制备氧杂双哌啶的磺酸盐的方法

专利名称：制备氧杂双哌啶的磺酸盐的方法
制备氧杂双哌啶的磺酸盐的方法发明领域本发明涉及制备带有N-(烷氧基羰基氨基)烷基取代基的氧杂双哌p定(oxabispidine )的石黄酸盐的新方法。背景和现有技术在药物的制备中，需要将杂质(即除所需要活性物质以外的物质) 含量保持在可能的最低限度含量。可能特别成问题的杂质包括活性物质合成中的副产品，因为这些 副产品可能与活性物质(在结构上)紧密相关。活性物质和副产物之间 的结构相似性是指(a) 活性物质和副产物具有非常类似的物理和化学性质，并 由此很难分离；和/或(b) 副产物具有不希望的和潜在有害的药理学活性。 国际专利申请WO 01 / 028992描述了许多氧杂双哌啶化合物的合成，显示该化合物可用于治疗心脏的心律失常。在公开的化合物之中， 是许多带有N-2-(叔丁氧羰基氨基)乙基取代基的化合物。国际专利申 请WO 02 / 028864和WO 02 / 083690公开了合成基于氧杂双哌梵的化 合物的新工艺，包括带有N-2-(烷氧基羰基氨基)乙基取代基的某些化 合物。然而，上述文献没有/>开由包括所述氧杂双哌啶和缺少这种取代 基的相应化合物来选择性沉淀带有N-(烷氧基羰基氨基)烷基取代基的 氧杂双哌啶化合物的磺酸盐的任何方法。我们现在意外地发现，当这种盐分散在含有某些磺酸盐阴离子的 含水溶剂系统中时，其可以从这种混合物中容易和高效地分离。发明内容按照本发明的第一个方面，提供了分离式I的盐或其溶剂化物的 方法，<formula>formula see original document page 11</formula>其中，W表示H氨基保护基或式Ia的结构片段其中R4表示H、闺素、&-6烷基、-OR7、 -E-N(R8)R%^，与R5—起表 示=〇；R5表示H、 Ci—6烷基、或与R4—起，表示=0;R7表示H、 Cw烷基、-E-芳基、-E-Het1、 -C(O)R10a、 -C(〇)OR10b 或-C(0)N(RHa)RHb;R8表示H、 Ci—6烷基、-E-芳基、-E-Het1、 -C(O)R10a、 -C(〇)OR10b、 -S(O)2R10c、 -
1^(111")111113或-0:皿)^^2;R9表示H、 Cl6坑基、-E-芳基或-C(0)R賜;当本文中使用时，R1Qa至R1Gd在每次出现时独立地表示Cm烷基(任 选被一个或多个选自卣素、芳基和Hef的取代基取代)、芳基、Hef或Rl0a和Rl。d独立地表示H;当本文中使用时，R"a和RUb在每次出现时独立地表示H或CV6烷基(任选被一个或多个选自囟素、芳基和Hef的取代基取代)、芳基、 Het5、或一起表示。3-6亚烷基，任选被O原子间隔；当本文中使用时，E在每次出现时表示直接键或C,—4亚烷基；p表示1或2;A表示直接键、-J-、 -J-N(R12a)-、 -J-S(0)2N(R12b)-、 -J-N(R12e)S(0)2-或-J-O-(其中在后面的四个基团中，-J与氧杂双哌啶环中的氮相连接)；B表示-Z-{[C(0)]aC(H)(R13a)}b- 、 -Z-[C(0)]eN(R13b)- 、 -Z画 N(R13c)S(0)2-、 -Z-S(〇)2N(R13d)-、 -Z-S(O)N-、 -Z-O-(其中在后面的六个基团中，Z与带有R4和R5的碳原子相连接)、-N(R13e)-Z-、-N(R13f)S(0)2-Z-、 -3(0)2:^(11138)画2誦或画:^111311)(^(0)0國2-(其中在后面的四 个基团中，Z与RS基团相连接)；J表示CL6亚烷基，任选被-S(0)2N(Ri2d)-或-N(R。e)S(0)2-间隔，和 /或任选被一个或多个选自-OH、卣素和氨基的取代基取代；Z表示直接键或4亚烷基，任选被-N(R")S(0)2-或-S(0)2N(R13」)-间隔；a、 b和c独立地表示0或l; n表示0、 1或2;当本文中使用时，R^至R^在每次出现时独立地表示H或CV6 烷基；R^表示H,或与W基团上的单个邻位取代基(邻位-相对于B基 团连接的位置)一起R^表示C2—4亚烷基，其任选被O、 S、N(H)或N(C卜6 烷基)间隔或为终端；R^表示H、 C^烷基、或与116基团上的单个邻位取代基(邻位-相 对于B基团连接的位置)一起，R13b表示C2.4亚烷基；当本文中使用时，R^至R13j在每次出现时独立地表示H或C"6 烷基；R6表示苯基或吡咬基，两个基团都任选被一个或多个选自下列的 取代基取代-OH、氰基、卣素、硝基、CL6烷基(任选以-N(H)C(0)OR"a 为终端)、C.6烷氧基、-N(R15a)R15b 、 -C(〇)R15e 、 -C(0)OR15d 、-C(0)N(R15e)R15f 、 -N(R15g)C(0)R15h 、 -N(R15l)C(0)N(R15j)R15k 、-N(R15m)S(0)2R14b、 -S(0)2N(R15n)R15°、 -S(0)2R14c、 -OS(0)2R14d和/或芳基；和邻位取代基(邻位-相对于B的连接点)可以(i) 与R"a—起表示C2-4亚烷基，其任选被0、S、N(H)或N(C,-6烷基)间隔或为终端，或(ii) 与Rm—起表示<32-4亚烷基； R"a至R"d独立地表示&.6烷基；R"a和R"b独立地表示H、Ci—6烷基，或一起表示C3—6亚烷基，形成四至七元含氮环；R"e至R^独立地表示H或CV6烷基；和当本文中使用时，He^至Hef在每次出现时独立地表示5至12 元杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子， 该杂环基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代=0、 -OH、氰 基、卣素、硝基、C^6烷基、CV6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R16a)R16b、 -C(0)R16c 、 -C(0)OR16d 、 -C(0)N(R16e)R16f 、 -N(R16g)C(0)R16h 、-S(0)2N(R^)(R"J)和/或誦N(R说)S(0)2R1、R"a至R^独立地表示d-6烷基、芳基，或R^至R敲独立地表示H;条件是(a) 当115表示H或C,-6烷基；和A表示-J-N(R^)-或-J-0-时，那么(i) J不表示C!亚烷基或1,l-CV6亚烷基；和(ii) B不表示-N(R13b)-、 -N(R13c)S(0)2-、 -S(0)n-、 -0-、画 N(R13e)-Z、 ^(尺1308(0)2-2-或^(!11311)(:(0)0-2-;(b) 当R4表示-OR7或-E-N(R"R9 (其中E表示直接键)时，那么(i) A不表示直接键、-J-N(R12a)-、 -J-S(0)2-N(R12b)^VJ-〇-;和(ii) B不表示-N(R13b)-、 -N(R13c)S(0)2-、 -S(0)n-、 -O-、-N(R13e)-Z、 -:^(111，8(0)2-2画或^(111311)。(0)0-2-;(c) 当A表示-J-N(R^)S(0)2-时，那么J不表示q亚烷基或1,1-02-6亚》克基；和(d) 当R5表示H或CV6烷基和A表示-J-S(0)2N(RUb)-时，那么B 不表示-N(R13b)- 、 -N(R13c)S(0)2- 、 -S(0)n-、画O- 、 -N(R13e)-Z-、國 N(R"f)S(0)2-Z-或-N(R加)C(0)0-Z-;和D表示任选支化的(32.6亚烷基，条件是D不表示1,1-。2-6亚烷基； R"表示CL6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卣素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；和Rs表示未取代的CM烷基、CL4全氟烷基或苯基，后面的基团任 选被一个或多个选自Cw烷基、卣素、硝基和Cw烷氧基的取代基取 代；其中每个芳基和芳氧基是任选取代的，除非另作说明；该方法从包括式II化合物(其中D、 W和R2如上所述)和式III 化合物或其盐和/或溶剂化物(其中W如上所述)的混合物中进行分离；该方法包括(1) 在含水溶剂系统中，提供下列的分散体(i) 式II和III的化合物，如上所述，和(ii) R3S03-M离子源，其中R3如上所述；(2) 如果需要的话，将水分散体的pH值调节至从3至8的任何 数值；和(3) 分离由此形成的式I的固体盐或其溶剂化物， 该方法以下筒称"本发明方法"。