专利名称：1,3,4－噁二唑碳青霉烯化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明本发明涉及一种碳青霉烯化合物，具体的说，是一类1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，及其制备方法，和该类化合物作为抗菌药物的用途。
背景技术：
碳青霉烯(Carbapenem，如结构式V所示)化合物是七十年代发展起来的一类全新结构的β-内酰胺类化合物，其结构的特点是青霉烯母核1位的硫被碳取代，而且在2位具有双键。该结构复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用，在化学结构上兼有最佳取代基和立体化学特征，即6-位有一个(8R)构型的羟乙基，5，6-反式的B-内酰胺，三个手性碳的构型为(5R，6S，8R)，与通常碳青霉烯顺式构象显著不同，而且抗菌谱广，抗菌活性强，对β-内酰胺酶稳定，所以在抗菌领域十分引人注目。
在已开发为抗生素的碳青霉烯衍生物中最具有代表性的是亚胺培南(Imipenem，结构式VI所示)和帕尼培南(Panipenem，结构式VII所示)，两者都是当前治疗严重细菌感染包括多重耐药菌感染的最有效药物。
亚胺培南(Imipenem)对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均具有很强的活性，对各种β-内酰胺酶稳定，并与其它抗生素无交叉耐药性，但亚胺培南在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)迅速降解而打开β-内酰胺环(Kropp k，Sudelof J G，Hajdu R et al.Antimicrob Chemother 1983，12(Suppl.D)1-35)，因而在临床上必须与肾肽酶抑制剂-西司他丁(Cilastatin)合用。
帕尼培南(Panipenem)对各型β-内酰胺酶高度稳定，对DHP-I稳定，抗铜绿假单胞菌活性优于亚胺培南，对第三代头孢菌素不十分有效的金黄色葡萄球菌和粪肠球菌也有良好活性，但因其有轻度肾毒性，所以需要与肾保护剂倍他米隆(Betaminpron)合用。
对碳青霉烯衍生物的进一步研究发现，1-β位引入甲基，可增强碳青霉烯的化学稳定性、抗菌活性和对DHP-I的稳定性，由此引发了对碳青霉烯类抗生素的构效关系和作用机理的深入研究，特别是在1-β位引入甲基和C-2位引入侧链的研究。其中已开发的美罗培南(Meropenem，式VIII所示)，(Sunagawa M，Matsumura H，Inoue T et al.J Antibiot 1990，43519-32)，是超广谱的碳青霉烯类抗生素，与亚胺培南相比，在C-1位有一甲基，其可增加对DHP-I的稳定性，因而不存在肾毒性，可单剂给药。虽然临床评价认为是高效、安全的抗生素，但该药物对最常见的院内感染病原菌金黄色葡萄球菌(Methicillin-Resistant Straphylococcus Aureus，MRSA)缺乏更有效的抗菌活性。
比阿培南(biapenem，L-627，日本Lederle)是不需合用DHP-I与肾解毒剂的注射用甲基碳青霉烯，抗菌谱广；抗革兰阳性菌活性与亚胺培南相似，对金葡萄与粪链球菌稍低于亚胺培南；抗革兰阴性菌的活性与亚胺培南相同或更强；抗厌氧菌的活性亦与亚胺培南相同；对嗜麦芽黄单胞菌产生的部分羟亚胺头孢菌素酶(oxyiminocephalosporase)以外的β-内酰酶都高度稳定，并有很强的抑制作用。治疗1255例各种感染，临床有效率为87.7％，细菌清除率为85.6％，其中革兰阳性菌为88.8％，阴性菌86.2％，厌氧菌90.0％，混合感染为81.8％，在统计的1344例中，不良反应有29例(2.2％)，主要为消化道症状(1.3％)与过敏症状(1％)，未出现中枢神经症状；采用双盲法比较治疗复杂性尿路感染，该药(300mg×2/d)与亚胺培南(500mg×2/d)的疗效与副作用均无明显差异。
发明内容本发明经过对构效关系的研究和筛选，提出一类新的碳青霉烯化合物，即1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物(即C2位上具有1，3，4-噁二唑侧链的碳青霉烯化合物)，以及该类化合物的合成方法，同时，本发明还提供了该类化合物在作为抗菌药物中的用途。
本发明的目的在于提供一种1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，该类化合物能够广谱抗菌。
本发明的目的还在于提供1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的合成路线。
本发明的目的还在于提供该1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的抗菌用途，即，该碳青霉烯类抗生素在制备抗生素药物中的应用。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，其中含有上述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物。
