光学活性α-氨基酸及其衍生物的制备的制作方法

专利名称：光学活性α-氨基酸及其衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基酸及其衍生物的制备方法，具体地涉及本发明是关于制备光学活性α-氨基酸和α-氨基酸衍生物的新方法。

背景技术：
氨基酸是一类具有生物活性的化合物。其中，天然氨基酸是蛋白质主要组成部分，是生命的重要砌块。非蛋白质氨基酸则不参与构建蛋白质，不属于20种氨基酸之列。近年来，非蛋白质氨基酸被越来越广泛的应用于生物活性多肽中，例如新药的研究中。利用其特殊的性质，促进和抑制体内某些酶的的生物活性，达到治疗疾病的良好效果。因此，开发研究氨基酸合成的新方法，制备新的氨基酸是十分重要的课题。
在制备光学活性α-氨基酸和α-氨基酸衍生物的文献报道中，专利WO9710203、专利DE19833853代表了目前化学制备方法的最新水平。专利WO9710203采用甘氨基酸的甲酰胺为起始原料，用薄荷酮为手性助剂，制备光学活性的取代α-氨基酸或其衍生物。该专利报道的方法中，甘氨基酸的甲酰胺不是市场上的化学品，必须自己临时合成，工艺中大都用到金属有机试剂，因此必须在低温，通常是在-78度的条件下进行，并且要求严格的无水条件。最后的水解反应往往只是得到的氨基酸甲酰胺的衍生物，无法得到真正所需要的光学活性的氨基酸。在十分剧烈的水解条件下，手性助剂发生变化，无法回收和再使用，特别是所需要的氨基酸的手性中心被消旋，产生混旋的氨基酸。专利DE19833853虽然对专利WO9710203的方法进行了一些改进，克服了专利WO9710203的部分缺点，但是，最根本的问题一直无法解决最后的水解反应只能得到氨基酸甲酰胺，无法得到真正所需要的光学活性的氨基酸。即使在十分剧烈的水解条件下，也不能得到所需要的氨基酸。
本发明的目的是提供一种克服上述缺点并且更加经济、合理、有效的合成光学活性α-氨基酸和其衍生物的方法。本发明的目的是制备具有通式1的氨基酸、氨基酸衍生物和其盐的衍生物。


发明内容
本发明的目的在于获得一种用于制备光学活性α-氨基酸及其衍生物的化合物。
本发明的另一目的在于获得本发明的化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于获得一种光学活性α-氨基酸和其衍生物的制备方法。
本发明的还有一个目的在于获得一种光学活性α-氨基酸和其衍生物的另一种制备方法。
本发明的还有一个目的在于提供本发明的化合物的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物，
式中，*为不对称碳原子中心， R2为H、C1-C6烷基、苄基或者C1-C4烷氧羰基甲基； R4为H或异丙基， R5为H或甲基， 条件是当R4为H时，R5也为H，或者R4是异丙基时，R5为甲基； Ra代表H或具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基、2-20个碳原子的直链或支链的烯烃基、2-20个碳原子的直链或支链的炔烃基、1-20个碳原子的直链或支链的卤代烃基、6-20个碳原子的芳基或杂芳基、7-20个碳原子的芳烷基或杂芳烷基； 其中所述的烷基、烯烃基、炔烃基或卤代烃基可以被1-3个杂原子连接或者取代； 所述杂原子上可以有一个或者多个取代基，所述取代基包括C1-C6烷基取代基、C2-C6烯烃基、C1-C6卤代烷基、芳基、芳烷基、芳杂烷烃或其组合；其中芳基、芳烷基和芳杂烷烃上的芳环可以被C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基一次或者多次取代； Rb代表H、-OH、或-O，且当Rb为-O时，与Rb相连的N原子与连接Ra的C碳原子之间为双键。
优选地是，所述Ra代表H或具有1-20个碳原子的直链和支链的烷基或是具有1-20个碳原子的直链和支链的包含1-3个杂原子的取代的烷基。
优选地是，所述芳基选自萘基、苯基。
优选地是，所述芳烷基选自萘甲基、苄基。
优选地是，所述芳杂烷烃选自N-保护的3-吲哚甲基。所述N-保护的保护基团没有特别的限制，只要能够实现本发明的目的即可。较佳地，所述N-保护的保护基团选自(但不局限于)BOC，苄基，甲氧基甲基等。
所述*表示的不对称碳原子中心包括现实的和潜在的不对称碳原子中心。
在本发明的一个优选实施方式中， 所述化合物为式(Ia)所示的化合物，此时所述Ra为H，且Rb为H，
或是所述化合物为式(Ia)化合物经过氧化得到的如式(Ib)所示的化合物；
或是所述化合物为如式(Ic)所示，此时所述Rb代表OH，Ra的定义与式I化合物的Ra定义相同时；