在该方法的优选实施方案中，按照本发明的第一个方面，式II和 III的化合物基本上是分散在包括氧杂双哌啶结构单元的含水溶剂系统 中的唯一化合物。在这方面，与存在的式II化合物的数量相比较，优 选，含水溶剂系统含有总共不超过O.l(例如不超过0.05、 0.04、 0.03 或尤其是0.025、 0.02、 0.015或0.01)摩尔当量的非式III化合物的其 它基于氧杂双旅口定的化合物。当本文中使用时，对于式I的盐，术语"分离"包括获得基本上(例 如99%或尤其是至少99.5或99.8%)不含式III化合物或其盐的式I的 扑JfflL 。当本文中使用时，术语"含水溶剂系统"包括水、和水与水可互溶的有机溶剂(例如二(CM烷基)醚(例如四氢呋喃)、二嗯烷、乙腈、丙 酮和尤其是Cm坑基醇例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇)的混合物。 最优选的含水溶剂系统是水，尤其是水和任何以上所述醇(例如异丙醇) 的混合物。在这方面，优选的水和CM烷基醇(例如异丙醇)的混合物包括含有从2至30。/。v/v(例如从5至18% v/v)醇的那些混合物。当本文中使用时，术语"RSSCV阴离子源"包括当分散在水中时， 能够分解(或能够离解)提供阳离子和R3S03—CT离子的任何盐或化合 物。在这方面，可以提及的合适的RSSCV阴离子源包括R3S〇3H和 (R3S03)nM,其中M是化合价n的金属，n是从1至3的整数。优选 的R^S(V的源是R3S03H,或尤其是R S03M1,其中Nf是碱金属例如 钠或钾。除非另作说明，本文所定义的烷基和烷氧基可以是直链的，或当 碳原子数量足够(即最少三个)时，可以是支链和/或环状的。进一步， 当碳原子的数量足够(即最少四个)时，这种烷基和烷氧基也可以是部 分环状/非环状的。这种烷基和烷氧基也可以是饱和的，或当碳原子数 量足够(即最少两个)时，可以是不饱和的和/或被一个或多个氧和/或硫 原子间隔。除非另作说明，烷基和烷氧基也可以被一个或多个面素特 别是氟原子取代。除非另作说明，本文所定义的亚烷基可以是直链的，或当碳原子 数量足够(即最少两个)时，可以是支链的。这种亚烷基链也可以是饱 和的，或当碳原子数量足够(即最少两个)时，可以是不饱和的和/或被 一个或多个氧和/或硫原子间隔。除非另作说明，亚烷基也可以被一个 或多个卣素原子取代。当本文中使用时，术语"芳基"包括<36-13芳基(例如Cw。)基团。这种基团可以是单环、双环或三环，当是多环时，其可以是全部或部分芳香化的。在这方面，可以提及的Cw3芳基包括苯基，萘基，1,2,3,4-四氲萘基，茚满基，茚基，芴基等等。为了避免引起疑问，芳基上的 取代基的连结点可以是通过环系的任何碳原子。类似地，当本文使用时，术语"芳氧基"包括Cw3芳氧基，例如 苯氧基，萘氧基，芴氧基等等。为了避免引起疑问，本文中涉及的芳 氧基是通过氧基的O-原子与分子的其余部分相连接的。除非另作说明，芳基和芳氧基可以被一个或多个选自下列的取代基取代-OH、氰基、卤素、硝基、Cw烷基、Cw烷氧基、-N(R15a)R15b、 -C(0)R15c 、 -C(0)OR15d 、 -C(0)N(R15e)R15f 、 -N(R15g)C(0)R15h 、國 N(R15m)S(0)2R14b、 -S(0)2N(R15n)(R15°)、 -3(0)21114。和/或-08(0)21114￡1,(其 中R"b至R"d、 R&至R"。如上文所定义)。当取代时，芳基和芳氧基 优选被一至三个之间的取代基取代。为了避免引起疑问，芳基上的取 代基的连结点可以是通过环系的任何碳原子。当本文使用时，术语"卤素"包括氟、氯、溴和碘。 可以提及的Het(Het1， Het2, Het3, Het4和Het。基团包括含有1 至4个杂原子(选自基团氧、氮和/或硫)和其中环系的原子总数在5和 12之间的那些基团。Het(Het1， Het2, Het3, Het4和Het5)基团在性质 上可以是完全饱和、全部芳香化、部分芳香化和/或双环的。可以提及 的杂环基团包括l-氮杂双环[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并异鹏唑 基、苯并二P恶烷基、苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并 间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并吹喃基、苯并呋咱基、苯 并吗啉基、2,1,3-苯并嗯二唑基、苯并嚼溱基、苯并聰、唑烷基、苯并嚼、 唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、 苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、2,3-二氢苯并咪唑基、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、1，3-二氲苯并[c]呋喃基、2，3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基、二鹏烷基、呋喃基、六氢嘧啶基、乙内酰 脲基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、吲哚基、 异p查啉基、异嚼唑基、马来酰亚胺子基(maleimido),吗啉基，嗯二 唑基，1,3-嗯溱基，嗯唑基，酞。秦基，哌溱基，哌啶基，嘌呤基，吡 喃基，p比p秦基，p比峻基，他p定基，嘧p定基，吡咯烷酮基，吡咯烷基， 吡咯啉基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[5,l-b]吡啶基，吡咯并[2,3-c] p比口定基，p比p各基，p查唑淋基，p奎啉基，环丁石风基(sulfolanyl ) , 3-sulfolenyl， 4,5,6,7-四氢苯并咪唑基，4,5，6，7-四氬苯并他哇基，5,6,7,8-四氢苯并[e]嘧咬，四氲吹喃基，四氢吡喃基，3,4,5,6-四氢吡t定基，1,2,3,4-四氢嘧p定基，3,4,5,6-四氢嘧p定基，噻二唑基，漆唑烷基，p塞唑基，遂: 吩基，p塞吩并[5,1-c]p比咬基，硫代苯并二氢吡喃基，三唑基，1,3,4-三 唑并[2,3-b]嘧啶基等等。如果合适的话，Het(Het1, Het2, Het3， Het4和Het"上的取代基可 以位于环系中的任何原子上，包括杂原子。Het(Het1, Het2, Het3, Het4和Het"基团的连结点可以通过环系中的任何原子，包括(如果合适的 话)杂原子，或可以以部分环系形式存在的任何稠合碳环上的原子。 Het(Het1, Het2， Het3, Het4和Het5)基团也可以是N-或S-氧4匕形式。可以提及的式I的盐的溶剂化物包括水合物，例如一水合物或半-水合物。在本发明方法中采用或通过本发明方法制备的化合物可以显现互 变异构现象。本发明方法包括以任何互变异构形式、或以任何这种形 式的混合物来使用或制备这种化合物。类似地，在本发明方法中采用或通过本发明方法制备的化合物也 可以含有一个或多个不对称碳原子，并可以因此以对映体或非对映异 构体形态存在，并且可以显现光学活性。因此，本发明方法包括以任 何光学或非对映异构体形式、或以任何这种形式的混合物来使用或制 备这种化合物。缩写列在该说明书的结尾。本文中使用的术语"氨基保护基"包括在参考文献的"Protective Groups in Organic Synthesis"第三版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)中提到的、特别是在名为"Protection for the Ammo Group"的章节(参见494至502页)中提到的那些基团，本文引 入该文献中的7>开内容作为参考。