗癌或细胞毒性药物的药用组合物。在一个优选实施方案中，所述抗癌或细胞毒性药物选自利诺胺；整联蛋白αvβ3功能抑制剂；血管生长抑素；雷佐生；他莫昔芬；托瑞米芬；雷洛昔芬；屈洛昔芬；iodoxifene；醋酸甲地孕酮；阿那曲唑；来曲唑；硼嗪；依西美坦；氟他胺；尼鲁米特；比卡鲁胺；醋酸环丙孕酮；醋酸戈舍瑞林；亮丙立德；非那雄胺；金属蛋白酶抑制剂；尿激酶型纤溶酶激活物功能抑制剂；生长因子抗体；生长因子受体抗体如Avastin(贝伐单抗)和Erbitux(西妥昔单抗)；酪氨酸激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；甲氨蝶呤；5-氟尿嘧啶；嘌呤；腺苷类似物；阿糖胞苷；多柔比星；道诺霉素；表柔比星；伊达比星；丝裂霉素C；放线菌素D；普卡霉素；顺铂；卡铂；氮芥；美法仑；苯丁酸氮芥；白消安；环磷酰胺；异环磷酰胺亚硝基脲；赛替派；长春新碱；Taxol(紫杉醇)；Taxotere(多西他赛)；埃坡霉素类似物；盘皮海绵内酯类似物；软珊瑚醇类似物；依托泊苷；替尼泊苷；安吖啶；托泊替康；flavopyridols；生物反应调节剂和蛋白酶体抑制剂如Velcade(Bortezomib)。本发明提供抑制生长因子受体蛋白激酶活性的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物可有效抑制蛋白激酶活性剂量的式I化合物。此外，本发明公开了抑制至少一种生长因子受体酪氨酸激酶活性的方法，例如包括给予有需要的哺乳动物治疗有效剂量的式I或式II化合物。在一个优选实施方案中，所述生长因子受体选自VEGFR-2和FGFR-1。最后，本发明公开了治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效剂量的式I化合物。在一个优选实施方案中，该增殖性疾病为癌症。下面为可用于本发明说明书的术语的定义。除另有说明外，本文对基团或术语最初的定义适用于整个本发明说明书中单独使用或作为其它基团的一部分的该基团或术语。术语“烷基”指1-20个碳原子的直链或支链未取代烃基，优选1-7个碳原子。词语“低级烷基”指1-4个碳原子的未取代烷基。术语“取代烷基”指被例如1-4个取代基取代的烷基，取代基如卤基、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代胺(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代烷酰基氨基、取代芳基氨基、取代芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷硫羰基、芳硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、氨磺酰基如SO2NH2、取代氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基如CONH2、取代氨基甲酰基(如CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-芳烷基或氮上有2个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基)、烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基和杂环基如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。当提及取代基被进一步取代时，其可被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。术语“卤素”或“卤基”指氟、氯、溴和碘。术语“芳基”指环部分中有6-12个碳原子的单环或双环芳烃基，如苯基、萘基、联苯基和二苯基，各个基团可被取代。术语“芳烷基”指通过烷基直接结合的芳基，如苯甲基。术语“取代芳基”指被例如1-4个取代基取代的芳基，取代基如烷基、取代烷基、卤基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷硫羰基、芳硫羰基、芳基磺酰胺基、磺酸基、烷基磺酰基、氨磺酰基、芳氧基等。取代基可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代烷基或芳烷基取代。术语“杂芳基”指任选取代的含有至少一个杂原子和至少一个含碳环的芳性基团，例如4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环系统，例如吡啶、四唑、吲唑、吲哚。术语“烯基”指2-20个碳原子、具有1-4个双键的直链或支链烃基，优选2-15碳原子，最优选2-8个碳原子。术语“取代烯基”指被例如1-2个取代基取代的烯基，取代基例如卤基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代氨基甲酰基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。术语“炔基”指2-20个碳原子、具有1-4个三键的直链或支链烃基，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子。术语“取代炔基”指被例如1个取代基取代的炔基，取代基例如卤基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代氨基甲酰基、胍基、杂环基(如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)。术语“环烷基”指任选取代的饱和环烃系统，优选含有1-3个环，每个环3-7个碳原子，环可进一步与不饱和C3-C7碳环稠合。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。实例性取代基包括一个或多个上述烷基，或一个或多个上述作为烷基取代基的基团。术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”指任选取代的饱和或不饱和的芳族或非芳族环基，例如4-7元单环，7-11元双环或10-15元三环系统，其中至少一个含碳环中含有至少一个杂原子。每个含杂原子的杂环基可具有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，其中氮和硫杂原子也可任选被氧化，氮杂原子还可任选被季铵化。杂环基可于任何杂原子或碳原子相连。实例性单环杂环基包含吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基，N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1，3-二氧戊环基和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基等。实例性双环杂环基包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、N-氧化喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、香豆基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并咪唑基、苯并呋咱基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并硫代吡喃基、二氢苯并硫代吡喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。实例性取代基包含一个或多个上述烷基或芳烷基，或一个或多个上述烷基取代基。还包括较小的杂环基，如环氧化物和环乙亚胺。术语“杂原子”应包含氧、硫和氮。式I的化合物可形成盐，该盐也在本发明范围以内。优选药学可接受的(即无毒、生理学可接受的)盐，虽然其它的盐也可用于如分离或纯化本发明化合物。式I的化合物可与碱金属如钠、钾和锂成盐，可与碱土金属如钙和镁成盐，可与有机碱如二环己胺、三丁胺、吡啶和氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)等成盐。这类盐可用本领域技术人员已知的方法形成。式I的化合物可与各种有机或无机酸成盐。这类盐包括与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、草酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸和各种其它酸(如硝酸、磷酸、硼酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸、苯甲酸、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)成盐。这些盐可用本领域技术人员已知的方法形成。此外，可形成两性离子(“内盐”)。本发明包括所有所述化合物的立体异构体，无论是混合物还是纯或大致纯的形式。本发明化合物的定义包括所有可能立体异构体及其混合物。该定义还特别包括外消旋形式和分离的具有特殊活性的光学异构体。外消旋形式可用物理方法拆分，如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶、或手性柱层析分离。各种光学异构体可用传统方法从外消旋体获得，所述方法如与光学活性酸成盐后结晶。式I的化合物还可具有前药形式。任何可在体内转化为生物活性药物(即式I的化合物)的化合物为本发明范围和精神内的前药。各种前药形式是本领域技术人员已知的。该前药衍生物的实例见a)DesignofProdrugs，HBundgaard主编，(Elsevier，1985)和MethodsinEnzvmology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等主编，(AcademicPress，1985)；b)ATextbookofDrugDesignandDeyelopment，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard主编，Chapter5，″DesignandApplicationofProdrugs，″H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews8，1-38(1992)；应进一步理解的是式I化合物的溶剂合物(如水合物)也在本发明的范围之内。溶剂化方法是本领域已知的。应用与用途本发明基于这一发现某些吡咯并三嗪是蛋白激酶的抑制剂。更具体的说，它们抑制VEGF的效果，这一性质的价值在于可用于治疗涉及血管生成和/或增加血管渗透性的疾病状态，如癌症。本发明涉及式I化合物或其药学可接受的盐或水合物与药学可接受载体的药用组合物，该药用组合物用于治疗哺乳动物高增殖性失调。具体的说，所述药用组合物可抑制原发性和复发性实体肿瘤的生长，所述肿瘤与VEGF有关，尤其是生长和扩散明显依赖VEGF的肿瘤，包括例如膀胱癌、鳞状细胞癌、头癌、结肠直肠癌、食道癌、妇科癌症(如卵巢癌)、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、外阴癌、皮肤癌、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌(如甲状腺癌)、胃癌、喉癌和肺癌。在另一个实施方案中，本发明化合物还可用于治疗非癌性失调，如糖尿病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、肥胖病、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病(包含增殖性肾小球性肾炎和糖尿病引起的肾脏疾病)、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、视网膜血管增殖性眼病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和黄斑退化。本发明还涉及阻止哺乳动物的胚细胞植入以及动脉粥样硬化、excema、硬皮病和血管瘤的治疗。本发明化合物具有良好的抗VEGF受体酪氨酸激酶活性，并具有某些抗其它酪氨酸激酶的活性。因此，本发明的另一个方面提供了式I化合物或其药学可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在哺乳动物如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性的作用。本发明的另一个方面提供了在需要这种治疗的哺乳动物如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如本文前面定义的式I化合物或其药学可接受的盐。本文介绍的化合物也抑制其它受体酪氨酸激酶，包括HER1和HER2，因此可用于治疗增殖性失调(如牛皮癣和癌症)。