或是所述化合物如(Id)所示，此时Rb代表H，Ra的定义如权利要求1的定义，
在本发明的一个优选实施方式中， 所述杂原子选自氮、磷、氧、硫、硅或其组合； 所述芳基选自萘基、苯基、或带有取代基的萘基、苯基，所述取代基包括一次或者多次取代的C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基或其组合； 所述芳烷基选自2-萘甲基、苄基或带有取代基的2-萘甲基、苄基；所述取代基包括-次或者多次取代的C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基或其组合； 所述卤素为氟、氯、溴、碘等，可以是单取代或多取代，多取代时可以是其组合； 所述芳杂烷烃选自N-保护的3-吲哚甲基。
所述N-保护的保护基团没有特别的限制，只要能够实现本发明的目的即可。较佳地，所述N-保护的保护基团选自(但不局限于)BOC，苄基，甲氧基甲基等。
本发明另一方面提供一种式(Ic)化合物的制备方法，所述式(Ic)化合物的定义如前所述
其包括以下步骤 (a)提供光学纯的式(Ia)化合物，所述式(Ia)化合物进行氧化反应得到光学纯的式(Ib)的化合物，所述化合物式(Ia)、式(Ib)化合物的定义如前所述；
(b)将步骤(a)得到的式(Ib)化合物与Ra-NHNH2化合物或其衍生物在溶剂中和自由基引发剂作用下进行自由基加成反应，得到光学活性的式(Ic)化合物。
优选地是，(Ia)化合物的结构为
优选地是，(Ib)化合物的结构为

或是
光学纯的表示是单一的对映体，其对映体过剩值大于或等于98％。
Ra-NHNH2的衍生物没有特殊限制，只要不影响自由基加成反应即可。例如但不限制地为其盐酸盐、或者其它在反应中可以解离出Ra-NHNH2的化合物。
本发明的氧化反应的氧化剂为过氧羧酸，过氧二羧酸盐，过氧化氢和金属催化剂，过氧化物等。
本发明的氧化反应的溶剂没有特别的限制，只要不对本发明的目的产生限制即可，例如在卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等，羧酸酯，如乙酸乙酯，醇，如甲醇、乙醇等，芳环有机溶剂，如苯、甲苯等中进行反应。
自由基引发试剂可以是所有已知的自由基引发试剂，例如，二氧化铅，三乙基硼，过氧硫酸钠等。
本发明的自由基加成反应的溶剂没有特别的限制，只要不对本发明的目的产生限制即可，例如在卤代烃，羧酸酯，如乙酸乙酯，醇，如甲醇、乙醇等，如二氯甲烷、氯仿等，芳环有机溶剂，如苯、甲苯等，特别是由芳环有机溶剂与水组成的二相体系中进行反应。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(b)Ib的自由基加成反应在手性有机催化剂存在下进行
所述手性有机催化剂的种类无特别的限制，只要不对本发明的目的产生限制即可。优选地是手性有机催化剂选自所述光学纯氨基酸、手性氨基醇、手性胺或手性羧酸及其它们的各种衍生物。
所述手性有机催化剂的用量无特别的限制，只要不对本发明的目的产生限制即可。优选地是，手性催化剂的用量为1∶0.02～1∶1，以反应物的摩尔数计，更加优选地是1∶0.1～1∶0.8，最优选地是1∶0.2～1∶0.5。
在本发明的一个优选实施方式中， 步骤(a)中所述氧化反应在过氧羧酸或过氧化合物存在下进行；或是 步骤(a)中所述氧化反应的温度在-78℃～35℃的范围；或是 步骤(b)所述Ra-NHNH2化合物为仲碳肼或叔碳肼；或是 步骤(b)在乙酸乙酯或是甲苯与水二相体系溶剂存在下进行；或是 步骤(b)所述二氧化铅、过氧硫酸盐；或是 步骤(b)所述自由基加成反应的反应温度为-78℃～80℃。
本发明的过氧羧酸没有特别的限制，不限制本发明的目的即可，例如间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，过氧化氢/钨酸钠或二氧化硒、二甲基双环氧乙烷。较佳地，所述过氧羧酸为间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸或其组合。
在本发明的一个优选实施方式中，所述氧化反应的温度在-10℃～20℃。
在本发明的一个优选实施方式中，所述自由基加成反应的反应温度为-10℃～40℃。
本发明另一方面提供一种式(II)化合物的制备方法
所述*为不对称碳原子中心， 所述Ra的定义与权利要求1相同， R2为H、C1-C6烷基、苄基或者C1-C4烷氧羰基甲基 R3为H； 且X＝O或者NH， 条件是，当X＝O，R2为H； 包括如下步骤 (c1)将式(Ic)化合物经过还原反应得到式(Id)化合物，所述化合物式(Ic)、式(Id)化合物的定义如前所述；