为达到上述目的，本发明提供了一种1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，其在1-β甲基碳青霉烯双环母核的C-2位连接有2-位(取代的苯基)-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑侧链，该化合物具有如式I的结构 其中，R1选自氢、C1-6的烷基、氨基、低级烷胺基、酰胺基、C1-6的烷基羰基、芳基羰基、巯基、C1-6的烷硫基、芳基硫基、羟基、C1-6的烷氧基、芳基氧基和卤素中至少一个；R2为氢、碱金属、铵盐或可在生物体内水解的酯残基；R2为氢、碱金属、铵盐或在生物体内水解的酯残基。
上述化合物具有广谱抗菌的药理活性，可用于制备抗菌素类的药物。
在本发明中，所述的C1-6的烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基等，其中，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选甲基、乙基，最优选甲基。
所述的C1-6的烷胺基可以是甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙基胺基、环丙基胺基、正丁基胺基、异丁基胺基、仲丁基胺基、叔丁基胺基、正戊基胺基、异戊基胺基、正己基胺基、异己基胺基等；所述的酰胺基指甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、异丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、环丙基酰胺基、正丁基酰胺基、异丁基酰胺基、正戊基酰胺基、正己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。
所述的C1-6的烷基羰基可以是甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、烯丙基羰基、环丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、正己基羰基、异己基等羰基等。
所述的芳基羰基指苯基羰基、甲苯基羰基、二甲苯基羰基或吡啶基羰基等。
所述的C1-6的烷硫基可以是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、环丙基硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、正己硫基、异己硫基等；所述的芳基硫基指苯基硫基、甲苯基硫基、二甲苯基硫基等。
所述的C1-6的烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等，优选甲氧基；所述的芳基氧基指苯基氧基、甲苯基氧基、二甲苯基氧基等。
所述的卤素指氟、氯、溴、碘等，优选氯。
R1的具体例子可以包括甲基、氯、羟基、甲氧基(包括位置为邻位、对位或间位的上述基团，例如，邻位甲基、间位甲基、对位甲基、对位氯基、邻位氯基、间位氯基、邻位羟基、间位羟基、对位羟基、邻位甲氧基、间位甲氧基、对位甲氧基)、乙基、氢、正丙基、烯丙基、环丙基、环戊基、环己基、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、烯丙基胺基、异丙胺基、环丙胺基、环己胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、烯丙基羰基、环丙基羰基、苯基羰基、甲苯基羰基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、苯基硫基、甲苯基硫基等。
在本发明的优选实施例中，R1优选为氢、甲基、甲氧基、氯或羟基。
本发明中的R2可以为氢，或者碱金属，如钠盐、钾盐等，或者铵盐(包括铵的无机盐和有机盐，例如三乙胺盐等)，或者在生物体内水解的酯残基等，其中，R2优选钠盐或钾盐，最优选钠盐。
所述的在生物体内可水解的酯残基可为在生物体内可水解成相应羧酸的酯残基，特别指C1-C4烷基酯(如甲酯、乙酯等)；C1-C4烷氧羰氧基-(C1-C4烷基)酯(如1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(异丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯等)；C5-C6环烷氧羰氧基-(C1-C4烷基)酯(如环戊氧羰氧基甲酯、1-(环戊氧羰氧基)乙酯、1-(环己氧羰氧基)乙酯等)；C2-C5烷酰氧基-(C1-C4烷基)酯(如乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、异丁酰氧基甲酯、1-(异丁酰氧基)乙酯、叔戊酰氧基甲酯等)。
本发明还提出了式I结构的1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合物在制备抗菌药物(例如抗生素)中的应用。
本发明还提供了以上述式I结构的化合物为有效成分的抗菌组合物(药物制剂)，可将该化合物与可药用的辅料例如赋形剂、稀释剂等混合制成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂等剂型胃肠道给药或制成注射剂等剂型以非胃肠道形式给药。
上述药物制剂可通过常规方法制备。所述的辅料可包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