氨基保护基的具体例子因此包括(a) 形成氨基甲酸酯基团的那些基团(例如，提供曱基，环丙基 曱基，l-曱基-l-环丙基甲基，二异丙基甲基，9-芴基甲基，9-(2-磺基) 药基甲基，2-呋喃基曱基，2,2,2-三氯乙基，2-卤代乙基，2-三甲基曱 硅垸基乙基，2-甲基硫代乙基，2-甲基磺酰基乙基，2(对甲苯磺酰)乙 基，2-磷餘基乙基，1,1-二甲基丙炔基，1,l-二曱基-3-(N,N-二曱基羧 酰胺基)丙基，U-二甲基-3-(N,N-二乙基氨基)-丙基，l-曱基-l-(l-金刚 》克基)乙基，l-曱基-l-苯乙基，l-曱基-l-(3,5-二曱氧基苯基)乙基，1-甲基-l-(4-联苯基)乙基，l-甲基-l-(对苯基偶氮苯基)乙基，l,l-二甲基-2-卤代乙基，1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基，1,1-二甲基-2-氰乙基，异丁 基，叔丁基，叔戊基，环丁基，l-曱基环丁基，环戊基，环己基，1-甲基环己基，l-金刚烷基，异冰片基，乙烯基，烯丙基，肉桂酰基， 苯基，2,4,6-三叔丁基苯基，间硝基苯基，S-苯基，8-壹啉基，N-羟基哌啶基，4-(l,4-二曱基哌啶基)，4,5-二苯基-3-P恶唑啉-2-酮，千基，2,4,6-三甲基苄基，对曱氧基-苄基，3,5-二曱氧基苄基，对癸基氧基苄基， 对硝基千基，邻硝基-千基，3,4-二曱氧基-6-硝基千基，对淡千基，氯 千基，2,4-二氯节基，对氰千基，邻(N,N-二曱基羧酰胺千基)-千基， 间氯-对-酰基氧基卡基，对(二羟基硼基)千基，对(苯基-偶氮)苄基，对 (p，-曱氧基苯偶氮基)千基，5-苯并异嚼、唑基甲基，9-蒽基曱基，二苯 甲基，苯基(邻硝基苯基)甲基，二(2-吡啶基)甲基，1-甲基-1-(4-他啶基)-乙基，异烟碱基，或S-卡基、氨基曱酸酯基团)；(b) 形成酰胺基的那些基团(例如，提供N-曱酰基，N-乙酰基， N-氯乙酰基，N-二氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-邻-硝基苯基乙酰基，N-邻-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，N-乙酰 基-p比啶餘，N-3-苯基丙酰基，N-3-(对-羟基苯基)丙酰基，N-3-(邻-硝 基苯基)丙酰基，N-2-曱基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基，N-2-曱基-2-(邻-苯偶氮基苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基，N-异丁酰基，N-邻-硝基肉 桂酰基，N-甲基他。定酰基(N-picolinoyl) , N-(N，-乙酰基甲硫氨酰 基)，N-(N，-苯曱酰苯丙氨酰基)，N-苯甲酰基，N-对-苯基苯甲酰基， N-对-曱氧基苯甲酰基，N-邻-硝基苯甲酰基，或N-邻(苯曱酰氧基曱 基)苯曱酰基，酰胺基)；(c) 形成N-烷基的那些基团(例如N-烯丙基，N-苯曱酰甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(4-硝基-l-环己基-2-氧代-二氢吡咯-3-基)，N-曱氧 基-甲基，N-氯乙氧基甲基，N-苄氧基甲基，N-新戊酰氧基甲基，N-2-四氢吡喃基，N-2,4-二硝基苯基,N-苄基，N-3,4-二-甲氧基-苄基，N-邻-硝基苄基，N-二(对甲氧基苯基)甲基，N-三苯甲基，N-(对-曱氧基 苯基)-二苯甲基，N-二苯基-4-吡啶基甲基，N-2-吡啶曱基N，-氧化物， 或N-双苯并环庚基基团)；(d) 形成N-氧膦基和N-磷酰基的那些基团(例如N-二苯基氧膦 基，N-二甲基硫代氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二乙基-磚酰基， N-二千基磷酰基，或N-苯基磷酰基)；(e) 形成N-氧硫基的那些基团(例如N-苯硫基，N-邻-硝基-苯硫 基，N-2,4-二硝基苯硫基，N-五氯苯硫基，N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基， 或N-三苯曱基-氧硫基)；(f) 形成N-磺酰基的那些基团(例如N-苯磺酰基，N-对硝基苯磺酰基，N-对曱氧基苯磺酰基，N-2,4,6-三甲基-苯磺酰基，N-甲苯磺酰 基，N-千基磺酰基，N-对曱基千基-磺酰基，N-三氟曱基磺酰基，或 N-苯曱酰甲基磺酰基)；和(g)形成N-三甲基甲硅烷基的那些基团。优选的氨基保护基包括可以提供上述氨基曱酸酯、N-烷基和N-磺 酰基的那些基团。因此，具体的保护基包括叔丁氧羰基(形成叔丁基氨 基甲酸酯基团)，苯磺酰基，4-硝基苯磺酰基和任选取代的卡基，例如 3,4-二甲氧基千基，邻-硝基卡基，(千基)卡基(例如(4-千基)-千基)，特别是未取代的千基。W的优选意义包括氨基保护基或式Ia的结构片段，其中R4表示H、卣素、Cw烷基、-OR7、 -N(H)R8、或与115—起表示=0;R5表示H、 Cw烷基、或与R4—起，表示=0;R7表示H、 C"6烷基、-￡-(任选取代的苯基)或-6-1^11;Rs表示H、 Cw烷基、-E-(任选取代的苯基)、-C(0)R1Qa、 -CCCOOR1^ S(O)2R10c 、画C(O)N(R1 la)R'lb或-C(NH)NH2;R"a至R^独立地表示&-6烷基，或R脂表示H;RHa和RHb独立地表示H或CM烷基；当本文中使用时，E在每次出现时表示直接键或Cw亚烷基；A表示-J-、小N(Ri2a)-或-J画0画；B表示-Z-、 -Z-N(R13b)-、 -Z-S(O)n-或-Z-O-;J表示&.4亚烷基；Z表示直接键或Cw亚烷基；R^和R^独立地表示H或CM烷基；n表示0或2;R6表示苯基或吡啶基，其中两个基团任选被一个或多个选自下列 的取代基取代氰基、面素、硝基、Cw烷基、C,—6烷氧基、-NH2、-C(0)N(R15e)R15f、 -N(R15g)C(0)R15h和-N(R^)S(0)2-R"b;R"b表示Cw烷基；当本文中使用时，R^至R"m在每次出现时独立地表示H或Cm烷基；He^至HetM壬选被一个或多个选自下列的取代基取代=0、氰基、 卣素、硝基、CM烷基、Cw烷氧基、-N(R^)R"b、-C(0)R^和C(0)OR16d;R"a至R"d独立地表示H、 Cm坑基或芳基；芳基和芳氧基上的任选取代基是一个或多个选自下列的取代基 氰基、卣素、硝基、CM烷基和CM烷氧基，除非另有说明。更优选的W的意义包括氨基保护基，或式Ia的结构片段，其中 R4表示H、甲基、-0117或->1(11)118; W表示H或甲基；W表示H、 Cw烷基或苯基(该苯基任选被一个或多个选自氰基和 &-4烷氧基的取代基取代)；Rs表示H、 Cw烷基、苯基(该苯基任选被一个或多个选自氰基、 卤素、硝基、(^.4烷基和Cm烷氧基的取代基取代)、-C(0)-RIQa或-C(O)O-R10b;R'。a和R賜独立地表示Cw烷基；A表示&.4亚;^基；B表示-Z-、 -Z-N(R13b)-、 -2-8(0)2-或-2画0-;R"b表示H或曱基；R6表示吡啶基或苯基，后面的基团任选被一至三个选自下列的取 代基取代卣素或尤其是氰基、硝基、&.2烷氧基、NH2和-N(H)S(0)2CH3。更优选的R1的意义仍包括氨基保护基，或式Ia的结构片段，其中R4表示H、 -0117或^(}1)118;W表示H或苯基(任选被一个或多个选自氰基和C^烷氧基的取 代基取代)；R8表示H、苯基(任选被一个或多个氰基取代)或-C(0)0-CL5烷基； A表示Cw亚》克基；B表示-Z-、 -Z-N(H)-、 -2-3(0)2-或-2画0-;Rs表示在对位(相对于B)被氰基取代的、和在邻位(相对于B)被氟 任选取代的苯基(例如在相对于B的邻位和/或特别是在对位被氰基取 代的苯基)。尤其优选的R1的意义包括氨基保护基，或式Ia的结构片段，其中R4表示H或-OH;R5表示H; A表示CH2;B表示-Z-、 -Z-N(H)-或-Z-O;Z表示直接键或C^亚烷基；W表示2-氟-4-氰基苯基或尤其是对氰基苯基。R1的特别优选意义包括氨基保护基或下列子结构<formula>formula see original document page 21</formula>和特别是在本发明的一个可供选择的实施方案中，可以提及的W的意义包4舌下列子结构最优选进行本发明的方法，以提供式I的盐，其中W是如上所述 的氨基保护基，例如千基。D的优选意义包括-(CH2)3-或尤其是-(CH2)2-。 R"的优选意义包括CV6烷基，尤其是饱和&-6烷基。 R"的更优选意义包括饱和。3.5烷基，尤其是饱和Q烷基，例如叔 丁基。R3的优选意义包括苯基，任选被一个或多个(例如一至三个)选自 烷基(例如甲基)、面素和硝基的取代基(例如一个取代基)取代，尤其是未取代的苯基、甲基苯基(例如4-甲基苯基)或三曱基苯基(例如2,4,6-三甲基苯基)。R3的最优选意义是2,4,6-三曱基苯基。在本发明的另一个实施方案中，(例如当D表示-(CH2)3-时)，R 表 示4-卣代苯基(例如4-氯苯基)。因此，式I的特别优选的盐包括式Ib的盐或其水合物，其中R"如上所述。