(d1)将步骤(c)得到的式(Id)化合物经过水解得到式(II)化合物。
在本发明的一个优选实施方式中， 所述步骤(c1)的还原反应的反应温度在-20℃～120℃的范围；或是 所述步骤(c1)的还原反应的还原剂为二硫化碳、锌或者与Pd/C、Pt/C或Raney镍； 所述步骤(c1)的还原反应的反应压力为常压～50大气压； 或是 所述步骤(d1)的水解反应在0.5N至12N的酸性条件下进行回流而进行；或是 所述步骤(d1)的水解反应的反应时间为4到50小时。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(c1)的反应温度为0℃～40℃。
例如，所述步骤(c1)在常温常压或80度和50个大气压下催化氢化反应。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(c1)的还原反应是常温常压下在催化量的钯碳存在下氢化反应在盐酸醇溶液或盐酸的水和醇混合溶液中进行的。
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(d1)的水解反应在1N至6N的酸性条件回流下进行。
本发明还有一个方面提供式(II)化合物的另一种制备方法
所述*为不对称碳原子中心， 所述Ra的定义与权利要求1相同， R2为H、(C1-C6)烷基、苄基或者(C1-C4)烷氧羰基甲基 R3为OH； 且X＝O或者NH， 条件是，当X＝O，R2为H； 包括如下步骤 (c2)将式(Ic)化合物进行水解得到所述式(II)化合物
本发明还有一个方面提供一种式I化合物在制备L-α-氨基酸或L-α-氨基酸衍生物、或者D-α-氨基酸或者D-α-氨基酸衍生物中的应用。

具体实施例方式 本发明人经过广泛而深入的研究，通过对由环己酮或具有光学活性的取代环己酮衍生物与甘氨酸酰胺或衍生物反应得到的产物进行不对称化学反应或不对称催化化学反应，进一步的还原水解等反应，得到具有通式1的光学活性的α-氨基酸和α-氨基酸衍生物。在此基础上完成了本发明。
本发明的优点在于 1、起始原料是甘氨基酸的酰胺，其容易水解成为光学纯的氨基酸；如果在氨基上具有取代基则不容易水解成为光学纯的氨基酸； 2、当R4是异丙基，R5为甲基时，手性中心的构型为5S、6S、9R或其对映体； 3、在优选实施方式中，采用了手性催化剂的新途径； 4、所生成的氨基酸的手性是来源于螺环中左边环上手性中心的影响或手性催化剂的影响，因此氨基酸的手性中心的选择性的产生得到保障。
本发明的方法可以通过以下方式进行实现
hydrolyse水解 radical addition自由基加成 cat*手性催化剂 oxidation氧化 reduction还原 通式1化合物 式I化合物如下结构所示
式中，*为不对称碳原子中心， R2为H、(C1-C6)烷基、苄基或者(C1-C4)烷氧羰基甲基； R4为H或异丙基， R5为H或甲基， 条件是当R4为H时，R5也为H，或者R4是异丙基时，R5为甲基，不对称碳原子中心构型为(5S，6S，9R)或(5R，6R，9S)； Ra代表H或具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基、2-20个碳原子的直链或支链的烯烃基、2-20个碳原子的直链或支链的炔烃基、1-20个碳原子的直链或支链的卤代烃基、6-20个碳原子的芳基或杂芳基、7-20个碳原子的芳烷基或杂芳烷基； 其中所述的烷基、烯烃基、炔烃基或卤代烃基可以被1-3个杂原子连接或者取代； 所述杂原子上可以有一个或者多个取代基，所述取代基包括C1-C6烷基取代基、C2-C6烯烃基、C1-C6卤代烷基、芳基、芳烷基、芳杂烷烃或其组合；其中芳基、芳烷基和芳杂烷烃上的芳环可以被C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基一次或者多次取代； Rb代表H、-OH、或-O，且当Rb为-O时，与Rb相连的N原子与连接Ra的C碳原子之间为双键。
上述所提到的烷基基团可以理解为直链和支链烷基，直链基团如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；支链烷基异丙基、新戊基、叔丁基等；卤素代表氟、氯、溴、碘；烷氧基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异叔丁氧基、戊氧基等。
当所述Ra代表H，且Rb代表H，此时化合物如式(Ia)所示