HER1受体激酶在许多实体肿瘤中表达和活化，包括非小细胞性肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌。类似的，HER2受体激酶在乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胃癌中过度表达。下调HER2受体丰度或抑制HER1受体信号传导的单克隆抗体在临床前和临床试验中表现出抗肿瘤活性。因此预期HER1和HER2激酶抑制剂具有治疗依赖两种受体中任一种受体信号传导的肿瘤的活性。这些抑制化合物抑制HER1的能力进一步有助于其用作抗血管生成药物。可参见下述文件和其中引用的参考文献Cobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert，N.J.，Scholl，S.，Fehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，V.，Shak，S.，Lieberman，G.andSlamon，D.J.，″Multinationalstudyoftheefficacyandsafetyofhumanizedanti-HER2monoclonalantibodyinwomenwhohaveHER2-overexpressingmetastaticbreastcancerthathasprogressedafterchemotherapyformetastaticdisease″，J.ofClin.Oncol.17(9)，p.2639-2648(1999)；Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper，M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D′Andrea，G.，Seidman，A.，Norton，L.，Gunnett，K.，Falcey，J.，Anderson，V.，Waksal，H.andMendelsohn，J.，″PhaseIstudiesofanti-epidermalgrowthfactorreceptorchimericantibodyC225aloneandincombinationwithcisplatin″，J.Clin.Oncol.18(4)，p.904-914(2000)。本文前面定义的抗增殖、抗血管生成和/或降低血管渗透性治疗可单独用于治疗，或除本发明化合物外还涉及一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可通过同时、依次或分别给予各个治疗成分的方式完成。本发明的化合物还可与已知的抗癌和细胞毒性药物和治疗(包括放射疗法)联合应用。若制成固定剂量，这种组合产品中的本发明化合物使用剂量范围见下文，其它药学活性药物的用量为在其获得批准的剂量范围。当组合制剂不适用时，可依次使用式I化合物与已知抗癌或细胞毒性药物和治疗(包括放射疗法)。在医学肿瘤学领域内，使用不同形式治疗的组合治疗每个癌症患者是常见的方法。医学肿瘤学中，除本文前面定义的抗增殖性、抗血管生成和/或降低血管渗透性治疗外，所述联合治疗的其它治疗可为外科手术、放射疗法和化学疗法。所述化学疗法可包括三种主要治疗药物(i)通过与前面定义不同的机制起作用的抗血管生成药物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑素、雷佐生)；(II)细胞生长抑制性药物，如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxifene)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、硼嗪、依西美坦)、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙立德)、睾丸酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗侵袭药(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司它和尿激酶型纤溶酶激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(所述生长因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体例如Avastin(贝伐单抗)和Erbitux(西妥昔单抗)；酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；以及(iii)如医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其联合药物，例如抗代谢物(例如抗叶酸代谢物如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；嵌入性抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如多柔比星、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化药物(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、赛替派)；抗有丝分裂药物(例如长春花生物碱如长春新碱和紫杉类如Taxol(紫杉醇)、Taxotere(多西他赛)和新的微管药物如埃坡霉素类似物、盘皮海绵内酯类似物和软珊瑚醇类似物)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)；细胞周期抑制剂(例如flavopyridols)；生物反应调节剂和蛋白酶体抑制剂如Velcade(Bortezomib)。如上所述，对本发明式I化合物的兴趣在于其抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。预期本发明所述化合物可用于各种疾病状态，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、肥胖、急性和慢性肾病、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症和与视网膜血管增殖性眼病如糖尿病性视网膜病。更具体的说，式I化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)下列癌症-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞性肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；-淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；-骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症和早幼粒细胞性白血病；-间质性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；-中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及-其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。由于激酶普遍性在调控细胞增殖中起关键作用，抑制剂可作为反向细胞抑制剂，可用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥大性疤痕形成、炎性肠疾病、移植排斥、内毒素休克和真菌感染。式I的化合物可诱导或抑制凋亡。凋亡反应在各种人类疾病中是异常的。式I化合物作为凋亡调节剂，可用于治疗癌症(包括但不限于上述提到的癌症类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)、阻止HIV感染个体的AIDS进展、自身免疫疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑、自身免疫性肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病和自身免疫性糖尿病)、神经变性失调(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、色素性视网膜炎、脊柱肌萎缩和小脑退化)、脊髓增生异常综合症、再生障碍性贫血、与心肌梗塞、中风和再灌注损伤有关的局部出血性损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素或酒精性肝病、血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的退化性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感的鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。式I化合物尤其可用于治疗常见酪氨酸激酶活性的肿瘤，如结肠肿癌、肺癌和胰腺癌。通过给予本发明的组合物(或联合药物)，阻止哺乳动物肿瘤的进展。式I化合物可用于治疗癌症以外的疾病，所述疾病涉及通过生长因子受体(如VEGFR-2和FGFR-1)起作用的信号传导途径。本发明化合物可与药用赋形剂或稀释剂配制，用于口服、静脉内或皮下给药。所述药用组合物可用适合所需给药模式的固体或液体赋形剂、稀释剂和添加剂，以经典方法配制。口服时，所述化合物可以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等形式给予。所述化合物也可使用适合给药形式的悬浮液载体，以悬浮液的形式给予。所述化合物可以单剂量或2-4分剂量形式，在约0.05-800mg/kg/日的剂量范围内给药，优选少于500mg/kg/日。生物测定VEGFR-2和FGFR-1激酶测定试剂最终浓度储存溶液VEGFR-2FGFR-1TrispH7.020mM20mMBSA10mg/ml25μg/ml25μg/mlMnCl2(1M)1.5mM0.5mMMgCl2(1M)---------0.5mMDTT(1M)0.5mM0.5mM10％甘油中的酶原液(1mg/ml)7.5ng/rxn30ng/rxn聚谷氨酸/酪氨酸(10mg/ml)75μg/ml30μg/mlATP(1mM)2.5μM1.0μMγ-ATP(10μCi/μl)0.5μCi/ml0.5μCi/ml用于VEGFR-2或FGFR-1测定的保温混合物包含合成底物聚谷氨酸/酪氨酸(4∶1)、ATP、ATP-γ-33P和含有Mn++和/或MMg++、DTT、BSA和Tris的缓冲液。加入酶开始反应，室温60分钟后加入30％TCA至终浓度为15％，中止反应。抑制剂制成10mM的100％DMSO溶液。测定在96孔板上进行，一式四份。化合物在100％DMSO中1∶500稀释，然后1∶10稀释于水至DMSO终浓度为10％。96孔板的B-H排加入10μl的10％DMSO。A排加入20μl化合物，其浓度比测定环境高5倍。6次连续稀释混和后每排转移入10μl，F排弃去10μl。G排为没有化合物的对照，H排为没有化合物和酶的对照。酶和底物用TomtecQuadra工作站传递。板用粘性板盖覆盖，在27℃保温60分钟，然后在冰上用TCA酸沉淀20分钟。沉淀用Tomtec或PackardFilterMate收集器转移到UniFilter-96，GF/C微量板。在每个UniFilter微量板的干孔中加入Microscint-20混合物，用PackardTopCount微量板闪烁计数仪定量掺入放射性，从而测定活性。本发明化合物抑制VEGFR-2和FGFR-1激酶，其IC50值在0.001-10μM之间。优选化合物对VEGFR-2的IC50值小于0.3μM。所述化合物选择性针对VEGFR-2和FGFR-1激酶。它们对HER-2、CDK激酶、LCK和Src激酶的活性最低。制备方法某些式I化合物可通过以下流程图和本领域技术人员的知识制备。除另有说明外，所有温度表示为摄氏度(℃)。制备性反相(RP)HPLC纯化在PremisphereuC-18-HC21×100mm柱上进行，溶剂系统为(1)或(2)。溶剂系统(1)溶剂A10％乙腈-90％水+5mMNH4OAc；溶剂B90％乙腈-10％水+5mMNH4OAc。溶剂系统(2)溶剂A10％乙腈-90％水+0.05％TFA；溶剂B90％乙腈-10％水+0.05％TFA。梯度为20％B到100％B。对于LC/MS，所用条件为溶剂系统(1)或(2)，梯度为2分钟内0％B到100％B。柱PremisphereC18-HC4.6×30mm，220nM。流速＝4ml/min。对于分析性HPLC，所用条件为(溶剂A10％乙腈-90％水+5mMNH4OAc；溶剂B90％乙腈-10％水+5mMNH4OAc，梯度为30分钟内0％B到100％B。