在本发明的另一个实施方案中，可以提及的式I的其它盐包括式 Ic的盐或其水合物，lc其中R"如上所述。优选，RSSCV的摩尔数量与式II化合物的摩尔数量近似相等。在 这方面，R SCV阴离子与式II化合物的摩尔比优选从15:10至10:15 的任何数值，例如从12:10至10:11(例如大约1:1)。当进行含水混合物的pH值调节(上述的步骤(2))时，优选将混合 物的pH值调节至从4至7(例如从5至7)的任何数值。如果调节含水混合物的pH值，优选采用弱的、水溶性的酸进行 调节。当本文中使用时，术语"弱的、水溶性的酸"包括在水中具 有1毫克/毫升或更大的溶解性、和具有从2至7(优选从3至5)的任 何数值的pKa(在水中测定)的那些酸。在这方面，优选，可以才是及的 弱的、水溶性的酸包括羧酸例如乙酸，或尤其是柠檬酸。式I的盐或其溶剂化物可以通过本领域技术人员已知的方法分 离，例如在下文中描述的那些方法(例如过滤)。在本发明第一个方面的优选实施方案中，式II和III化合物的混 合物是在溶剂和碱的存在下、通过式III化合物(如上文所定义)或<formula>formula see original document page 24</formula>其中D、 RS和R 如上文所定义。用于式III和IV化合物之间反应的合适碱包括水溶性的碱，例如 碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氲盐。尤其优选的碱 包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾，或尤其是氢氧化钠。技术人员可以理解，R^SCV阴离子是式III和IV化合物之间反应 的副产物(即它们是利用式IV化合物的亲核置换制备的)。按照本发明的第 一 个方面，可以在该方法的步骤(1)中利用这些阴离子。因此，当式n和in化合物的混合物是通过式in化合物(如上 文所定义)或其盐和/或溶剂化物与式iv化合物的不完全反应获得的 时，优选，存在于上述步骤(i)的水分散体之中的R^scv阴离子衍生自式IV化合物。对于"衍生自式IV的化合物"，我们是指上述步骤(l)的R3SCV 阴离子是全部或部分地通过式III和iv化合物之间的反应获得(通过式 IV化合物的R SCV的亲核置换)的。尤其优选，在上述步骤(l)中应用 的基本上所有的(例如大于95%)R3SCVCT离子衍生自式IV的化合物。在用于按照本发明第 一个方面的方法的步骤(l)的方便形式中，获 得衍生自式IV化合物的R3S037a离子的一种方法是在式III和IV化 合物之间的反应中应用碱和含水溶剂系统。这样，R3S03—阴离子一旦 形成，可以分散到含水溶剂系统中。因此，在本发明第一个方面的特别优选实施方案中，式II和III 化合物的混合物可以在水相和碱的存在下、通过式III和IV化合物的 不完全反应来获得。当本文中使用时，术语"在水相的存在下，，包括在下列溶剂系统 存在下进4于的反应(a) 单相和基于(例如基本上由其组成)含水溶剂系统，即形成单 相含水溶剂系统；或(b) 部分-含水和双相的，即形成包括两个不混溶相的两相系统， 一个基于(例如基本上由其组成)含水溶剂系统，另一个基于(例如基本 上由其组成)有机溶剂系统。当本文中使用时，术语"有机溶剂系统"包括单一有机溶剂以及 两种或多种有机溶剂的混合物。可以在这方面才是及的有机溶剂包括 二(C^6烷基)醚(例如二(CV4烷基)醚，例如乙醚)；&_6烷基乙酸酯(例如 C,—4烷基乙酸酯，例如乙酸乙酯)；氯化烃类(例如氯化Cw烷烃例如二 氯甲烷，氯仿和四氯化碳)；己烷；石油醚芳香族烃，例如苯和单、 二-或三烷基苯(例如均三甲苯，二甲苯，或曱苯)；和其混合物。优选 的有机溶剂系统包括苯，尤其是甲苯。当在单相含水溶剂系统中进行时，式III和IV化合物之间的不完 全反应可以直接提供分散在含水溶剂系统中的式II和III化合物的混 合物，以及RSCV阴离子源(通过式IV化合物的磺酸酯的亲核置换)。因此，按照本发明的第二个方面，提供了制备上文所定义的式I 的盐、其溶剂化物的方法，该方法包括(I) 在单相含水溶剂系统的存在下，在碱、式III化合物(如上 文所定义)或其盐和/或溶剂化物和式IV化合物(如上文所定义)之 间进行反应；(II) 如果需要的话，将得到的水分散体的pH值调节至从3至8 的任何数值；和(III) 分离由此形成的式I的固体盐或其溶剂化物。 在本发明的这个方面，优选，式I的盐、碱和pH值调节与上述关于本发明第 一个方面所列出的那些相同。优选，上述步骤(I)包括在单相含水溶剂系统的存在下，在碱、 式III化合物(如上文所定义)或其盐和/或溶剂化物和式IV化合物(如 上文所定义)之间进4亍不完全反应；上述步骤(i)之后和上述步骤(n)之前或之后，任选将水可互溶的醇 (例如上述关于水可互溶的有机溶剂中的醇(例如异丙醇))加入到反应混合物中，以便促进式I的盐的可控沉淀。无论是否步骤(I)中采用的含 水溶剂系统包括Cm烷基醇，可以加入水可互溶的醇，但如果采用，优选加入水可互溶的醇的数量是所得到溶剂系统的2至30% v / v(例 如从5至18。/ov/v)。系统的存在下进行时，得到的式II和III化合物的混合物可以存在于 相对于R3S03-阴离子源(其一般存在于水相中)的不同相(例如有机相) 中。因此，为了提供按照本发明第一个方面的方法的步骤(l)中列出的 水分散体，在这些环境中可以方便地将式II和III化合物提取到含水 溶剂系统中。因此，按照本发明的第三个方面，提供了制备上文所定义的式I的盐、或其溶剂化物的方法，该方法包括(A) 在^威和部分含水和双相溶剂系统的存在下，在石威、式III化 合物(如上文所定义)或其盐和/或溶剂化物和式IV化合物(如上文 所定义)之间进行反应；(B) 将进行步骤(A)之后获得的第一个有机和第一个水相分离， 保留这两个相；(C) 用酸的水溶液提取第一个有机相，以制备第二个水相；(D) 分离第二个水相，而后将其与第一个水相混合，以制备沉淀 混合物；(E) 如果需要的话，将沉淀混合物的pH值调节至从3至8的任 何数值；而后(F) 分离由此形成的式I的固体盐或其溶剂化物。此外，在本发明的这个方面，优选，式I的盐、4^和pH值调节 与上述关于本发明第一个方面所列出的那些相同。此外，优选上述步骤(A)包括在;咸和部分含水和双相的溶剂系 统的存在下，在碱、式III化合物(如上文所定义)或其盐和/或溶剂 化物和式IV化合物(如上文所定义)之间进行不完全反应。当本文中使用时，术语"进行不完全反应"包括将反应进行至75 至99.9%(例如从90至99.9%完全，例如从95至99%)完全。为了避免引起疑问，完全的百分数是参考试剂的使用量计算的，试剂在反应混 合物中存在最低数量的摩尔当量(在某些实施方案中，其可以是式III的化合物或其盐和/或溶剂化物)。进一步，进行式III和IV化合物之 间的反应，以便提供式II的化合物(或根据采用的条件，提供式I的盐)。 为了避免引起疑问，部分含水和双相的溶剂系统(即在上述步骤(A) 中采用的)包括两个独立的、不混溶的相， 一个基本上由如上所述的含 水溶剂系统组成，另一个包括上述所定义的有机溶剂系统。可以在本 发明的这个方面应用的优选的含水溶剂系统包括水。碱可以在步骤(A)中以固体形式使用，或优选以水溶液形式使用。 当以水溶液形式使用碱时，溶液的克分子浓度在1至5 M的范围，例 如2至4M,优选在2.25和3.5 M之间，例如大约2.5 M。当使用这 种水溶液时，其可以构成上述步骤(A)的溶剂系统的水相的 一部分或优 选全部(即部分含水和双相的溶剂系统)。在步骤(A)中，可以在加入式IV化合物之前、同时或之后，将碱 加入到式in化合物中。当在加入式IV化合物之后加入时，可以基本 上一次性加入碱，或经过从30分钟至8小时的任何一段时间，例如 从3小时到6小时。优选，在加入式IV化合物之前，基本上一次性 力口入碱。优选，所使用碱的数量足以中和式III和IV化合物之间反应所产 生的磺酸(例如至少与所使用式III化合物的数量等摩尔)。进一步的， 如果式III化合物以盐形式存在，所使用碱的数量还应该足以释放出 式III化合物的游离碱形式(例如，如果使用式III的二质子化盐，那么与式m的盐的数量相比，所使用碱的数量优选至少三摩尔当量)。 当使用式m化合物的二氢卣化物(例如二盐酸盐)盐时，那么式m化合物与碱的化学计量比优选在1:2至l:5的范围，尤其是在l:3至l:4 的范围，例如从10:32至10:33或附近。可以在加入式IV化合物之前、同时或之后，将上述步骤(A)的双 相溶剂系统的有机溶剂组份加入到式III化合物中。