所述式(Ia)的制法是以氨基酰胺盐酸盐为起始原料，将其悬浮在有机溶液中，特别是醇溶液中，加入碱后使反应液回流，反应结束后，除去溶剂，残留物用水/有机两相进行溶解，水相用有机相萃取几次，有机相合并后进行干燥，纯化可采用蒸馏或者重结晶的方法， 在本发明的一个优选实施方式中，以甘氨酰胺盐酸盐为起始原料，将其悬浮在醇溶液中，特别是甲醇中，加入碱如三乙胺后使反应液回流，反应结束后，除去溶剂，残留物用水/有机如乙酸乙酯或乙醚两相进行溶解，水相用有机溶剂如乙酸乙酯或乙醚萃取三次，有机相合并后进行干燥，过滤除去干燥剂后，纯化可采用蒸馏或者重结晶的方法，得到上述式(Ia)化合物。
氧化反应 本发明的氧化反应的溶剂种类没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。例如可以在下列溶剂中进行，卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等，羧酸酯，如乙酸乙酯，醇，如甲醇、乙醇等，芳环有机溶剂，如苯、甲苯等中进行反应。醚如乙醚、甲基叔丁基醚等，酮如丙酮等。
本发明的氧化反应的溶剂用量没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。例如，溶剂的用量包括但不局限于100g的反应物在300～20000ml的溶剂中进行，较优选地是500～10000ml，更优选地是1000～3000ml。
本发明的氧化反应所使用的氧化试剂为过氧羧酸，如间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，过氧化氢/钨酸钠或二氧化硒、二甲基双环氧乙烷等，效果最好是用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸。反应温度在-78度至35度，最好温度范围为-10度至20度。
本发明的氧化反应温度在-78度至35度，最好温度范围为-10度至20度。
本发明的氧化反应的后处理程序没有特别的限制，例如是反应结束后，除去过量的氧化剂，分离出有机相，将有机相用适当的溶剂淋洗几次后合并干燥，然后蒸干即得到纯产品或者重结晶纯化。
自由基加成反应 本发明的自由基加成反应的溶剂种类没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。例如可以在下列溶剂中进行可以是羧酸酯，如乙酸乙酯等，醇，如乙醇、甲醇等，醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等，卤代烷烃，如二氯甲烷等待，芳环溶剂，如甲苯、苯等其他取代苯，水。特别是乙酸乙酯单独使用，或甲苯与水二相体系做为反应溶剂。
本发明的自由基加成反应的溶剂用量没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。例如，溶剂的用量包括但不局限于100g的反应物在300～20000ml的溶剂中进行，较优选地是500～10000ml，更优选地是800～2000ml。
本发明的自由基加成反应的自由基的产生使用通常用的自由基引发剂，其种类没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。如二氧化铅、三价铁离子、过氧化氢、过氧硫酸盐、过氧羧酸或过氧羧酸盐、过氧硅酸盐等。优先使用二氧化铅、过氧硫酸盐、烷基硼化合物。
本发明的自由基加成反应的反应温度在-78度至80度，最好温度范围为-10度至40度。例如，加成反应通常在室温条件下进行，不需要加热或者冷却。所得到的产物不需重结晶或者其它方法来提纯，就能达到大于98％的纯度和达到99％的差向选择性。
特别地，本发明的不对称自由基加成反应中采用的手性有机催化剂为光学纯氨基酸、手性氨基醇、手性胺和手性羧酸等及其它们的各种衍生物。在其催化作用下，自由基对潜手性硝酮化合物进行不对称加成，得到光学活性的反应产物。
还原反应 本发明的还原反应的条件没有特别的限制，包括文献已知的化学还原方法。
本发明的还原反应采用的溶剂是有机酸如醋酸、甲酸，无机酸如盐酸，有机溶剂如乙腈、二硫化碳、醇、醚、酯、烃类等都可用于此反应，其选择取决于采用何种反应过程。
本发明的还原反应的反应温度在-20度到120度之间，特别是在0度到60度之间 本发明的还原反应的还原剂可以过量、当量，通常运用的是催化氢化反应，市售的催化剂如Pd/C、Ph/Al2O3、Pt/C、Raney镍、Raney钴、亚铬酸铜、氧化铂、氢氧化钯等可以用于催化反应中。氢化反应可以在常压到50大气压的条件下进行。还原反应最好是在二硫化碳、锌或者催化量的氢与Pd/C、Pt/C或Raney镍存在下进行，尤其推荐采用常温常压下催化量的氢与钯碳在盐酸醇溶液中反应。