柱为YMCODS-AC18，6.0×150mm，220nM。流速＝4ml/min)。所有合成化合物至少通过质子NMR和LC/MS(MicromassZMD2000，ESI)鉴定。除另有说明外，在进行后续反应时，有机提取物用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。使用常用试剂的下述缩写。NMM；N-甲基吗啉，DIBAL；氢化二异丁基铝，BOP试剂；苯并三唑-1-基氧基-三(三甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，DCE；二氯乙烷，K2CO3；碳酸钾，KOH；氢氧化钾，DCC；二环己基碳二亚胺，EDCI；1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，RT；室温，HOBt；羟基苯并三唑，DCM；二氯甲烷，CbzCl；氯苯甲酰氯，mCPBA；间-氯过苯甲酸，NaHCO3；碳酸氢钠，HCl；氢氯酸，TFA；三氟乙酸，NH4Cl；氯化铵，DIPEA；二异丙基胺，Et3N；三乙基胺，Na2SO4；硫酸钠，DEAD；偶氮二甲酸二乙酯，DPPA；二苯氧基磷酰叠氮，DMF；二甲基甲酰胺，THF；四氢呋喃，DBU；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，RT；室温，min；分钟，h；小时。流程图1L＝卤基第1步本步骤用两当量的任选取代的醛(1)如异丁醛与异氰酸烷基酯在温和碱如DBU存在下反应，获得化合物3。第2步本流程的产物3在碱如KOH或氢化钠存在下，与氨基化试剂如羟胺-O-磺酸或O-2，4-二硝基苯基异羟肟酸盐反应，形成化合物4。第3步本流程的化合物4在碱如溶于MeOH的甲醇钠存在下，通过用甲酰胺处理，加热环化得到化合物5。第4步本流程的化合物5在升高的温度下卤化(例如用三氯氧化磷)，得到化合物6。第5步化合物6在有机溶剂如乙腈或DMF中，与胺(如苯胺)或苯酚反应，得到化合物7。流程图2X1＝Cl，SMe，SO2MeR＝低级烷基第1步吡咯并三嗪酯可用N-羟基乙脒处理，获得化合物1。第2步本流程的化合物2用卤化试剂如氯氧化亚磷处理，获得中间体亚氨酰氯(chloroimidate)。第3步上面获得的亚氨酰氯可进一步用合适的苯胺或苯酚处理，如流程图1中所示，得到本流程的化合物3。流程图3G＝取代甲基或亚甲基或取代氮或取代硫等。第1步所述吡咯并三嗪酯用肼水合物处理，获得化合物1。第2步化合物1可如流程图1所述被转化为化合物2。流程图4X＝O、N3、NH2R＝胺保护基团P＝保护基团第1步本步骤在催化剂如钯(O)存在下，将4-氯-7-氮杂吲哚与胺(如烯丙胺)反应，然后苯胺去保护，获得化合物1，其中R为质子。第2步本流程的化合物1与亚硝酸钠反应，形成重氮盐，该重氮基可被氟置换，形成化合物2。第3步本流程的化合物2用保护基团(例如甲硅烷基)保护，形成流程图4的化合物3。第4步本流程的化合物3在低温下被锂化(例如用仲丁基锂)，然后用亲电子试剂如叠氮化物或环氧乙烷处理，形成流程图4的化合物4。当使用叠氮化物时，化合物可在氢存在下进一步用碳载钯处理，获得苯胺。第5步化合物4被去保护，形成流程图4的化合物5。流程图5X＝O、N3、NH2P＝保护基团第1步本步骤在甲磺酸酐存在下，将7-氮杂吲哚-N-氧化物与溴化试剂如溴化四甲基铵反应，获得化合物1。第2步本流程的化合物1用保护基团如三异丙基硅烷保护，获得本流程的化合物2。第3步本流程的化合物2通过卤素交换被锂化，然后用氟化试剂如N-氟苯磺酰亚胺处理，获得流程图5的化合物3。第4步本流程的化合物3可如流程图4中所述转化为化合物4。流程图6第1步本步骤在低温下，将4-氯-7-氮杂吲哚的5位锂化(例如用仲丁基锂)，然后用叠氮化物如4-叠氮基甲苯猝灭反应，获得化合物1。第2步本流程的化合物1在钯(优选为碳载钯)催化剂存在下，用氢还原，获得本流程的化合物2。第3步本流程的化合物2可在乙酸存在下，进一步用脱卤素试剂如锌粉还原，获得本流程的化合物3。流程图7第1步4-氟-7-氮杂吲哚用合适的保护基团如苯磺酰胺保护，获得流程图7的化合物1。第2步本流程的化合物1在低温下被锂化(例如用正丁基锂)，然后用亲电子试剂如碘代甲烷处理，形成流程图7的化合物2。第3步本流程的化合物2用试剂如氟化四丁基铵去保护，获得流程图7的化合物3。第4步本流程的化合物3可如前述转化为化合物4。此外，其它式I化合物可用本领域技术人员已知的方法制备。具体的说，下述实施例提供了制备本发明化合物的其它方法。通过下述工作实施例进一步说明本发明，这些实施例是本发明的优选实施方案。这些实施例是说明性而不是限制性，并且应当理解的是本文后的权利要求定义的本发明精神和范围内可存在其它实施方案。实施例15-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯在0℃，向5-羟基-7-氮杂吲哚(48mg，0.36mmol)的DMF溶液(1.5ml)中加入氢化钠(14mg，0.36mmol，60％油悬浮液)，然后加入4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯(76mg，0.32mmol，WO0071129)，混合物在室温下搅拌16小时，用饱和氯化铵(20mL)猝灭，用乙酸乙酯提取(3×25mL)。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩。残留物用制备性HPLC纯化(保留时间＝7.12分钟)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.91(1H，br.s)，7.82(1H，s)，7.31(1H，s)，6.85(1H，br.s)4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，2.79(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)。m/z338(M+H)+，379(M+AcCN)+。吲哚中间体5-羟基-7-氮杂吲哚制备如下。78℃下，在充满氩气的用铝箔覆盖的烧瓶中，向三溴化硼(890μl，1M)的二氯甲烷溶液中加入5-甲氧基-7-氮杂吲哚(60mg，0.4mmol，制备参见Heterocycles1999，50(2)，1065-1080)的二氯甲烷溶液。混合物升温至室温，再搅拌2小时。然后加入10％碳酸氢钠溶液，分离水相，用二氯甲烷提取(3×25ml)。合并有机相，用盐水洗涤(30ml)，干燥，过滤并浓缩，产生50mg油状物，所述油状物无需纯化即可直接使用。m/z135(M+H)+。实施例25-甲基-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯将上述实施例1中的制备方法用于中间体5-羟基-2-甲基-7-氮杂吲哚。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(1H，br.s)，8.09(1H，s)，8.06(1H，br.s)，7.82(1H，s)，7.60(1H，br.s)，6.14(1H，br.s)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，2.79(3H，s)，2.43(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)。LC/MS；(M+H)+＝352，(M+AcCN)＝393。中间体5-羟基-2-甲基-7-氮杂吲哚制备如下。A.室温在氩气中向5-甲氧基-7-氮杂吲哚(240mg，1.62mmol)的THF(10ml)溶液中加入60％氢化钠的油悬浮液(71mg，1.78mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟，加入苯基磺酰氯(250μl，1.95mmol)，混合物搅拌16小时，用饱和氯化铵(20ml)猝灭，用乙酸乙酯提取(3×25ml)。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩。残留物用快速层析纯化(1％MeOH的二氯甲烷溶液+0.5％三乙胺)，得到N-苯基磺酰基-5-甲氧基-7-氮杂吲哚固体(325mg，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(3H，m)，7.65(1H，dd，J＝3.8)，7.54(1H，m)，7.45(2H，m)，7.28(1H，d，J＝2.8Hz)，6.51(1H，d，J＝3.8Hz)，3.82(3H，s)。(M+H)+＝289。B.-78℃在氩气中向N-苯基磺酰基-5-甲氧基-7-氮杂吲哚(220mg，0.76mmol)的THF(7.0ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(2.7M)(0.48ml，1.30mmol)。所得溶液在-78℃下搅拌1小时，加入碘代甲烷(120μl，1.91mmol)。所得混合物在-78℃搅拌2小时，用饱和氯化铵(20ml)猝灭，用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并有机相，用盐水洗涤(50ml)，干燥，过滤并浓缩。残留物用快速层析纯化(1％甲醇的二氯甲烷溶液+0.1％三乙胺)，得到含N-苯基磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-7-氮杂吲哚(m/z303(M+H+)，分析性HPLC保留时间＝1.83分钟)和N-甲苯基磺酰基-5-甲氧基-2-甲基-7-氮杂吲哚(m/z317，保留时间＝1.97分钟)的(5∶1)混合物(170mg，73％)。C.室温下向上述化合物混合物(3∶1)的THF-甲醇(4ml)溶液中加入10％的氢氧化钠水溶液(3ml)。混合物加热至65℃1小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液中和到pH7，用乙酸乙酯提取(3×15ml)。合并有机相，用盐水洗涤(50ml)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物在硅胶上用快速柱层析纯化(1％MeOH的二氯甲烷溶液+0.1％三乙胺)，获得5-甲氧基-2-甲基-7-氮杂吲哚(35mg，66％)。(M+H)+＝163。D.将上述实施例1中从甲氧基吲哚制备羟基吲哚的方法用于5-甲氧基-2-甲基-7-氮杂吲哚(35mg，0.2mmol)，获得5-羟基-2-甲基-7-氮杂吲哚(32mg，100％)，所述产物无需进一步纯化，可直接使用。LC/MS；(M+H)+＝135。实施例36-苯甲氧基-5-甲基-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪用与实施例1中制备方法类似的方法，用6-苯甲氧基-4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪处理5-羟基-2-甲基-7-氮杂吲哚(参见WO0071129)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(1H，br.s)，7.85(1H，s)，7.83(1H，s)，7.70(1H，br.s)，7.41(6H，m)，6.15(1H，br.s)，5.12(2H，s)，2.92(3H，s)，2.42(3H，s)。m/z386(M+H)+，427(M++AcCN)。实施例46-苯甲氧基-4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-78℃下，向4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(53.5mg，0.35mmol)的DMF溶液(2ml)中加入氢化钠(60％油悬浮液，14mg，0.35mmol)，混合物升温至0℃。30分钟后，烧瓶冷却至-78℃，加入6-苯甲氧基-4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(80mg，0.29mmol)，混合物经30分钟达到室温。加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯提取溶液(3×15ml)，合并有机相，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥，真空浓缩。粗品通过用乙腈研磨纯化，得到标题化合物(90mg，80％)的黄白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(1H，s)，8.30(1H，d，J＝9.6Hz)，8.00(1H，s)，7.94(1H，s)，7.61(1H，t，J＝3.0Hz)，7.49(2H，d，J＝7.1Hz)，7.41(2H，t，J＝7.1Hz)，7.34(1H，t，J＝7.3Hz)，6.59(1H，dd，J＝2.0，3.5Hz)，5.16(2H，s)，2.43(3H，s)。