可以以固体形式将式IV化合物加入到上述步骤(A)的反应混合物 中。在这种情况下，可以在加入式IV化合物之前、期间或之后(例如 之前或之后)，将双相溶剂系统的有机溶剂加入到反应混合物中。或者， 可以加入溶液形式的式IV化合物，例如溶于有机溶剂中，其然后形 成双相溶剂系统的全部或优选部分有才几相。在这种情况下，式IV化合物可以在独立的容器中与有机溶剂混合，并且可以将得到的混合物升温(例如从28至4crc的任何温度)，以促进式IV化合物的溶解。式III和IV化合物之间的反应(即上述步骤(A》可以在或高于室温 下进行(例如从10至IO(TC的任何温度，优选从25至90°C，尤其是从 50至80°C)。例如，当使用的溶剂系统是水和曱苯的混合物时，反应 可以在从55至75。C(例如从60至70。C)的任何温度下进4亍。可以在具体温度下搅拌反应混合物任何一^:时间，例如从1小时 至24小时，例如从4至16小时，特别取决于所釆用的试剂的浓度和 反应温度。技术人员可以理解，反应温度将会影响步骤(a)的完成时间。 例如，在较低温度下进行反应可能比在较高温度下进行反应所需要的 反应时间更长(反之亦然)。式III化合物与式IV化合物的化学计量比优选在3:2至2:3的范 围，尤其是在1:1至4:5例如20:21的范围。对于上述步骤(B)，从第一个水相中分离第一个有机相，优选在与 式III和IV化合物之间反应(即步骤(A)-参见上面)的相同温度下进行。优选，上述步骤(C)中采用的酸是弱的、水溶性酸，例如上文关于 本发明的第一个方面所定义的一种酸。优选，上述步骤(C)中采用的酸的数量足以基本上将存在于第一个 有机相之中的所有式II化合物和式III化合物提取到第二个水相中。 当酸是三质子酸(例如柠檬酸)时，式III化合物(在上述步骤(A)中应用 的数量)与酸的化学计量比优选从2:1至1:3的任何数值(例如从18:10 至10:25,例如从17:10至12:10)。在按照本发明的第一个至第三个方面的方法中，可以提及的式III 化合物的溶剂化物包括水合物。可以提及的式III化合物的盐包括酸 加成盐，例如单或二-氢卣化物(例如二盐酸盐)。可以提及的式III化 合物的盐的溶剂化物包括水合物，例如单或尤其是半-水合物。除非另有说明，当对于酸和碱在本文中引用摩尔当量和化学计量 比时，假定使用每摩尔酸或碱分别只提供或接受一摩尔氢离子的酸和 碱。考虑使用具有给予或接受一摩尔以上氬离子能力的酸和碱，需要 所引用摩尔当量和化学计量比的相应换算。因此，例如，如果采用的 酸是双质子酸，那么与采用一元酸时相比，只需要半摩尔当量。类似地，与需要使用单碱化合物(例如NaHC03)相比，使用二碱化合物(例 如Na2C03)7、需要使用半摩尔数量的碱，依此类推。步骤(C)的提取可以在或高于室温下进行，优选在从室温至75°C 的任何温度，尤其是从30至6(TC，例如在4(TC或附近。优选，当第一个水相和第二个水相合并(上述步骤(D))时，加入额 外的水和/或水可互溶的醇(例如上面关于水可互溶有机溶剂中4是及的 那些醇中的一种醇)，以使它存在于所得到的沉淀混合物中。优选的水-可互溶的醇包括甲醇，乙醇，正丙醇和尤其是异丙醇。 优选，水可互溶的醇在得到的沉淀混合物中的存在数量从2至30% v / v(例如从5至18% v/v)。优选，在第一个水相与第二个水相混合之前，将额外的水和/或水 可互溶的醇加入到第一个水相中。在本发明的另一个实施方案中，当 将水和水可互溶的醇两者加入到第一个水相中时，在式III和IV化合物反应之前或期间加入水，只是在第一个水相已经与第一个有机相分 离以后(即上述步骤(B)之后)将水可互溶的醇加入到第一个水相中。此外，优选在升高的温度(例如高于5(TC,例如从60至S0。C的任 何温度，例如从70至80。C,或在65或75。C)下合并第一和第二水相。优选，将第二个水相加入到第一个水相中。当在升高的温度下合并两 个水相时，优选将第一个水相加热至该升高的温度处，而后加入第二个水相，加入速度应该基本上能够保持该升高的温度。当第一和第二 水相已经合并时，可以将升高的温度(如果在合并过程中采用的话)维 持任何长的时间，例如从10分钟至2小时，优选大约1小时。当进行pH值调节(上述步骤(E))时，按照上文关于本发明的第一 个方面所描述的来调节pH值。在上述步骤(F)中分离的式I的固体盐，是由沉淀混合物静置形成 的，和/或如果采用升高的温度，当混合第一和第二水相时，通过将沉 淀混合物冷却至室温或低于室温(例如从0至3(TC的任何温度，例如 从5至25。C)来形成。在这种情况下，将沉淀混合物冷却或可以冷却 任何长的时间，例如从30分钟至12小时，优选从2至6小时，例如 4小时或附近。步骤(F)的分离可以使用已知的技术进行，例如过滤和/或蒸发溶 剂，例如下文所描述的。如果需要的话，式I的盐可以用合适的溶剂系统重结晶来进一步 纯化，合适的溶剂系统例如水和/或水可互溶的低级(例如CV6)烷基醇， 优选CM烷基醇，例如任选支链丙醇，例如异丙醇。或者，可以用溶剂例如上文关于重结晶所提及的那些溶剂洗涤式 I的盐来进行纯化。在本发明的第二个方面(在单相含水溶剂系统的存在下，通过式III 和IV化合物之间的反应来制备式I的盐)，碱和式III和IV化合物可 以按照任何顺序合并。进一步的，这些组分的化学计量比可以按照上 文关于本发明第三方面所描述的化学计量比。进一步的，在本发明的 第二个方面中采用的反应条件，如果相关，应该与本发明的第三个方 面所采用的反应条件相同(例如关于反应时间和温度)。优选，当式m和IV化合物之间基本上完成反应时，进行本发明第二个方面的步骤(ii)(如果使用)和步骤(m)。pH值的调节(即本发明第二个方面的步骤(n))可以按照关于本发明第一个方面所描述的方式进行(即将上文所定义的水溶性酸加入到从 上述步骤(i)处获得的含水混合物中)。此外，通过将步骤(i)和(n)获得的混合物冷却、和/或通过加入上 文所定义的水可互溶的醇，可以进一步促进形成式i的固体盐。为了避免引起疑问，当本文中使用时，术语"单相含水溶剂系统" 是指仅仅就溶剂而论的单相。即应用该术语不考虑上文所示的作为试 剂或产物的组分的物理形式(即使在这些组分是可以在含水溶剂系统 中形成独立相的固体或油类的情况下)。本发明的所有头三个方面共有的技术性能是在某些磺酸盐阴离子 的存在下、使用含水溶剂系统来从质子化了的"n,n， -二取代的"氧 杂双哌。定中分离质子化了的"单取代的"氧杂双哌啶。在这方面，并且按照本发明的第四方面，提供了上文所定义的含 水溶剂系统在分离上文所定义的式i的盐的方法中的用途，该系统含有源于包含式IIa阳离子和式IIIa的阳离子混合物的式IIa的阳 离子，<formula>formula see original document page 31</formula>其中D、 R/和R"如上文所定义,<formula>formula see original document page 31</formula>其中R!如上文所定义，该方法包括(a) 将式IIa和Ilia的阳离子的混合物与上文所定义的含水溶剂 系统和I^SCV阴离子源接触，其中R 如上文所定义；(b) 如果需要的话，将得到的混合物的pH值调节至从3至8的 任何数值；和(c) 分离由此形成的式I的固体盐或其溶剂化物，该盐含有式IIa 的阳离子。如上所述，可以提及的式I化合物的溶剂化物包括水合物(例如一 水合物)。在本发明的这个方面，优选，式I的盐、pH值调节和R SCV阴离 子源与上述关于本发明第一个方面所列出的那些相同。进一步的，优 选含水溶剂系统提供在上述步骤(a)和(b)中描述的混合物中存在的唯一溶剂。本领域技术人员将会理解，式IIa和IIIa阳离子中的每一个总是 与反阴离子有关，但当一个和/或另一个是溶剂化物(例如在含水溶液 中)时，阳离子和反阴离子可以彼此离解。在这方面，可以发现式IIa和Ilia的阳离子混合物，例如在包括 两个盐的混合物中可以得到含有式IIa的阳离子的一个盐、含有式Ilia 的阳离子的另一个盐，每个阳离子与一个或多个反阴离子有关。盐的 这种混合物可以应用在按照本发明第四方面的方法中，以固体混合物 的形式、或以上文所定义的含水溶剂系统中的溶液的形式。按照本发明第四方面的方法，涉及结合了任何一个或多个反阴离 子的、包含式IIa和IIIa阳离子的盐混合物，反阴离子包括例如卤化 物、柠檬酸盐和/或R^S(V阴离子，其中Rs如上文所定义。然而，在 本发明第四方面的特别优选实施方案中，存在于上述(a)和(b)所描述混 合物之中的唯一阴离子是RSSCV阴离子，任选一种或两种囟化物和柠 檬酸盐阴离子。