水解反应 本发明的水解反应在以水为介质的酸性反应条件下进行，酸性环境通过加入酸来调节。
本发明的水解反应的酸性调节剂没有特别的限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。例如通过加入盐酸来进行。或者，在反应液中加入一种羧酸如醋酸，可以加速反应进行。
本发明的水解反应的酸性条件没有特别的限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可，例如0.5N至12N，较佳地1N至6N的酸性条件。
本发明的水解反应的反应时间没有特别的限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可，例如4到30小时。
例如在0.5N至12N的酸性条件下回流4到50小时，特别是在1N至6N的条件下效果更好。回流8到18小时，至反应完全进行。
最特别是，化合物Ic和Id在一般的条件下水解，得到光学活性达到99％的α-氨基酸和α-氨基酸衍生物。特别一些是如(L)和(D)-叔丁基亮氨酸类似的大取代基团的(L)和(D)-构型的α-氨基酸和α-氨基酸衍生物。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如是《贝尔斯坦有机化学手册》(化学工业出版社，1996年)中的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
具体实施例 实例1R2，R4，R5为H咪唑啉酮2的制备，也即合成1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one 40个毫摩尔的环己酮和等摩尔的甘酰胺盐酸盐在甲醇和三乙胺的混合液中回流40小时。蒸干溶剂后，得到的残留物用乙酸乙酯和水溶解，分开水层后用乙酸乙酯再萃取两次。合并有机层，并用水，饱和的食盐水洗，无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸干得到白色固体产物#1(1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one)。(见表1) 实例2R2为H，R4为异丙基，R5为甲基的咪唑啉酮的合成，也即合成(5S，6S，9R)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one) 10个毫摩尔的L-薄荷酮和等摩尔的甘酰胺盐酸盐在甲醇和三乙胺的混合液中回流40小时。蒸干溶剂后，得到的残留物用乙醚和水溶解，分开水层后用乙醚再萃取两次。合并有机层，并用水，饱和的食盐水洗，无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸干得到白色固体产物#2(5S，6S，9R)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one)。(见表1) 表1 实例3R2为H，R4为异丙基，R5为甲基的咪唑啉酮的合成， 也即合成(5R，6R，9S)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-2-one 10个毫摩尔的D-薄荷酮和等摩尔的甘酰胺盐酸盐在甲醇和三乙胺的混合液中回流40小时。蒸干溶剂后，得到的残留物用乙醚和水溶解，分开水层后用乙醚再萃取两次。合并有机层，并用水，饱和的食盐水洗，无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，减压蒸干得到白色固体产物#2’。
实例4制备硝酮化合物(R2，R4，R5为H)， 也即合成1，4-diazaspiro[4，5]decan-3-one-1-oxide 将20个毫摩尔的实例1中得到#1化合物溶入300毫升二氯甲烷中，在冰水浴的冷却反应条件下，分多次加入50毫摩尔的70％的间氯过氧苯甲酸。加入完毕后在此温度下继续搅拌3小时。过量的间氯过氧苯甲酸用亚硫酸钠水溶液消除掉，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，直到无气体产生为止。水层用二氯甲烷萃取两次，所有收集在一起的有机层用饱和的食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤去掉硫酸钠后，蒸发干得到白色的固体产物#3。