LC/MS；(M+H)+＝m/z390。中间体4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇制备如下。A.采用J.Org.Chem.，2000，65，1158-1174所述方法。抽空用橡胶隔膜罩住的350ml烘干烧瓶，装满氩气。向烧瓶中装入4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20g，131mmol，制备参见Benoit，S.；Gingras，S.Processesforthepreparationofantiviral7-azaindolederivatives.美国临时专利60/367,401，2003)、叔丁醇钠(35.2g，367mmol)、Pd(OAc)2(589mg，2.62mmol)、(o-联苯基)PCy2(1.83g，5.24mmol)，抽真空并装满氩气。加入1，4-二噁烷(0.25L)和N-烯丙胺(29ml，393mmol)，向混合物中通入氩气20分钟。用Teflon螺帽代替隔膜，密封烧瓶，混合物在100℃加热16小时。混合物冷却到室温，用乙醚(0.5L)稀释，用Celite过滤并真空浓缩。所得油状物溶于二氯甲烷(0.25L)，用水洗涤两次，干燥，过滤并真空浓缩，获得褐色树胶状烯丙基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(1H，br.s)，7.78(1H，d，J＝5.3Hz)，7.03(1H，s)，6.73(1H，t，J＝5.8Hz)，6.53(1H，d，J＝2.5Hz)，6.04(1H，t，J＝5.5Hz)，5.96-5.87(1H，m)，5.22(1H，ddd，J＝1.8，3.4，17.2Hz)，5.11(1H，ddd，J＝0.7，1.8，10.4Hz)，3.86(2H，m)。LC/MSm/z174(M+H)+。B.采用TetrahedronLetters，1998，39，1313-1316中所述方法。抽空装有冷凝器的0.5L烘干圆底烧瓶，装满氩气。向烧瓶中装入烯丙基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-胺(22.69g，131mmol)、乙醇(262ml)、10％碳载钯(15g)和甲磺酸(8.5ml，131mmol)。混合物在105℃加热72小时。混合物冷却到室温，经Celite过滤，真空浓缩。所得油状物用SCX-二氧化硅柱(300g)纯化，用甲醇(3×500ml)和2M氨的甲醇溶液(3×500ml)洗脱，获得淡黄色油状1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺(13.15g，75％(两步反应))。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.02(1H，br.s)，7.69(1H，d，J＝5.3Hz)，7.01(1H，d，J＝3.3Hz)，6.46(1H，d，J＝3.3Hz)，6.10(1H，d，J＝5.3Hz)，6.07(2H，s)。LC/MSm/z134(M+H)+。C.将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺(10.3g，77mmol)溶于48％(重量)的四氟硼酸水溶液(155ml)。混合物冷却到0℃，滴加亚硝酸钠(5.87g，85.1mmol)的水溶液(15ml)。混合物升至室温，搅拌22小时。加入乙酸乙酯(500ml)，混合物冷却至0℃，用固体碳酸氢钠中和，分离各相。水相用乙酸乙酯提取(2×300ml)，合并有机相，真空浓缩。所得固体用250ml乙酸乙酯研磨，过滤并用1N氢氧化钠溶液(2×200ml)洗涤。干燥有机相，过滤并真空浓缩，获得4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶褐色固体(4.67g，44％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.00(1H，br.s)，8.20(1H，dd，J＝5.3，8.4Hz)，7.51(1H，t，J＝3.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝5.3，10.4Hz)，6.51(1H，dd，J＝2.1，3.6Hz)，6.07(2H，s)。LCMSm/z134(M+H)+。D.4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2g，14.7mmol)溶于THF(50ml)，少量分批加入氢化钠(60％油悬浮液，881mg，22.0mmol)。30分钟后，加入三异丙基氯硅烷(4.71ml，22.0mmol)，65℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(100ml)，混合物冷却到0℃，用饱和氯化铵溶液中和，分离各相。水相用乙酸乙酯(2×100ml)提取两次，合并有机相，用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥，真空浓缩。粗品用快速层析纯化，用1％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得无色油状4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.16g，50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(1H，dd，J＝5.6，8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝3.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝4.1，10.1Hz)，6.69(1H，d，J＝3.5Hz)，1.86(3H，m)，1.06(9H，s)，1.04(9H，s)。LC/MSm/z293(M+H)+。E.修改J.Med.Claim.，1997，40，2674中所述方法。4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(213mg，0.73mmol)溶于THF(4.9ml)，混合物冷却至-78℃。滴加仲丁基锂溶液(1.10M的THF溶液，1.46ml，1.61mmol)，30分钟后，快速加入(R)-樟脑磺酰基oxaziridine(418mg，1.82mmol)的四氢呋喃溶液(2.5ml)。25分钟后，加入饱和氯化铵溶液，使混合物达到室温。用乙酸乙酯(3×15ml)提取溶液，合并有机相，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥，真空浓缩。粗品用快速层析纯化，用5％乙酸乙酯和甲苯的混合物洗脱，获得所需产物。LC/MSm/z309(M+H)+。F.加入4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(207mg，0.67mmol)、THF(3.4ml)和氟化四丁基铵溶液(1.0MTHF溶液，1.01ml，1.01mmol)，混合物搅拌90分钟。加入饱和氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯(3×15ml)提取，合并有机相，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥，真空浓缩。粗品用快速层析纯化，用1％NH4OH∶7％甲醇∶92％二氯甲烷混合物洗脱，获得4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(60mg，59％)淡黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(1H，s)，9.34(1H，s)，7.95(1H，d，J＝10.3Hz)，7.39(1H，d，J＝2.8Hz)，6.38(1H，dd，J＝2.0，3.2Hz)。LC/MSm/z153(M+H)+。实施例54-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇向实施例4化合物(84mg，0.22mmol)的DMF(1.1ml)溶液中加入10％碳载Pd(10mg)和甲酸铵(68mg，1.08mmol)。混合物在室温下搅拌20小时，然后经Celite过滤，真空浓缩。所得固体溶于甲醇，用SCX-二氧化硅柱(18g)纯化，用甲醇洗涤(2×8ml)，然后用2M氨的甲醇溶液(2×8ml)洗脱，获得标题化合物(60mg，93％)淡棕色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(1H，s)，9.53(1H，s)，8.29(1H，d，J＝9.6Hz)，7.88(1H，s)，7.61(1H，t，J＝3.0Hz)，7.55(1H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.0，3.5Hz)，2.40(3H，s)。LC/MS＝m/z300(M+H)+。实施例6(R)-1-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇向烘干的密封试管中装入4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(实施例5)(7.5mg，0.025mmol)、叔丁醇(0.25ml)、0.5M三乙胺的叔丁醇溶液(5μl，0.0025mmol)和R-(+)-氧化丙烯(21μl，0.300mmol)。密封试管，混合物在80℃搅拌1小时。冷却反应混合物，真空浓缩。粗品用制备性HPLC纯化，获得标题化合物(5mg，56％)的黄白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(1H，s)，8.31(1H，d，J＝9.6Hz)，7.95(1H，s)，7.93(1H，s)，7.61(1H，t，J＝3.0Hz)，6.59(1H，dd，J＝1.9，3.4Hz)，4.91(1H，d，J＝4.8Hz)，4.02-3.94(1H，m)，3.92-3.83(2H，m)，2.42(3H，s)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)。LCMS(M+H)+＝358，(M-H)-＝356。实施例7(S)-1-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇A.向150ml试管中装入5-甲基-4-苯氧基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(5.93g，24.6mmol)、THF(2ml)和甲硫醇钠(5.17mg，73.7mmol)。密封试管，混合物在80℃加热4小时。混合物冷却至室温，加入水(100ml)，溶液用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有机相，用水(200ml)、1N氧化钠水溶液(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥并真空浓缩，获得5-甲基-4-甲硫基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(3.2g，67％)的淡棕色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(1H，s)，8.11(1H，s)，7.39(1H，s)，2.58(3H，s)，2.34(1H，s)。m/z196(M+H+)。B.向10ml试管中装入5-甲基-4-甲硫基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(75mg，0.38mmol)、叔丁醇(2ml)、(S)-氧化丙烯(0.134ml，1.92mmol)和三乙胺(5μl，0.04mmol)。密封试管，混合物在80℃加热17小时。混合物冷却至室温，真空浓缩。粗品用快速层析纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得(S)-1-(5-甲基-4-甲硫基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙-2-醇(56mg，58％)的白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(1H，s)，7.78(1H，s)，4.88(1H，m)，3.95(m，1H)，3.82(2H，m)，2.59(3H，s)，2.36(3H，s)，1.13(3H，d，J＝6.3Hz)。