可以按照本领域:技术人员已知的技术制备式III和IV的化合物，例如描述在国际专利申请WO 01 / 028992、 WO 02 / 028864、 WO 02 / 083690和WO 2004 / 035592中的那些技术，本文引入其/〉开内容作 为参考。磺酰或N-硝基苯磺酰(例如N-4-硝基苯磺酰))衍生物的脱水环化来制 备，其中R/如上文所定义。环化可以在例如WO 02 / 083690描述的那些条件(例如在脱水 剂例如强酸(例如甲磺酸或硫酸)和反应惰性有机溶剂(例如曱苯或氯苯)的存在下)下进行。式III的化合物(其中R1表示H或氨基保护基)也可以按照已知 的技术或与其类似的方法来制备，例如式VI的化合物其中R"表示H或氨基保护基(如上文所定义)，U表示合适的离去基团(例如卤素，例如珙)，例如在例如Chem. Ber. 96(11), 2827(1963) 描述的那些条件下，与氨或其保护的衍生物(例如卡胺)反应。式III的化合物(其中R/表示式Ia的结构片段)也可以如下制备 式III的化合物(其中R/表示H )(即化合物9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷)或保护了另 一个氮原子的衍生物，与式VII的化合物，<formula>formula see original document page 33</formula>其中L2表示离去基团(例如曱磺酸酯，甲苯磺酸酯，均三甲苯磺 酸酯或卣素)，R4、 R5、 R6、 A和B如上文所定义，例如在例如W0 02 / 083690描述的那些反应条件(例如，高温(例如35。C和回流温度之间)， 在合适的碱(例如三乙胺或碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙醇，曱苯或水 (或其混合物)的存在下)存在下进行反应。式III的化合物(其中W表示式Ia的结构片段，A表示q亚烷 基，114和115—起表示=0 )也可以如下制备9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷或其N-保护的衍生物，与式vni的化合物，VIII其中RS和B如上文所定义，在例如WO 02 / 083690描述的那些 反应条件(例如，在室温下，在合适的有机溶剂(例如乙醇)的存在下)下 进行反应。式III的化合物(其中R/表示式Ia的结构片段，A表示CH2， R4 表示-OH或-N(H)R8)也可以如下制备9-氧杂-3J-二氮杂双环[3.3.1]壬烷或其N-保护的衍生物，与式IX的化合物，R、B又R5 IX其中Y表示-0-或-N(R"-， R5、 R6、 RS和B如上文所定义，例如 在WO 02 / 083690描述的那些反应条件(例如，高温(例如6(TC和回流 之间)，在合适的溶剂(例如水，异丙醇，乙醇或甲苯(或其混合物)的存 在下)中进4亍反应。式III的其它化合物(其中R'表示式Ia的结构片段)也可以利用 已知的技术来制备，例如按照WO 01 / 028992描述的技术，或利用与 本领域已知的相关工艺类似的技术，将相应的侧链引入相应的bispidine 化合物中和/或在相应的bispidine化合物中化学转换(视情况而定)，例 如，如国际专利申请编号WO 99 / 031100、 WO 00 / 076997、 WO 00 / 076998、 WO 00 / 076999和WO 00 / 077000中所述，本文引入其所有 公开内容作为参考。可以如下制备式IV的化合物相应的式X的化合物，OA人zR x HO NO H其中D和R2如上文所定义，与式XI的化合物,R3-S(0)2-L3 XI其中Ls表示离去基团(例如囟素，例如氯)，Rs如上文所定义，例 如在WO 02 / 0836卯描述的那些反应条件下反应。式V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X和XI的化合物和其衍生物，既可 以商业购买、在文献中已知(例如式V、 VI、 VII和IX化合物的制备 描述在WO 02 / 083690中)、也可以按照已知的^支术、 -使用合适的试 剂和反应条件、由容易得到的起始原料通过常规合成方法获得。如上所述，优选进行本发明的方法，以制备式I的磺酸盐，其中R'表示氨基保护基，例如节基。可以通过盐的中和(即释放式II的游离碱)、脱除氨基保护基来进一步加工式I的盐(其中R'表示氨基保护基)，而后引入式Ia的R1基团。因此，提供了下列的本发明的三个进一步方面。 (i) 制备如上文所定义的式n化合物的方法，该方法包括如上文 所描述的制备式I的相应磺酸盐的方法，而后将盐中和。(II)制备如上文所定义的式II化合物的方法，其中W表示H, 该方法包括如上文所描述的制备式I的相应磺酸盐的方法，其中R'表示氨基保护基，而后将盐中和，然后除掉氨基保护基。(in)制备如上文所定义的式n化合物的方法，其中r'表示a) 式Ia的结构片段；b) 式Ia的结构片段，其中A表示C2亚烷基，114和115—起 表示=0;或c) 式Ia的结构片段，其中A表示CH2, R"表示-OH或-N(H)R8，该方法包括按照制备式II相应化合物的上述(I)和(II)的任何一个 方法，其中R/表示H，而后化合物分别与下列反应1) 如上文所定义的式VII的化合物，2) 如上文所定义的式VIII的化合物，或3) 如上文所定义的式IX的化合物。 在上述方法(III)中，R1的优选意义(式Ia的结构片段)包括上述关于式I的磺酸盐所详细说明的式Ia的片段的优选意义。在本发明的这些进一步方面中，中和与除掉氨基保护基可以在技 术人员已知的条件下进行，例如在WO 02 / 083690中描述的那些条 件。例如，中和可以通过与石咸(例如石成金属氢氧化物、》友酸盐或碳酸氢 盐)反应来进行。进一步的，当氨基保护基是千基时，那么该基团可以 通过在合适催化剂(例如Pd / C或Pt / C)的存在下进行氢化除去。此外，式II化合物(其中W表示H)与式VII、 VIII或IX化合 物之间的偶合可以在上文关于制备式II化合物所描述的条件下进行。除了如上所述的本发明进一步方面之外，技术人员可以理解，式 I或II的某些化合物可以分别由式I或II的某些其它化合物、或由结构上相关化合物来制备。例如，式I或II的化合物(其中R'表示式Ia 的某些结构片段)可以按照本领域已知的相关方法、通过式I或II的 相应化合物(其中R'表示氨基保护基或式Ia的不同结构片段)的各 自相互转化来制备(例如，利用国际专利申请编号WO 99 / 031100 、 WO00 / 076997、 WO 00 / 076998、 WO 00 / 076999、 WO 00 / 077000和WO01 /028992中所描述方法的类似方法)。本领域技术人员可以理解，在如上所述的方法中，中间体化合物 的官能团也许或可能需要通过保护基来保护。在任何情况下，希望保护的官能团包括羟基和氨基。羟基的合适 保护基包括三烷基曱硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二曱基 甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，四氬吡喃基和 烷基羰基(例如甲基-和乙基羰基)。氨基的合适保护基包括上文提及的 氨基保护基，例如苄基，磺酰基(例如苯磺酰或4-硝基苯磺酰)，叔丁 氧羰基，9-芴基-甲氧羰基或千氧羰基。官能团的保护和脱保护可以在上文所描述的任何反应步骤之前或 之后进行。保护基可以纟姿照本领域技术人员所熟知的技术和下文描述的4支术 来除去。j呆才户基的用途4苗述在 "Protective Groups in Organic Chemistry", J.W.F. McOmie编，Plenum Press(1973)和"Protective Groups in Organic Synthesis ，，， 第三版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz , Wiley-Interscience(1999)中。本发明的方法具有下列优点式I的盐或其溶剂化物可以从含有 许多不必要的有机和无机物质的混合物中以高纯度、选择性地分离出来。特别是，本发明方法还有下列好处式I的盐可以通过可控的结 晶步骤直接从其形成的反应混合物中获得。这使得可以高产率、可接 受的纯度和/或通过避免进一步纯化过程的方法(现有技术的方法需要 进一步纯化)(即，通过与现有技术方法相比，减少数量的单元操作 的方法)、以易于操纵的形式来制备式I的盐。