本发明的化合物及含有所述化合物的组合物的临床给药剂量随患者的年龄、性别、种族、病情等不同而不同，一般成人给药量约0.01-5000mg/日，优选1-1000mg/日，更优选5-500mg/日。
本发明提供的式I所示的碳青霉烯化合物可以通过使2-位具有离去基团并在羧基上带有保护基的1-β甲基碳青霉烯双环母核的(以通式II表示)碳青霉烯化合物与甲基巯基-2-位(取代的苯基)-1，3，4-噁二唑衍生物(以通式III表示)反应来制备。
式中，R1如以上定义，R3为离去基团，R4为羧基保护基。
可以采用任何可行的方法连接母核和侧链，得到本发明的式I的碳青霉烯类化合物。
所用的羧基保护基R4可为烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基，优选为烯丙基或对硝基苄基；R3为离去基团，即公知的可离去活泼基团，以使母核被活化，优选二苯基磷酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
上述2-位具有离去基团并在羧基上带有保护基的1-β甲基碳青霉烯双环母核的(以通式II表示)碳青霉烯化合物以及甲基巯基-2-位(取代的苯基)-1，3，4-噁二唑衍生物(以通式III表示)均可以通过市售购得，也可以自行合成得到，例如，具有结构式II的1-β甲基碳青霉烯双环母核的合成可参照公开记载的文献(例如Kondo K，Seki M，Kuroda T et al.J Org Chem 1995，60，1096-97)；化合物III的合成可以参照公开记载的文献(例如Chang H L，Lee I C and kee J L.Bull.Korean Chem.Soc.2001，Vol.22(10)1153-1155)。
根据本发明优选实施方案，化合物III的合成路线可以为 反应条件步骤a的条件为在甲磺酸(MeSO3H)和氯乙酰氯(ClCH2COCl)溶剂中回流；步骤b的条件为在乙酸乙酯和硫代乙酸钾(CH3COSK)中，室温下反应；步骤c的条件为先在KOH中反应，然后在MeOH中，以及在HCOOH中反应，温度为0～-10℃。
根据本发明优选的实施方案，使用活化的1-β甲基碳青霉烯双环母核的二苯基磷酸酯或三氟甲磺酸酯，而将侧链引入其C-2位，该合成路线如下 根据上述方案，本发明的碳青霉烯化合物的合成优选包括将侧链2-位(取代的苯基)-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑与所述2-位具有离去基团并在羧基上带有保护基的1-β甲基碳青霉烯双环母核在溶剂中(乙腈或二甲基甲酰胺等)，在碱性的二异丙基乙基胺、三乙胺或氢化钠作用下反应，在所述1-β甲基碳青霉烯双环母核的2-位引入2-苯基-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑侧链，进而得到可药用的酸、盐或在生物体内可水解成相应羧酸的酯。
本发明的化合物体外抗菌作用实验实验目的对新合成的本发明碳青霉烯类7个化合物与对照药泰能、美洛培南、比阿培南进行体外抗菌测定，从中筛选出具有抗菌活性的品种。
实验方法采用NCCL提出的标准琼脂平皿二倍稀释法对所测化合物进行最小抑菌浓度(MIC)测定。以MIC值来判断化合物的抗菌活性及抗菌作用的强弱。
测试药1.对照药泰能 美洛培南 比阿培南2.试验药S-1(R1-邻位甲基) S-2(R1-间位甲氧基) S-3(R1-对位甲氧基) S-4(R1-对位甲基) S-5(R1-邻位羟基) S-6(R1-邻位氯) S-7(R1-H)测定化合物的浓度范围256mg/L-0.008mg/L测定菌30株MRSA(甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌)10株；MSSA(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌)5株；
MRSE(甲氧西林耐药表皮葡萄球菌)10株；MSSE(甲氧西林敏感表皮葡萄球菌)5株。
质控菌金黄色葡萄球菌ATC29213实验结果碳青霉烯类新化合物对所测菌体外抗菌作用比较(见表1)结论所测碳青霉烯类7种新化合物对MRSA抗菌活性以S-2、S-3、S-5、S-6较好，MIC90值均低于美洛培南、泰能1/2倍，低于比阿培南1/4倍；对MRSE、MSSA、MSSE抗菌活性中，S-5微弱于对照药泰能、美洛培南(1/2-1/4倍)；S-1、S-2弱于对照药泰能、美洛培南1/4倍。
根据对MRSA、MRSE、MSSA、MSSE四种菌的MIC实验结果，我们认为所测定的7个新化合物中S-5具有最接近对照药泰能、美洛培南及比阿培南的抗菌作用。因为对照药均为目前本领域药效最好、活性最强的超广谱抗生素，因此上述7种化合物在体外活性实验中虽然接近于上述对照药的药效，仍然值得进行体内、外抗菌活性的进一步扩大菌谱，体内活性，药代动力学，毒性评价，样本的研究。以便准确评价其抗菌活性及开发利用的价值。
表1.碳青霉烯类新化合物MIC50、MIC90值(mk/L)
实验证明，上述方法制备的本发明式I结构的1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合物具有抗菌作用，可用于制备抗菌药物(例如抗生素)。
具体实施例方式
结合实施例详细说明本发明的技术方案，但不限定本发明的保护范围。