(见表2) 实例5制备硝酮化合物(R2为H，R4为异丙基，R5为甲基)，也即合成(5R，6S，9R)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-3-one-1-oxide 将10个毫摩尔的实例2中得到的#2化合物(由L-薄荷酮制备的)溶入200毫升二氯甲烷中，在冰水浴的冷却反应条件下，分多次加入30毫摩尔的70％的间氯过氧苯甲酸。加入完毕后在此温度下继续搅拌3小时。过量的间氯过氧苯甲酸用亚硫酸钠水溶液消除掉，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，直到无气体产生为止。水层用二氯甲烷萃取两次，所有收集在一起的有机层用饱和的食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤去掉硫酸钠后，蒸发干得到白色的固体产物#4。(见表2) 表2 实例6制备硝酮化合物(R2为H，R4为异丙基，R5为甲基)，也即合成(5S，6R，9S)-6-isopropyl-9-methyl-1，4-diazaspiro[4，5]decan-3-one-1-oxide 将10个毫摩尔的实例3中得到#2’化合物(由D-薄荷酮制备的)溶入200毫升二氯甲烷中，在冰水浴的冷却反应条件下，分多次加入30毫摩尔的70％的间氯过氧苯甲酸。加入完毕后在此温度下继续搅拌3小时。过量的间氯过氧苯甲酸用亚硫酸钠水溶液消除掉，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，直到无气体产生为止。水层用二氯甲烷萃取两次，所有收集在一起的有机层用饱和的食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤去掉硫酸钠后，蒸发干得到白色的固体产物#4’。
实例7制备(2R，5R，6S，9R)-3-叔丁基-4-羟基-6-异丙基-9-甲基-1、4-二氮杂螺环[4、5]癸烷-2-酮(方法一) 将10个毫摩尔的实例5中得到的#4化合物(由L-薄荷酮酮制备的)(R2为氢，R4为异丙基，R5为甲基，5R，6S，9R)溶入200毫升乙酸乙酯中，在室温下，依次加入25毫摩尔的叔丁基肼盐酸盐、40毫摩尔的氢氧化钠醇溶液和25毫摩尔的二氧化铅，反应完成后分离固体，母液蒸发干后得到白色的固体产物#5，产率98％。
NMR(400MHz)1H NMR(CDCl3)δ0.78-0.92(m，10H)，1.05(s，9H)，1.16-1.25(m，1H)，1.42-1.60(m，3H)，1.64-1.84(m，3H)，1.96-2.00(m，1H)，3.50(s，1H)，5.12(s，1H)，7.78(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ17.4，22.1，22.8，22.9，26.2，26.8，30.4，34.3，34.8，46.5，49.8，76.0，81.9，172.5. 实例8制备(2R，5R，6S，9R)-3-叔丁基-4-羟基-6-异丙基-9-甲基-1、4-二氮杂螺环[4、5]癸烷-2-酮(方法二) 将10个毫摩尔的实例5中得到的#4化合物(由L-薄荷酮酮制备的化合物)(R2为氢，R4为异丙基，R5为甲基，5R，6S，9R)和40毫摩尔的叔丁基肼溶入200毫升甲苯中，在室温条件下，加入40毫摩尔的过氧硫酸钾水溶液，反应完成后分离有机相，水相用甲苯萃取两次，每次100毫升。所得到的有机相收集在一起，用饱和的食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤去掉硫酸钠后，蒸发干得到白色的固体产物#5，产率92％。
实例9制备(2RS)-3-叔丁基-4-羟基-1、4-二氮杂螺环[4、5]癸烷-2-酮(方法一) 将20个毫摩尔的由环己酮制备的#3化合物(R2，R4，R5为氢)溶入200毫升乙酸乙酯中，在室温反应条件下，依次加入50毫摩尔的叔丁基肼盐酸盐、40毫摩尔的氢氧化钠醇溶液和25毫摩尔的二氧化铅，反应完成后分离固体，母液蒸发干后得到白色的固体产物#6，产率95％。
实例10制备(2RS)-3-叔丁基-4-羟基-1、4-二氮杂螺环[4、5]癸烷-2-酮(方法二) 将20个毫摩尔的环己酮制备的#3化合物(R2，R4，R5为氢)和80毫摩尔的叔丁基肼溶入200毫升甲苯中，在室温反应条件下，加入80毫摩尔的过氧硫酸钾水溶液，反应完成后分离有机相，水相用甲苯萃取两次，每次100毫升。所得到的有机相收集在一起，用饱和的食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤去掉硫酸钠后，蒸发干得到白色的固体产物#6，产率94％。