进一步的，本发明方法还有下列好处与现有技术中公开的方法 相比，可以以更高产率、更高纯度、更少时间、更方便(即易于操纵)形式、由更方便(即易于操纵)前体物来制备式I的盐，成本较低，且 材料(包括试剂和溶剂)的使用和/或消耗量更少。当本文中使用时，"基本上"是指大于50%,优选大于75%,例 如大于95%,尤其大于99%。当本文中使用时，术语"相对体积"(rel. vol.)是指每克所使用试 剂的体积(毫升)。通过下列实施例来说明本发明，但绝不是限制性的。在下面实施例中，所有的相对体积(rel. vol.)和当量(eq.)是相对于 所使用的3-千基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐的量来测 定的。实施例1「2-(7-苄基-9-氣杂-3,7-二氮杂双环「3.3.11壬-3-基)乙基l氨基甲酸叔 丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐一水合物方案I将固体3-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(200.2 克，1.0当量；参见WO 02 / 083690)、氬氧化钠水溶液(2.5 M， 900 毫升，4.5相对体积)和固体2-(叔丁氧羰基氨基)乙基2,4,6-三曱苯-磺 酸酯(248.4克，1.05当量；参见WO 02 / 083690)加入到反应容器中。 开始搅拌，加入甲苯(500毫升，2.5相对体积)，并用20分钟将反应 从27。C加热至65°C。将反应在65。C士5。C保持12小时，而后在环境温 度下搅拌8小时，静置24小时。将混合物再加热至65°C,终止搅拌。 分离下部的水层(第一个水相)，并加入到水(900毫升，4.5相对体积) 和异丙醇(400毫升，2相对体积)的混合物中，由此制备稀释的第一 个水相。注意保留在初始反应容器中的上面的曱苯层(第一个有机相)的温 度是60'C。然后将冷的(20°(3)柠檬酸水溶液(10% w/v， 1000毫升，5相 对体积)加入到该甲苯相中。使得到的混合物具有38。C的温度。将该 混合物搅拌5分钟，而后终止搅拌，得到上面的有机相和下部的水相(第 二个水相)。分离这些相，并且只除去有机相。将稀释的第一个水相加 热至75。C。然后加入第二个水相，加入速度应该保持温度高于70。C(这需要22分钟)。将混合物在75。C搅拌1小时，然后用4小时冷却至41 。C。然后将混合物搅拌65小时。在23。C过滤混合物。通过用水(800 毫升，4相对体积，水温是22°C)、而后冷异丙醇(800毫升，4相对 体积，IPA温度是5'C)置换来洗涤滤饼。将滤饼在过滤器上吸干40 分钟，然后将固体转入真空烘箱中。将固体在5(TC真空干燥20小时， 至恒重。得到标题化合物白色固体(346.3克，90%)。通过KF分析，水=3.4%(—水合物需要3.1%)iH-画R(糊MHz, CDC13)S 1.44(9H, s), 2.23(3H, s), 2.73(6H， s), 2.74画2.90(5H， m), 2.95画3.0(4H, m), 3.4画3.45(2H, m)， 3.65-3.70(4H, m)， 4.19(2H， s), 4.30(2H, s)， 6.84(2H, s)， 6.95(1H, bs), 7.40(5H， s).iH-NMR(400 MHz， DMS〇-d6)5 1.43(9H， s)， 2.17(3H, s), 2.75(2H, t), 2.90画2.94(4H， m)， 3.14-3.22(4H, m)， 3.22-3.4(6H, m)， 3.89(2H， s), 4.13(2H, s)， 6.74(2H, s), 7.12(1H, bs)， 7.42-7.46(5H, m).方案II将固体3-千基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100.1 克，1.0当量；参见WO 02 / 083690)加入到反应容器中的氢氧化钠水 溶液(44克固体NaOH溶于394克水中)中。在25。C,将固体2-(叔丁 氧羰基氨基)乙基2,4,6-三甲基苯磺酸酯(124.0克，1.05当量；参见WO 02 / 083690)加入到反应容器中。开始搅拌，加入甲苯(100克，1.0 rel wt)，并用10分钟将反应从25。C加热至65°C±3°C。将反应在65°C±3 。C保持7小时。终止搅拌，在60-65。C分离下部的水层(第一个水相)(少 量的界面物质保留在有机相中)，并加入到水(450克，4.5relwt)和异 丙醇(150克，1.5 rel wt)的混合物中，由此制备稀释的第 一个水相。注意保留在初始反应容器中的上面的曱苯层(第 一个有机相)的温 度是60。C。将冷的(20°(3)柠檬酸水溶液(10% w / w, 500克，5 rel wt) 加入到该甲苯相中。使得到的混合物具有4(TC的温度。将该混合物搅 拌5分钟，而后终止搅拌，得到上面的有机相和下部的水相(第二个水 相)。分离这些相，并且只除去有机相。将稀释的第一个水相加热至75°C。然后将第二个水相加入到温热 的、稀释的第一个水相中，使得温度维持在75。C士5。C的范围(这需要54分钟)。将混合物在75。C士5。C搅拌1小时18分钟，而后用13分钟从72 。C自然冷却至68。C(此时形成许多沉淀)。然后用2小时将浆液从68。C 自然冷却至4(TC，而后用47分钟将其在水/水浴中从40。C冷却至5。C， 然后在5。C搅拌1小时。过滤混合物，通过用冷(5。C)水(400克，4.0相 对体积)、然后冷(5。C)异丙醇(300克，3.0 rel wt)置换来洗涤滤饼。将 滤饼在过滤器上抽滤干燥37分钟，而后转入平皿中，放置，空气干 燥过夜。然后将得到的固体(195克)在5(TC真空干燥6小时30分钟， 至恒重。得到标题化合物白色固体(176.50克，91%)。 通过KF分析，水=3.26%(—水合物需要3.1%)方案III将固体3-千基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100 克，1.0当量；参见WO 02 / 083690)、氢氧化钠水溶液(2.5 M， 450 毫升，4.5相对体积)和固体2-(叔丁氧羰基氨基)乙基2,4,6-三曱基苯-磺酸酯(117.86克，1.0当量；参见WO 02 / 083690)加入到反应容器 中。开始搅拌，并将反应加热到65。C士5。C,保持6小时。此时，将异 丙醇(200毫升，2相对体积)和水(400毫升，4相对体积)加入到反应 混合物中，然后将其加热到75。C。慢慢地加入柠檬酸(10% w / v, 500 毫升，5相对体积)，以使温度保持高于70°C。在加入柠檬酸期间， 注意到产物从溶液中沉淀出来。将得到的混合物慢慢地冷却至室温， 在此温度下将其搅拌过夜。过滤分离固体产物，在过滤器上用水(3x200 毫升，6相对体积)洗涤。然后用冷异丙醇(200毫升，2相对体积)洗 涤滤饼，而后在过滤器上抽滤干燥，然后转入真空烘箱中。将产物在 50。C真空千燥20小时，至恒重。得到标题化合物白色固体(168克， 87%)。通过KF分析，水=3.17%(—水合物需要3.1%) 方案IV在22。C,将20% w / w氬氧化钠水溶液(1.10摩尔；220.00克)加 入到2 L烧瓶中，同时以300 rpm进行搅拌。然后加入22。C的水(24.98 摩尔；450.00毫升；450.00克)。得到的混合物的最终温度是23°C。 加入固体3-千基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(1.00当量；343.38毫摩尔；100.00克；参见WO 02 / 083690)，此时混合物的 温度升高至26°C。加入固体2-(叔丁氧羰基氨基)乙基2,4,6-三曱基苯-磺酸酯(1.05当量；361.05毫摩尔；124.00克；参见WO 02 / 083690) (没有观察到由于加入造成的温度变化)。然后加入22。C的甲苯(2.17 摩尔；231.21毫升；200.00克)，这导致混合物的温度降到23°C。将 混合物在16分钟内从23。C加热至65。C ±5。C，然后在此温度下保持6 小时20分钟。终止搅拌，使各相稳定(这需要55秒钟)。从有机相中 分离水相(第一个水相)，界面物质留在有机相。分离的各相温度大约 是S4。C。