m/z254(M+H+)。C.0℃下向(S)-5-甲基-4-甲硫基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(20mg，0.08mmol)的氯仿溶液(1.0ml)中加入过乙酸的乙酸溶液(51μl，0.24mmol，32％重量)。使混合物达到室温，再搅拌2.0小时。加入饱和氯化铵溶液，分离各相。水相用乙酸乙酯(2×50ml)提取，合并有机相，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥并真空浓缩。所得砜可不经纯化使用。D.-78℃下，向4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(13mg，0.09mmol，参见实施例4)的二甲基甲酰胺溶液(1ml)中加入氢化钠(60％油悬浮液，3.1mg，0.08mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，冷却回-78℃。然后加入(S)-1-(4-甲磺酰基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙-2-醇(22mg，0.08mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，用饱和氯化铵(20ml)猝灭，用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸干。残留物用制备性HPLC纯化，获得标题化合物(10mg，36％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(1H，s)，8.31(1H，d，J＝9.3Hz)，7.95(1H，s)，7.93(1H，s)，7.61(1H，t，J＝3.1Hz)，6.59(1H，dd，J＝1.98，3.3Hz)，，4.01-3.97(1H，m)，3.92-3.83(2H，m)，2.42(3H，s)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)。m/z358(M+H+)。氮杂吲哚中间体4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇制备如下。E.将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(50g，1当量)和溴化四甲基铵(86g，1.5当量)置于DMF(500ml)中。混合物冷却至0℃，分批逐量加入甲磺酸酐(130g，2当量)。使悬浮液达到23℃，搅拌4小时。混合物倾入水(1L)中，溶液用50％氢氧化钠水溶液中和(pH＝7)。加入水(2L)，混合物冷却至10℃30分钟。过滤形成的固体，用冷水(1L)洗涤。固体溶于二氯甲烷/甲醇(4∶1)混合物，MgSO4干燥，真空浓缩，获得4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(40g，54％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(1H，br.s)，8.08(1H，d，J＝5.3Hz)，7.59(1H，m)，7.33(1H，d，J＝5.05Hz)，6.41(1H，d，J＝3.5Hz)。LCMS；m/z197(M+H)+。F.抽空用橡胶隔膜罩住的500ml烘干烧瓶，装满氩气。烧瓶中装入4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(40g，1当量)和THF(400ml)。混合物冷却至0℃，分批逐量加入氢化钠(60％油悬浮液，用己烷洗涤，8.9g，1当量)。15分钟后，加入三异丙基氯硅烷(443.4ml，1当量)，密封试管，80℃搅拌3小时。冷却反应混合物，用饱和氯化铵(50ml)中和，用己烷提取两次(2×800ml)。合并有机相，干燥，真空浓缩，获得4-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(71.1g，99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(1H，d，J＝5.1Hz)，7.60(1H，d，J＝3.5Hz)，7.37(1H，d，J＝5.3Hz)，6.59(1H，d，J＝3.5Hz)，1.85(3H，septu.J＝7.6Hz)，1.04(9H，d，J＝7.6Hz)。LCMS；m/z353(M+H+)。G.抽空250ml烘干的圆底烧瓶，充满氩气。向烧瓶中装入4-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.4g，1当量)和THF(25ml)，混合物冷却至-78℃。滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，4.66ml，2当量)，5分钟后，加入N-氟苯磺酰亚胺(1.25g，1当量)。45分钟后，加入饱和氯化铵溶液(20ml)，使混合物达到室温。加入水(40ml)，溶液用己烷(3×100ml)提取，合并有机相，用水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。粗品用快速层析纯化，用100％己烷洗脱，获得4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(970mg，84％)。H.采用实施例4E和4F所述方法，获得标题化合物。下述实施例用与实施例7类似的方法，通过使用合适的羟基氮杂吲哚和合适的吡咯并三嗪制备，然后用上述三步顺序(A→B→C)分离，其中B步骤可适当改变。化合物示于下表1中。表1<p>表1唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物对PI3Kγ的IC50值b)监测PI3K抑制的细胞基ELISA测定C5a刺激后巨噬细胞中的Akt/PKB磷酸化Raw264在细胞刺激之前24h，将Raw264-7巨噬细胞(培养在含10％胎牛血清和抗生素的DMEM-F12培养基中)以20000细胞/孔放在96MTP中。在用50nM补体5a(C5a；它是一种公知的刺激所用细胞的趋化因子)刺激细胞5min之前，细胞缺乏血清饥饿2h，并用抑制剂预处理20min。在刺激之后，用4％甲醛将细胞固定20min并用含1％TritonX-100的PBS(PBS/Triton)洗涤3次。在含0.6％H2O2和0.1％叠氮化钠的PBS/Triton中培育20min，用PBS/Triton洗涤3次来阻断内源性过氧化酶。然后用10％胎牛血清(PBS/Triton)培育60min，将细胞阻断。然后，用以含5％牛血清白蛋白(BSA)PBS/Triton稀释800倍的第一抗体(抗磷酰丝氨酸473AktIHC，CellSignaling)在4℃培育过夜，检测磷酸化的Akt/PKB。用PBS/Triton洗涤3次后，细胞用过氧化酶结合的山羊-抗-家兔抗体(用含5％BSAPBS/Triton1/400稀释)培育60min，用PBS/Triton洗涤3次，PBS洗涤2次，再在100μL底物试剂溶液(R&D)中培育20min，加入50μL1MH2SO4终止反应，在450nm测定吸收值。与基础水平比较，所示的数值反映了AKT磷酸化的抑制百分率。所述数值表明唑烷酮-乙烯基稠合的-苯化合物对巨噬细胞中AKT磷酸化激活的明显作用。实施例1、19、66和107的化合物在10μM使用时完全(约100％)抑制C5a-介导的AKT磷酸化。实施例17、19或73在1μM使用时可抑制95％的C5a-介导的AKT-磷酸化。实施例8、10、12、14和17所需的4-氟-2-甲基-5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶如实施例4中所述，从4-氟-2-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备。所述4-氟-2-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备如下。4-氟-2-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备A.向4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(408mg，3.0mmol)的THF(5ml)溶液中分批逐量加入氢化钠(60％油悬浮液，120mg，3.0mmol)。30分钟后，加入苯磺酰氯(0.42ml，3.3mmol)，23℃搅拌21小时。加入乙酸乙酯(25ml)，混合物于0℃冷却，用饱和氯化铵溶液中和，分离各相。水相用乙酸乙酯(2×25ml)提取两次，合并有机相，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥，真空浓缩。粗品用快速层析纯化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得1-苯磺酰基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(683mg，82％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(1H，dd，J＝5.8，7.8Hz)，8.12(2H，dd，J＝1.0，6.3Hz)，7.98(1H，d，J＝4.3Hz)，7.73(1H，tt，J＝1.3，6.9Hz)，7.63(3H，t，J＝7.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝5.6，9.9Hz)，6.93(1H，d，J＝4.1Hz)。LCMSm/z277(M+H+)。B.-78℃下，向1-苯磺酰基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(683mg，2.47mmol)的THF(12.0ml)溶液中滴加正丁基锂溶液(2.36M己烷溶液，2.30ml，5.44mmol)。90分钟后，快速加入碘代甲烷(0.31ml，4.95mmol)。15分钟后，加入饱和氯化铵溶液，使混合物达到室温。溶液用乙酸乙酯(3×15ml)提取，合并有机相，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥，真空浓缩。粗品置于THF(12ml)中，加入氟化四丁基铵溶液(1.0MTHF溶液，3.7ml，3.7mmol)。混合物在65℃加热16小时。混合物冷却至室温，真空浓缩，残留物用制备性HPLC纯化，获得4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg，80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.70(1H，s)，8.13(1H，t，J＝5.8Hz)，6.77(1H，dd，J＝5.3，9.6Hz)，6.25(1H，s)2.51(3H，s)。LCMS；m/z151(M+H+)。C.向4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg，2.0mmol)的THF(6ml)溶液中分批逐量加入氢化钠(60％油悬浮液，84mg，2.1mmol)。30分钟后，加入三异丙基氯硅烷(0.45ml，2.1mmol)，混合物65℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(25ml)，混合物于0℃冷却，用饱和氯化铵溶液中和，分离各相。水相用乙酸乙酯(2×25ml)提取两次，合并有机相，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，真空浓缩。粗品用快速层析纯化，用己烷洗脱，获得无色油状4-氟-2-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(400mg，65％)。LCMS；m/z307(M+H+)。实施例18(R)-2-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺A.修改TetrahedronLett，1977，1977和JACS，1999，3637所述方法。因此，向10ml烧瓶中装入1-(5-甲基-4-甲硫基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙-2-醇(249mg，0.98mmol)和四氢呋喃(4.91ml)，冷却至0℃。依次加入三苯基膦(516mg，1.96mol)、偶氮二羧酸二乙酯(310μl，1.96mmol)和二苯基磷酰叠氮(424μl，1.96mmol)。混合物在23℃搅拌15小时，然后真空浓缩。