实例11手性有机催化剂作用下的叔丁基肼与由环己酮产生的#3化合物的自由基加成反应 将0.5个毫摩尔的由环己酮制备的#3化合物(R2，R4，R5为氢)溶入100毫升乙酸乙酯中，在室温反应条件下，依次加入1个毫摩尔的L-丝氨酸，1.5个毫摩尔的叔丁基肼盐酸盐、0.5个毫摩尔的氢氧化钠醇溶液和1.5毫摩尔的二氧化铅，反应完成后分离固体，母液蒸发干后得到白色的固体产物。用手性柱检测对映体过剩值，EE75％。
实例12手性有机催化剂作用下的叔丁基肼与由环己酮产生的#3化合物的自由基加成反应 将0.5个毫摩尔的由环己酮制备的#3化合物(R2，R4，R5为氢)溶入100毫升乙酸乙酯中，在室温反应条件下，依次加入1个毫摩尔的(S)-苯乙胺，1.5个毫摩尔的叔丁基肼盐酸盐、0.5个毫摩尔的氢氧化钠醇溶液和1.5毫摩尔的二氧化铅，反应完成后分离固体，母液蒸发干后得到白色的固体产物。用手性柱检测对映体过剩值，EE84％。
实例13(2R，5R，6S，9R)-3-叔丁基-4-羟基-6-异丙基-9-甲基-1、4-二氮杂螺环[4、5]癸烷-2-酮的催化氢化反应 1个毫摩尔的实例7得到的#5化合物溶入1N的盐酸甲醇溶液中，在钯催化条件下进行催化氢化反应25小时，过滤除去固体，蒸干溶剂的到白色固体产物#7。产率99％，de99％。
NMR1H NMR(CDCl3)δ0.81-0.93(m，10H)，1.02(s，9H)，1.16-1.25(m，3H)，1.60-1.65(m，3H)，1.73-1.78(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，3.40(s，1H)，5.12(s，1H)，7.78(s，1H). 13C NMR(CDCl3)δ17.8，22.1，22.7，23.9，25.4，26.0，30.2，34.3，34.7，52.0，53.4，67.7，76.2，176.5. 实例14(2RS)))-4-羟基-1、4-二氮杂螺环[4、5]癸烷-2-酮的催化氢化反应 3个毫摩尔的实例9得到的#6化合物溶入1N的盐酸甲醇溶液中，在钯催化条件下进行催化氢化反应25小时，过滤除去固体，蒸干溶剂得到白色固体产物#8。产率98％， NMR(400MHz)1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(s，9H)，1.16-1.96(m，11H)，3.96(s，1H)，9.60(s，1H). 13C NMR(DMSO-d6)δ21.2，21.6，23.9，25.9，30.28，35.3，35.8，56.1，63.9，168.5. 实例15在6N的盐酸加醋酸条件下水解制备(D)-叔丁基亮氨酸。
0.5个毫摩尔的实例13得到的化合物溶入6N的盐酸水溶液中回流18小时，蒸干溶液后得到的残留物用少量水溶解，经过离子交换树脂纯化后冰冻干燥后得到粉末状固体产物。产率85％。Ee99％ 实例16在1N的盐酸加醋酸条件下水解制备(D)-叔丁基亮氨酸。
0.5个毫摩尔的实例13得到的化合物溶入1N的盐酸水溶液中回流28小时，蒸干溶液后得到的残留物用少量水溶解，经过离子交换树脂纯化后冰冻干燥后得到粉末状固体产物。产率90％。Ee99％ 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种式I化合物，
式中，*为不对称碳原子中心，
R2为H、C1-C6烷基、苄基或者C1-C4烷氧羰基甲基；
R4为H或异丙基，
R5为H或甲基，
条件是当R4为H时，R5也为H，或者R4是异丙基时，R5为甲基；
Ra代表H或具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基、2-20个碳原子的直链或支链的烯烃基、2-20个碳原子的直链或支链的炔烃基、1-20个碳原子的直链或支链的卤代烃基、6-20个碳原子的芳基或杂芳基、7-20个碳原子的芳烷基或杂芳烷基；
其中所述的烷基、烯烃基、炔烃基或卤代烃基可以被1-3个杂原子连接或者取代；
所述杂原子上可以有一个或者多个取代基，所述取代基包括C1-C6烷基取代基、C2-C6烯烃基、C1-C6卤代烷基、芳基、芳烷基、芳杂烷烃或其组合；其中芳基、芳烷基和芳杂烷烃上的芳环可以被C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基一次或者多次取代；
Rb代表H、-OH、或-O，且当Rb为-O时，与Rb相连的N原子与连接Ra的C碳原子之间为双键。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