实施例12-苯基-5-氯甲基-1，3，4-噁二唑(2)的合成 在装有干燥管的三颈瓶中加入化合物(1)(5.4g，40mmol)和甲苯(100ml)，缓慢加入甲磺酸(2.6ml，40mmol)，搅拌10分钟，加入氯乙酰氯(3.9ml，40mmol)，回流6小时，降至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(260ml)调pH＝8.5，分出有机层，水相用二氯甲烷萃取两次，合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到白色晶体产物(2)(7g，89.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.81(s，2H，CH2)，7.03-7.81(m，5H，Ar)。
实施例22-苯基-5-硫代乙酰基甲基-1，3，4-噁二唑(3)的合成 在反应瓶中加入化合物(2)(7g，36mmol)，乙酸乙酯(35ml)和硫代乙酸钾(6.2g，54mmol)，室温反应5小时，加入水(40ml)，分出有机层并用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色固体产物(3)(6.74g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H，CH3)，4.81(s，2H，CH2)，7.03-7.81(m，5H，Ar)。
实施例32-苯基-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑(4)的合成 在反应瓶中加入化合物(3)(1.77g，7.5mmol)和甲醇(15ml)，降温至0℃，加入氢氧化钾(0.42g，7.5mmol)的甲醇溶液，室温反应0.5小时，加入甲酸(0.3ml，7.9mmol)，反应液加入饱和食盐水中，分出有机层，有机层用饱和碳酸氢钾水溶液洗，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色固体产物(4)(13.7g，95％)。
实施例42-(4-甲基苯基)-5-氯甲基-1，3，4-噁二唑(6)的合成 以化合物(5)为原料，按照与实施例1相同的方法操作，得到产物(6)。1H-NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H，CH3)，4.81(s，2H，CH2)，7.03-7.81(m，4H，Ar)。
实施例52-(4-甲基苯基)-5-硫代乙酰基甲基-1，3，4-噁二唑(7)的合成 以化合物(6)为原料，按照与实施例2相同的方法操作，得到产物(7)。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，4.81(s，2H，CH2)，7.03-7.81(m，4H，Ar)。
实施例62-(4-甲基苯基)-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑(8)的合成 以化合物(7)为原料，按照与实施例3相同的方法操作，得到产物(8)。
实施例72-(4-甲氧基苯基)-5-氯甲基-1，3，4-噁二唑(6)的合成 以化合物(9)为原料，按照与实施例1相同的方法操作，得到产物(10)。
实施例82-(4-甲氧基苯基)-5-硫代乙酰基甲基-1，3，4-噁二唑(11)的合成 以化合物(10)为原料，按照与实施例2相同的方法操作，得到产物(11)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.41(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，7.23(dd，2H，Ar)，8.10(dd，2H，Ar)。
实施例92-(4-甲氧基苯基)-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑(12)的合成 以化合物(11)为原料，按照与实施例2相同的方法操作，得到产物(12)。EI-MSm/z 543[M+-CH3]。
实施例102-(2-甲氧基苯基)-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑(13)的合成以邻甲氧基苯甲酰肼为原料，按照与实施例1、2、3相同的方法操作，得到产物(13)。
实施例112-(3-甲氧基苯基)-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑(14)的合成以间甲氧基苯甲酰肼为原料，按照与实施例1、2、3相同的方法操作，得到产物(14)。
实施例122-(2-羟基苯基)-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑(15)的合成以邻羟基苯甲酰肼为原料，按照与实施例1、2、3相同的方法操作，得到产物(15)。
实施例132-(2-氯苯基)-5-甲基巯基-1，3，4-噁二唑(16)的合成以邻氯苯甲酰肼为原料，按照与实施例1、2、3相同的方法操作，得到产物(16)。
实施例14(1R，5R，6S)-2-(2-苯基-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(18)的合成