粗品用快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得6-(2-叠氮丙氧基)-5-甲基-4-甲硫基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(156mg，57％)的白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(1H，s)，7.85(1H，s)，4.16(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，4.05-3.96(m，2H)，2.60(3H，s)，2.37(3H，s)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)。LCMSm/z254(M+H+)。B.根据实施例7中所述方法，将6-(2-叠氮基-丙氧基)-5-甲基-4-甲硫基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪与4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇共同反应，获得6-(2-叠氮基-丙氧基)-4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪。粗品用制备性HPLC纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(1H，s)，8.32(1H，d，J＝9.6Hz)，8.02(1H，s)7.96(1H，s)，6.60(1H，d，J＝3.6Hz)，4.21(1H，d，J＝7.0Hz)，4.09-4.02(2H，m)，2.42(3H，s)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)。LCMSm/z382(M+H+)。C.在氢(14psi)和10％Pd/C(10mg)存在下，搅拌6-(2-叠氮基-丙氧基)-4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(20mg，0.05mmol)的乙酸乙酯(2.0ml)溶液12小时。除去过量氢，混合物用Celite过滤并蒸干。残留物用制备性HPLC纯化，获得标题化合物(10mg，54％)。LCMSm/z357(M+H+)。二盐酸盐1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.9Hz)，8.16(2H，br.s)，8.05(1H，s)，7.97(1H，s)，7.60(1H，s)，6.60(1H，s)，4.19(2H，m)，4.03(2H，m)，3.65(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.8Hz)。实施例19(R)-2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪6-基氧基]-1-甲基-乙胺实施例18的化合物A用4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇处理，然后通过如实施例18所述还原叠氮基，获得标题化合物。产物用制备性HPLC纯化。LCMS；m/z371(M+H+)。二盐酸盐1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(1H，d，J＝8.9Hz)，7.71(1H，s)，7.64(1H，s)，6.20(1H，s)，4.09(1H，dd，J＝10.1，3.8Hz)，3.93(1H，dd，J＝10.1，3.8Hz)，3.59(1H，m)，3.21(2H，m)，2.43(3H，s)，1.81(3H，s)，1.30(3H，d，J＝6.8Hz)。实施例202-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙胺A.向25ml烧瓶中装入5-甲基-4-苯氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(450mg，1.87mmol，WO0071129)、(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯(577μl，3.73mmol)和四氢呋喃(9.3ml)，冷却至0℃。然后加入三苯基膦(978mg，3.73mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(310μl，1.96mmol)。混合物23℃搅拌15小时，然后真空浓缩。粗品用快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得[2-(5-甲基-4-苯氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(1H，s)，7.93(1H，s)，7.89(1H，s)，7.46(2H，t，J＝4.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，t，J＝5.6Hz)，4.05-3.98(4H，m)，2.36(3H，s)，1.38(9H，s)。LCMS；m/z385(M+H+)。B.采用实施例7步骤A所述方法，从[2-(5-甲基-4-苯氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(865mg，2.25mmol)开始，获得[2-(5-甲基-4-甲硫基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(652.7mg，86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(1H，s)，8.17(1H，s)，7.79(1H，s)，7.02(1H，t，J＝5.6Hz)，4.02(2H，q，J＝7.3Hz)，3.96(2H，t，J＝5.6Hz，2.59(3H，s)，2.35(3H，s)，1.37(9H，s)。LCMS；m/z339(M+H+)。C.采用实施例7中所述方法，从[2-(5-甲基-4-甲硫基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)开始，获得{2-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(42mg，73％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(1H，s)，8.31(1H，d，J＝9.3Hz)，7.96(1H，s)，7.94(1H，s)，7.62(1H，s)，7.05(1H，m)，6.60(1H，s)，4.02(2H，m)，3.32(2H，m)，2.40(3H，s)，1.38(9H，s)。LCMS；m/z443(M+H+)。D.室温下，向{2-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.068mmol)的二氯甲烷溶液(1.4ml)中加入三氟乙酸(0.14ml)。160分钟后，浓缩混合物，残留物用制备性HPLC纯化，浓缩后在乙腈中用1NHCl水溶液制成盐酸盐，冷冻干燥所述盐，得到2-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙胺(14.1mg，53％)的白色冻干物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(1H，s)，8.31(1H，d，J＝9.6Hz)，8.13(3H，宽峰s)，8.05(1H，s)，7.97(1H，s)，7.62(1H，t，J＝3.0Hz)，6.59(1H，dd，J＝1.8，3.5Hz)，4.24(2H，t，J＝4.8Hz)，3.26(2H，q，J＝5.3Hz)，2.47(3H，s)。LCMS；m/z343(M+H+)。C16H15FN6O2的HRMS计算值343.1318，测定值343.1309。下述实施例用与实施例7类似的方法，通过使用合适的羟基氮杂吲哚制备。但是，下述实施例中实施例7的砜被合适的亚氨酰氯取代。实施例22所需的5-异丙基吡咯并[2，1-f]-三嗪的制备参见实施例25。表2<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="778">实施例R2R3名称LC/MS(M+H)+产率(％)21MeCOOEt4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯3562422i-PrCOOMe4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯37033</table></tables>实施例23(R)-1-[5-甲基-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇砜化合物1-(4-甲磺酰基-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙-2-醇，根据实施例4中所述方法，与4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇偶连(55％产率)。LCMS；m/z354(M+H+)，二盐酸盐1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(1H，s)，8.04(1H，s)，7.90(1H，s)，7.87(1H，s)，7.75(1H，s)，6.17(1H，s)，4.33(1H，m)，3.98(1H，m)，3.85(2H，m)，2.49(3H，s)，2.40(3H，s)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)。实施例24(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-[5-异丙基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺A.0℃下，向N-羟基乙脒(315mg，4.25mmol)的THF溶液(10ml)中分批逐量加入氢化钠(60％油悬浮液，340mg，8.5mmol)，得到的混合物搅拌20分钟。然后加入5-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯，混合物在压力容器中80℃加热18小时。冷却反应混合物，过滤沉淀。滤液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到5-异丙基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(520mg，95％)。B.向前一步骤噁二唑(300mg，1.08mmol)的甲苯溶液(7ml)中加入磷酰氯(122μl，1.29mmol)和二异丙基乙胺(150μl，0.86mmol)，反应混合物加热至回流3天。冷却反应混合物，倾入冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中。分离的水相用乙酸乙酯(2×25ml)提取，合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸干，获得4-氯-5-异丙基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪粗品(280mg，94％)，该粗品可直接用于下一步骤。C.向4-氯-5-异丙基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(54mg，0.18mmol，参见实施例25)和4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(30mg，0.18mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.1ml，0.5mmol)。混合物室温下搅拌16小时，用饱和氯化铵(20ml)猝灭，用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩。残留物用制备性HPLC纯化，获得标题化合物(34mg，43％)。LCMSm/z393(M+H)+。一盐酸盐1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.99(1H，s)，8.12(1H，s)，7.89(1H，s)，7.50(1H，s)，6.55(1H，br.s.)，4.16(1H，m)，2.43(3H，s)，1.44(6H，d，J＝7.3Hz)。