所述化合物为式(Ia)所示的化合物，此时所述Ra为H，且Rb为H，
或是所述化合物为式(Ia)化合物经过氧化得到的如式(Ib)所示的化合物；
或是所述化合物为如式(Ic)所示，此时所述Rb代表OH，Ra的定义为权利要求1的定义时；
或是所述化合物如(Id)所示，此时Rb代表H，Ra的定义如权利要求1的定义，
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
所述杂原子选自氮、磷、氧、硫、硅或其组合；
所述芳基选自萘基、苯基、或带有取代基的萘基、苯基，所述取代基包括一次或者多次取代的C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基或其组合；
所述芳烷基选自2-萘甲基、苄基或带有取代基的2-萘甲基、苄基；所述取代基包括一次或者多次取代的C1-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷氧基或其组合；
所述卤素为氟、氯、溴、碘等，可以是单取代或多取代，多取代时可以是其组合；
所述芳杂烷烃选自N-保护的3-吲哚甲基。
4.一种式(Ic)化合物的制备方法，所述化合物式(Ic)化合物的定义如权利要求2所示
其特征在于，包括以下步骤
(a)提供光学纯的式(Ia)化合物，所述式(Ia)化合物进行氧化反应得到光学纯的式(Ib)的化合物，所述化合物式(Ia)、式(Ib)化合物的定义如权利要求2所示；
(b)将步骤(a)得到的式(Ib)化合物与Ra-NHNH2化合物或其衍生物在溶剂中和自由基引发剂作用下进行自由基加成反应，得到光学活性的式(Ic)化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于；
所述步骤(b)Ib的自由基加成反应在手性有机催化剂存在下进行
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，
步骤(a)中所述氧化反应在过氧羧酸或过氧化合物存在下进行；或是
步骤(a)中所述氧化反应的温度在-78℃～35℃的范围；或是
步骤(b)所述Ra-NHNH2化合物为仲碳肼或叔碳肼；或是
步骤(b)在乙酸乙酯或是甲苯与水二相体系溶剂存在下进行；或是
步骤(b)所述二氧化铅、过氧硫酸盐；或是
步骤(b)所述自由基加成反应的反应温度为-78℃～80℃。
7.一种式(II)化合物的制备方法
所述*为不对称碳原子中心，
所述Ra的定义与权利要求1相同，
R2为H、C1-C6烷基、苄基或者C1-C4烷氧羰基甲基
R3为H；
且X＝O或者NH，
条件是，当X＝O，R2为H；
其特征在于，包括如下步骤
(c1)将式(Ic)化合物经过还原反应得到式(Id)化合物，所述化合物式(Ic)、式(Id)化合物的定义如权利要求2所示；
(d1)将步骤(c)得到的式(Id)化合物经过水解得到式(II)化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，
所述步骤(c1)的还原反应的反应温度在-20℃～120℃的范围；或是
所述步骤(c1)的还原反应的还原剂为二硫化碳、锌或者与Pd/C、Pt/C或Raney镍；
所述步骤(c1)的还原反应的反应压力为常压～50大气压；
或是
所述步骤(d1)的水解反应在0.5N至12N的酸性条件下进行回流而进行；或是
所述步骤(d1)的水解反应的反应时间为4到50小时。
9.一种式(II)化合物的制备方法
所述*为不对称碳原子中心，
所述Ra的定义与权利要求1相同，
R2为H、(C1-C6)烷基、苄基或者(C1-C4)烷氧羰基甲基
R3为OH；
且X＝O或者NH，
条件是，当X＝O，R2为H；
其特征在于，包括如下步骤
(c2)将式(Ic)化合物进行水解得到所述式(II)化合物
10.如权利要求1所述的式I化合物在制备L-α-氨基酸或L-α-氨基酸衍生物、或者D-α-氨基酸或者D-α-氨基酸衍生物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种用于制备光学活性α-氨基酸和α-氨基酸衍生物的化合物及其制备方法。本发明提供的方法可以更加经济、合理、有效地合成光学活性α-氨基酸和其衍生物。
文档编号C07D235/00GK101165056SQ20061011728
公开日2008年4月23日 申请日期2006年10月19日 优先权日2006年10月19日
发明者成尚理 申请人:武汉恩德华科技有限公司