在反应瓶中加入化合物(17，商购，也可以文献方法制得Heterocycles 1993.36.1729)(1.74g，2.93mmol)，乙腈(15ml)，降温至0℃，加入二异丙基乙基胺(0.78ml，4.7mmol)，再加入实施例3中得到的化合物(4)(0.9g，4.7mmol)，反应3小时，反应液加入饱和食盐水中，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到油状物，VLC分离，环己烷:乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到黄色固体产物(18)(1.1g，70％)。其中，PNB为对硝基苄酯。ESI-MSm/z 537[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14(3H，d)，1.16(3H，d)，3.78(1H，m)，3.98(1H，m)，4.21(1H，m)，4.55(2H，dd)，5.10(1H，d)，5.27-5.42(2H，m)，7.58-7.68(5H，m)，7.95-7.97(2H，m)，8.16-8.90(2H，m)。
实施例15(1R，5R，6S)-2-(2-苯基-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钾(19)的合成在反应瓶中加入化合物(18)(0.2g，0.37mmol)、4ml四氢呋喃和6ml磷酸缓冲液，开动搅拌，再加入0.08g钯碳，通入氢气，反应6h。过滤，用乙酸乙酯洗，水溶液用大孔树脂分离，得淡黄色结晶(19)(100mg，66.7％)。ESI-MSm/z 440[M++H]1H-NMR(DMSO)。
实施例16(1R，5R，6S)-2-(2-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(20)的合成以化合物(17)和实施例6中得到的化合物(8)为原料，按照与实施例14相同的方法操作，得到产物(20)。
ESI-MSm/z 550[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14(3H，d)，1.16(3H，d)，3.78(1H，m)，3.98(1H，m)，4.21(1H，m)，4.55(2H，dd)，5.10(1H，d)，5.27-5.42(2H，m)，7.58-7.68(5H，m)，7.95-7.97(2H，m)，8.16-8.90(2H，m)。
实施例17(1R，5R，6S)-2-(2-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(21)的合成以化合物(17)和实施例9中得到的化合物(12)为原料，按照与实施例14相同的方法操作，得到产物(21)。
ESI-MSm/z 566[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.68(6H，m)，3.42-3.44(1H，m)，3.76-3.84(4H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.21-4.26(1H，m)，4.47-4.57(2H，dd)，5.07-5.10(1H，m)，5.25-5.45(2H，m)，7.12-8.19(8H，m)。
实施例18(1R，5R，6S)-2-(2-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钾(22)的合成以化合物(21)为原料，按照与实施例15相同的方法操作，得到产物(22)。ESI-MSm/z 470[M++H]。
实施例19(1R，5R，6S)-2-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(23)的合成以化合物(17)和实施例10中得到的化合物(13)为原料，按照与实施例14相同的方法操作，得到产物(23)。
ESI-MSm/z 566[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.68(6H，m)，3.57-3.84(4H，m)，3.99-4.05(1H，m)，4.18-4.21(1H，m)，4.45-4.58(2H，dd)，5.08-5.11(1H，m)，5.26-5.45(2H，m)，7.10-8.19(8H，m)。
实施例20(1R，5R，6S)-2-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钾(24)的合成以化合物(23)为原料，按照与实施例15相同的方法操作，得到产物(24)。ESI-MSm/z 470[M++H]。
实施例21(1R，5R，6S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(25)的合成以化合物(17)和实施例11中得到的化合物(14)为原料，按照与实施例14相同的方法操作，得到产物(25)。