中间体4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺制备如下D.抽空100ml烘干的圆底烧瓶，充满氩气。向烧瓶中加入4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(763mg，2.61mmol)和THF(17.4ml)，混合物冷却至-78℃。滴加仲丁基锂溶液(1.10M的THF溶液，5.21ml，5.74mmol)，30分钟后，快速加入1-磺酰基叠氮基-4-甲基苯(1.29g，6.52mmol)的THF溶液(7.4ml)。25分钟后，加入饱和氯化铵溶液，使混合物达到室温。混合物用乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并有机相，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥并真空浓缩。粗品在己烷中搅拌，除去过量1-叠氮基-4-甲苯，滤液用快速层析纯化，用2.5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得无色油状5-叠氮基-4-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(746mg，86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(1H，d，J＝10.3Hz)，7.56(1H，d，J＝3.3Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)1.84(3H，m)，1.05(9H，s)，1.03(9H，s)。LCMSm/z334(M+H+)。E.采用实施例7中所述去甲硅烷基方法，获得5-叠氮基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(1H，s)，8.14(1H，d，J＝10.1Hz)，7.57(1H，t，J＝2.5Hz)，6.53(1H，dd，J＝1.8，3.3Hz)。LCMS；m/z178(M+H)。F.将实施例18中所述叠氮基转化为胺基的方法用于5-叠氮基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，采用45p.si.的氢，获得4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(91％产率)的黄褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(1H，s)，7.84(1H，d，J＝10.9Hz)，7.30(1H，t，J＝3.0Hz)，6.28(1H，dd，J＝1.9，3.6Hz)。LCMS；m/z152(M+H+)。C7H6FN3的HRMS计算值151.0545，测定值151.0549。实施例25(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-[5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺A.在氮气中，异氰基乙酸乙酯(80g，0.71mol)溶于1L无水四氢呋喃，向溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(107.7g，0.71mol)。在室温下，用3小时滴加1.5L异丁醛(29.7g，0.41mol)的无水四氢呋喃溶液。混合物室温下搅拌16小时。反应混合物真空下浓缩为褐色油状物。浓缩物在1.2L乙酸乙酯和0.5L水之间分配。有机相分别用0.4L0.1N盐酸、0.3L饱和碳酸氢钠和0.3L饱和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸钠)，过滤并真空浓缩为褐色油状物。残留物溶于甲苯，加至1600ml(～800g)体积己烷湿润的硅胶中。产物在15PSI氮气压力下，先用4.8L己烷洗脱，然后用5L20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。经TLC分析，合并含产物的洗脱液，真空浓缩至黄色油状物。浓缩物在高真空下抽干，获得黄色油状产物A3-(1-甲基乙基)吡咯-2，4-二羧酸二乙酯(54g，60％产率)，该产物室温放置时会凝固。硅胶TLCRf＝0.2，己烷/乙酸乙酯(4/1)展开，UV显色和PMA染色。1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.5(m，12H)，4.2-4.3(m，1H)，4.3-4.3(m，4H)，7.5(d，1H)。B.0℃下，向NaH(13.9g，34mmol，60％油悬浮液)的DMF悬浮液(0.36L)中加入化合物A(75g，29mmol)的DMF溶液(0.4L)。搅拌45分钟后，分批逐量加入2，4-二硝基羟胺。加入完成后，除去冰浴，使混合物升至室温。2小时后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。有机相分别用饱和碳酸氢钠、10％氯化锂(LiCl)和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。纯化残留物获得所需化合物1-氨基-3-(1-甲基乙基)吡咯-2，4-二羧酸二乙酯油状物(81g)，纯度为80％，无需进一步纯化即可使用。C.化合物B(77.7g，0.29M)与甲酰胺(0.5L)混和，加热至160℃。8小时后，化合物冷却至室温，搅拌2天，然后用水(4L)稀释。用乙酸乙酯提取产物。浓缩有机相，向残留物中加入甲苯，再次浓缩。所得褐色固体用乙醚研磨，高真空下干燥，获得5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-甲酸乙酯浅褐色固体(45g，62％)。LC/MS；(M+H)+＝250.1。D.5-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙酯悬浮于水(4ml)和水合肼(4ml)的混合物，110℃加热24小时。冷却反应混合物，过滤分离形成的沉淀物，空气干燥。固体悬浮于乙酸乙酯，加入乙酰氯(853μl，12mmol)。混合物室温下搅拌2天，过滤分离固体，用乙酸乙酯洗涤，空气干燥，获得5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(575mg，35％)。E.采用实施例24中所述形成亚氨酰氯的方法，将5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮定量转化为4-氯-5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，产物无需纯化可直接使用。F.采用实施例24中所述苯胺的偶连方法，使4-氯-5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪与4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺反应，获得标题混合物(产率41％)。一盐酸盐1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.26(1H，s)，8.00(1H，s)，7.50(1H，m)，6.69(1H，m)，4.08(1H，m)，2.51(3H，s)，1.40(6H，d，J＝7.1Hz)。下列实施例用实施例24中例示的偶连方法制备。实施例26和27用合适的5-氨基氮杂吲哚，分别用与实施例24和25所述制备方法类似的方法制备。实施例28用与实施例18类似的方法制备。表3<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="776">31i-PrCOOMeH4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯36940</table></tables>实施例321-[5-异丙基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇1-(5-异丙基-4-甲硫基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙-2-醇(262mg，0.93mmol，用实施例7步骤B的方法获得自实施例25化合物)和1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(290mg，0.93mmol)溶于氯仿，加入m-氯过苯甲酸(60％，535mg，1.86mmol)。混合物在PersonalChemistrySmithEnrysOptimizerTM微波炉中120℃加热10分钟。溶液真空蒸干，残留物用制备性HPLC纯化。分离的产物溶于THF(10ml)，加入TBAF(1.0M，0.2ml，0.2mmol)。混合物搅拌5分钟，真空蒸干溶剂。残留物用制备性HPLC纯化，获得标题化合物(3mg，1％)。中间体1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺制备如下A.4-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，32.5mmol)溶于THF(250ml)，冷却至-78℃。然后滴加仲丁基锂(54.8ml，1.3M/环己烷，71.4mmol)，溶液搅拌20分钟。加入对甲苯磺酰叠氮(16g，81.2mmol.)的THF(100ml)溶液，搅拌混合物1小时。反应混合物用饱和氯化铵(50ml)猝灭，升至室温。混合物用己烷(2×200ml)提取，合并有机相，干燥。过滤并真空浓缩有机相。粗产物用快速层析纯化(硅胶，100％己烷)，获得5-叠氮基-4-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶与起始原料的混合物(10.2g)。该混合物直接用于下一步骤。B.5-叠氮基-4-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.6g，4.6mmol)溶于乙酸乙酯(100ml)，加入Pd/C(10％，100mg)。在室温和1个大气压的氢中，搅拌所述悬浮液18小时。用Celite过滤除去固体，溶液真空蒸干。粗产物用快速层析纯化(硅胶，95％己烷，5％乙酸乙酯)，获得4-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(730mg，43.5％，2步)。C.4-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(10.2g，31.5mmol)稀释于乙酸乙酯(200ml)和乙酸(100ml)。室温下分批逐量加入锌粉(50g，0.8mol)。室温下搅拌悬浮液4小时后，混合物用Celite过滤，滤液用饱和碳酸氢钠缓慢中和，用乙酸乙酯(2×300ml)提取。合并有机相，干燥，过滤并真空蒸干。粗产物用快速层析纯化(硅胶，5％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(6.38g)。实施例33-35制备如下实施例33用与实施例32类似的方法合成。实施例34和35用与实施例24类似的方法制备。表4实施例365-异丙基-4-[甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯标题化合物用甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺和4-氯-5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯，用与实施例24类似的方法制备(25％产率)。LCMS；m/z365(M+H+)。一盐酸盐1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.73(1H，s)，8.22(1H，s)，8.00(1H，s)，7.75(1H，s)，7.50(1H，s)，6.40(1H，s)，3.70(3H，s)，3.26(1H，m)，2.51(3H，s)，0.54(6H，d，J＝7.3Hz)。中间体甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺制备如下A.1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(375mg，1.3mmol)和三乙胺(271μl，1.95mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(340mg，1.5mmol)处理，混合物室温下搅拌2.5小时，用饱和氯化铵(20ml)猝灭，用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物用制备性HPLC纯化。B.1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.6mmol)用氢化钠(24mg，60％油悬浮液，0.6mmol)和碘代甲烷(48μl，0.77mmol)的DMF(2.0ml)溶液处理。混合物室温下搅拌16小时，用饱和氯化铵(20ml)猝灭，用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并有机相，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物无需进一步纯化，将其用TFA(1.0ml)的二氯甲烷(4.0ml)溶液处理，混合物室温下搅拌10小时，浓缩，用制备性HPLC纯化，获得甲基(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺(31mg，33％)。m/z148(M+H)+。实施例37乙基-[5-异丙基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺采用实施例24中所述方法。因此，使用4-氯-5-异丙基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(86mg，0.31mmol)、乙基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺(50mg，0.31mmol)和二异丙基乙胺(162μl，0.93mmol)的DMF(2.0ml)溶液，获得标题化合物。LCMS；m/z403(M+H)+。一盐酸盐1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(1H，s)，8.20(1H，s)，8.02(1H，s)，7.52(1H，s)，7.29(1H，s)，6.38(1H，br.s)，4.10(2H，q，J＝6.8Hz)，3.24(1H，m)，2.30(3H，s)，1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，0.59(6H，d，J＝7.1Hz)，(1H，m)，2.30(3H，s)，1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，0.59(6H，d，J＝7.1Hz)。中间体乙基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺制备如下A.向1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(230mg，0.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg)的吡啶溶液(1.6ml)中加入乙酰氯(75μl，1.0mmol)。混合物室温下搅拌24小时，加入饱和氯化铵溶液(30ml)和乙酸乙酯(30ml)。分离水相，用乙酸乙酯(3×25ml)提取，合并有机相，干燥，过滤并浓缩，获得油状物，该油状物用制备性HPLC纯化，获得油状N-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(140mg，53％)LCMS；m/z332(M+H+)。B.室温下在氩气中，向N-甲基-N-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(110mg，0.33mmol)的THF(3.0ml)溶液中加入甲硼烷-二甲硫醚络合物(665μl，6.6mmol，10M)。混合物加热至65℃2小时，冷却后缓慢加入6N盐酸溶液。混合物加热至100℃，剧烈搅拌12小时，冷却，缓慢加入6N氢氧化钠溶液至达到pH7。混合物用乙酸乙酯(3×15ml)提取，合并有机相，干燥，过滤并蒸干，获得油状物，该油状物通过硅胶-SCX柱(芳基磺酸，甲醇和2NNH3的甲醇溶液洗脱)纯化，获得乙基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺。LCMS；m/z203(M+AcCN)，162(M+H)+。权利要求1.一种式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其中Z选自O、S、N、OH或Cl，前提条件为当Z为O或S时，R41不存在；当Z为OH或Cl时，R41和R42都不存在；X和Y独立选自O、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、卤素、硝基、氰基，或者X或Y不存在；R1为氢、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、卤素、硝基或氰基；R2和R3独立为氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基或取代杂环烷基；前提条件为当X为卤素、硝基或氰基时，R2不存在；当Y为卤素、硝基或氰基时，R3不存在；R6为H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、NR7R8、OR9或卤素；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39和R40独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；R22、R23、R33和R37独立选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；R42为(R43)n中n等于0、1或2，每个R43独立选自氢、氟、氯和甲基；R44为甲基或氢，进一步前提条件为a.如果X为SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R2不可为氢；b.如果Y为SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R3不可为氢。2.权利要求1的化合物，其中R1为氢或甲基；R6为氢；R3为低级烷基；Z为氧或氮。3.权利要求1的化合物，其中R1为氢；R3为低级烷基；Y不存在；X为氧或氮；R43为氟或氢；R44为氢或甲基。4.权利要求1的化合物，其中X为氧；R2为取代烷基，R43为氟。5.权利要求1的化合物，其中X不存在；R2为杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基，Z为氮。6.一种化合物，所述化合物选自4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇，(R)-1-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(S)-1-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙-2-醇，(R)-2-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙胺，(R)-2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基-乙胺，2-[4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙胺，(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-[5-异丙基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺，(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-[5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺，(4-氟-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-[5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺，和[5-异丙基-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-胺。7.一种药用组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1的化合物和其药学可接受载体。8.一种药用组合物，所述组合物包含至少一种权利要求6的化合物和其药学可接受载体。9.一种药用组合物，所述组合物包含至少一种或多种权利要求1化合物和药学可接受载体以及至少一种另外的抗癌药或细胞毒性药物。10.一种药用组合物，所述组合物包含至少一种或多种权利要求6化合物和药学可接受载体以及至少一种另外的抗癌药或细胞毒性药物。11.权利要求7的药用组合物，其中所述抗癌药或细胞毒性药物选自利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑素、雷佐生、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxifene、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、硼嗪、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、亮丙立德、非那雄胺、曲妥单抗、金属蛋白酶抑制剂、尿激酶型纤溶酶激活物受体功能抑制剂、生长因子抗体、生长因子受体抗体、贝伐单抗、西妥昔单抗、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、嘌呤、腺苷类似物、阿糖胞苷、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D、普卡霉素、顺铂、卡铂、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、赛替派、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素类似物、盘皮海绵内酯类似物、软珊瑚醇类似物、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康、flavopyridols、包括bortezomib在内的蛋白酶体抑制剂和生物反应调节剂。12.一种抗血管生成的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效产生抗血管生成作用剂量的至少一种权利要求1化合物。13.一种降低血管渗透性的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效降低血管渗透性剂量的至少一种权利要求1化合物。14.一种抑制生长因子受体蛋白激酶活性的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效抑制蛋白激酶活性剂量的至少一种权利要求1化合物。15.一种抑制生长因子受体酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效抑制酪氨酸激酶活性剂量的至少一种权利要求1化合物。16.一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效剂量的权利要求7的组合物。17.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效剂量的权利要求7的组合物。18.一种治疗炎症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效剂量的权利要求7的组合物。19.一种治疗自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效剂量的权利要求7的组合物。20.一种治疗疾病的方法，所述疾病涉及通过生长因子受体起作用的信号传导途径，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效剂量的至少一种权利要求1化合物。全文摘要本发明提供式(I)化合物及其药学可接受的盐。式(I)化合物抑制生长因子受体如VEGFR－2和FGFR－1的酪氨酸激酶活性，从而可用作抗癌药物。式(I)化合物还可用于治疗其它疾病，所述疾病涉及通过生长因子受体起作用的信号传导途径。文档编号C07D487/02GK1681818SQ03821820公开日2005年10月12日申请日期2003年7月18日优先权日2002年7月19日发明者R·比德,R·吕尔,C·蒂博,A·莱厄勒克斯申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司