ESI-MSm/z 566[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.68(6H，m)3.3-3.83(4H，m)，3.96-4.00(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.48-4.60(2H，dd)，5.09-5.11(1H，m)，5.26-5.44(2H，m)，7.19-8.18(8H，m)。
实施例22(1R，5R，6S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钾(26)的合成以化合物(25)为原料，按照与实施例15相同的方法操作，得到产物(26)。ESI-MSm/z 470[M++H]。
实施例23(1R，5R，6S)-2-(2-(2-羟基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(27)的合成以化合物(17)和实施例12中得到的化合物(15)为原料，按照与实施例14相同的方法操作，得到产物(27)。
ESI-MSm/z 552[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.14-1.68(6H，m)，3.42-3.44(1H，m)，3.76-3.84(2H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.21-4.26(1H，m)，4.47-4.57(1H，dd)，5.07-5.10(1H，m)，5.25-5.45(2H，m)，7.12-8.19(8H，m)。
实施例24(1R，5R，6S)-2-(2-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-5-甲基硫-)-6-[(1R)-1-羟基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(28)的合成以化合物(17)和实施例13中得到的化合物(16)为原料，按照与实施例14相同的方法操作，得到产物(28)。
ESI-MSm/z 566[M++H]。
1H-NMR(DMSO)δ1.06-1.98(6H，m)，3.74-3.81(1H，m)，3.91-4.03(1H，m)，4.18-4.26(1H，m)，4.55-4.62(2H，dd)，5.08-5.19(1H，m)，5.22-5.45(2H，m)，7.13-8.30(8H，m)。
权利要求
1.一种1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，该化合物具有如式I的结构 其中，R1选自氢、C1-6的烷基、氨基、低级烷胺基、酰胺基、C1-6的烷基羰基、芳基羰基、巯基、C1-6的烷硫基、芳基硫基、羟基、C1-6的烷氧基、芳基氧基和卤素中至少一个；R2为氢、碱金属、铵盐或可在生物体内水解的酯残基。
2.权利要求1所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，其中，R1为氢、甲基、乙基、甲氧基、氯或羟基。
3.权利要求1所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，其中，R2为氢、钠、钾、铵盐或者在生物体内可水解成羧酸的酯残基。
4.权利要求3所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物，其中R2为钠或钾或对硝基苄酯。
5.权利要求1-4任一所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的制备方法，包括使通式II表示的具有1-β甲基碳青霉烯双环母核的碳青霉烯化合物与通式III表示的5-甲基巯基-2-位(取代的苯基)-1，3，4-噁二唑衍生物反应， 其中，所述的1-β甲基碳青霉烯双环母核的碳青霉烯化合物为2-位具有离去基团R3并在羧基上带有保护基R4的化合物，反应溶剂为乙腈或二甲基甲酰胺，化合物III中R1定义同前。
6.权利要求5所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的制备方法，其中离去基团R3可为二苯基磷酰氧基或三氟甲磺酰氧基；羧基保护基R4可为烯丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、对硝基苄基或对甲氧基苄基。
7.权利要求5所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物的制备方法，其中，所述的通式II的化合物与通式III的化合物的反应中还加入二异丙基乙基胺或三乙胺或氢化钠。
8.权利要求1所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物在制备抗菌药物中的用途。
9.一种药物组合物，其中含有权利要求1～4任一项所述的1，3，4-噁二唑碳青霉烯化合物。
全文摘要
本发明提供了一种1，3，4－噁二唑碳青霉烯化合物，该化合物具有如式I的结构其中，R
文档编号C07D477/00GK1687067SQ200510066278
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月25日 优先权日2005年4月25日
发明者刘浚, 石和鹏, 金洁, 武燕彬 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所