在搅拌条件下，将10% w/w柠檬酸水溶液(260.25毫摩尔； 500.00克)加入到曱苯相中，提供具有40。C温度的混合物。然后将混 合物的温度调节至45°C,在此温度下，终止搅拌，使各相稳定(这需 要49秒钟)。从有机相中分离得到的水相(第二个水相)，将界面物质 保留在有机相中。然后除去有机相。将22T的异丙醇(2.50摩尔；191.08 毫升；150.00克)加入到第一个水相(此时其是49。C)中，提供具有47 。C温度的混合物。然后用50秒钟时间将当时是43。C的第二个水相加 入到稀释的第一个水相(此时具有44。C的温度)中。这提供了具有47°C 最终温度的混合物。在加入期间，形成沉淀，其最终使容器中搅拌无 法进行。将搅拌速度升至400 rpm,并将混合物加热至72°C ± 3'C 。在 62。C下，混合物变得可以搅拌。当达到72。C时，将搅拌速度降低至350 rpm,并将混合物在72。C土3。C保持30分钟，而后冷却过夜。然后用 1小时时间将混合物从22。C冷却至5'C，而后在5。C保持55分钟。过 滤(15厘米直径Biichner漏斗)收集产物，需要65秒钟。将产物滤饼用 冷(5。C)水(22.20摩尔；400.00毫升；400.00克)洗涤，需要35秒钟。 然后，将产物滤饼用冷(5。C)异丙醇(4.99摩尔；382.17毫升；300.00 克)洗涤，需要60秒钟(如果需要的话，可以省略异丙醇洗涤，以提高 产率，但潜在地降低了产品纯度)。用90分钟将滤饼尽可能吸千，而 后将得到的潮湿固体(236克)真空干燥(在7(TC, 5小时)，得到标题化 合物白色固体(174.4克，90.4%)。如果需要的话，在7(TC,在真空中， 可以应用更长的千燥时间(例如59小时)，以提供较低水含量(水含量 大约0.3% w/w)的固体。通过KF分析，水=2.8% w/ w(—水合物需要3.1% w/ w)。为了改进混合物的搅拌性能以及过滤和洗涤性能，也可以例如按照下述方法对混合物(第 一和第二水相的混合物)提供可替换的冷却方 案。
将反应混合物(为方便起见)冷却至室温过夜之后，将混合物加热
至80°C ,同时以500 rpm进行搅拌。然后将混合物
(i) 用60分钟时间冷却至70 °C;
(ii) 用30分钟时间/人7(TC加热至75。C;
(iii) 用60分钟时间从75t:冷却至65i:;和
(iv) 用UO分钟时间从6VC冷却至5°C。
然后将得到的混合物在5。C保持2小时。过滤收集产物，然后如 同上述进行洗涤和千燥。
实施例2
「2-(7-苄基-9-氣杂-3,7-二氮杂双环「3.3.11壬-3-基)乙基l氨基曱酸叔 丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸盐脱水物
将固体3-苄基-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(55.0千 克，1.0当量；参见WO 02 / 0836卯)和氬氧化钠水溶液(2.5 M， 270.3 千克，4.5相对体积)加入到反应容器(容器l)中。加入曱苯(79.0千克， 1.66相对体积)，开始搅拌。将固体2-(叔丁氧羰基-氨基)乙基2,4,6-三 甲基苯磺酸酯(71.5千克，1.10 mol.当量；参见WO 02 / 083690)加入 到第二个容器(容器2)中，并加入甲苯(171.0千克，3.59相对体积)。 开始搅拌，并将混合物用44分钟加热到29.3°C,形成溶液。然后在29.3 。C将容器2中的溶液加入到容器1的混合物中。然后将容器2中装入 甲苯(45千克，0.95相对体积)，加热到29.7°C,然后加入到容器1的 混合物中。用28分钟将容器1中的混合物加热至66.0°C，同时搅拌， 并在此温度下保持17小时55分钟。终止搅拌，用66分钟分离各相， 并在64.4。C将下部的水相(第一个水相)送到容器(容器3)中。将软化水 (137.5千克，2.5相对体积)和异丙醇(86.7千克，2相对体积)加入到 容器3中，得到稀释的第一个水相，将其温度调节至35。C。将保留在 容器1中的有机相(第一个有机相)冷却至17.4°C ,加入柠檬酸水溶液(0.5 M， 275.0千克，5相对体积)，搅拌36分钟。终止搅拌，将各相分离 25分钟。将下部的水相(第二个水相)分离到容器(容器4)中，除去上面 的有机相。将第一个水相(在容器3中)加热到75.6°C,并用47分钟将第二个水相加入到其中(加入速度应该保持容器3中的温度高于70 °C)。将容器4中装入软化水(109.7千克，2相对体积)，并冲洗到容 器3的混合物中。然后用4小时17分钟将混合物(开始观测到的是73.3 。C)冷却到20.6°C，而后搅拌10小时33分钟(为方便起见，使用该时 间，4小时是足够的)。然后过滤混合物，得到固体。用软化水(330.4 千克，6相对体积)进行置换洗涤。然后施加真空，在过滤器上干燥固 体，而后在5(TC加热66小时。得到标题化合物潮湿的白色固体(104.40 千克排料，干重等于92.26千克，87%)。
实施例3
通过HPLC分析上面实施例1和2制备的物质中的3-卡基-9-氧杂 -3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(即未反应的起始原料)的含量，发现含有低 于0.075%(HPLC峰面积，测量于220 nm)的该物质。
缩写
bs=宽峰(与NMR有关) DMSO = 二甲亚石风 Et= 乙基
当量=当量
IPA =异丙基醇(异丙醇) m=多重峰(与NMR有关) Me = 甲基 min.= 分钟 mol.= 摩尔 Pd/C =在碳上的把 Pt/C =在碳上的铂 s =单峰(与NMR有关) t =三重峰(与NMR有关) 前缀n-、 s-、 i-、 t-和tert-具有其常用含义正、仲、异和叔。
权利要求
1.分离式I的盐或其溶剂化物的方法，其中，R1表示H、氨基保护基或式Ia的结构片段，其中R4表示H、卤素、C1-6烷基、-OR7、-E-N(R8)R9或，与R5一起表示＝O；R5表示H、C1-6烷基、或与R4一起，表示＝O；R7表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(R11a)R11b；R8表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-S(O)2R10c、-[C(O)]pN(R11a)R11b或-C(NH)NH2；R9表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R10d；当本文中使用时，R10a至R10d在每次出现时独立地表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het2的取代基取代)、芳基、Het3或R10a和R10d独立地表示H；当本文中使用时，R11a和R11b在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het4的取代基取代)、芳基、Het5、或一起表示C3-6亚烷基，任选被O原子间隔；当本文中使用时，E在每次出现时表示直接键或C1-4亚烷基；p表示1或2；A表示直接键、-J-、-J-N(R12a)-、-J-S(O)2N(R12b)-、-J-N(R12c)S(O)2-或-J-O-(在后面的四个基团中，-J与氧杂双哌啶环中的氮相连接)；B表示-Z-{[C(O)]aC(H)(R13a)}b-、-Z-[C(O)]cN(R13b)-、-Z-N(R13c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R13d)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(在后面的六个基团中，Z与带有R4和R5的碳原子相连接)、-N(R13e)-Z-、-N(R13f)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R13g)-Z-或-N(R13h)C(O)O-Z-(在后面的四个基团中，Z与R6基团相连接)；J表示C1-6亚烷基，其任选被-S(O)2N(R12d)-或-N(R12e)S(O)2-间隔，和/或任选被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代；Z表示直接键或C1-4亚烷基，其任选被-N(R13i)S(O)2-或-S(O)2N(R13j)-间隔；a、b和c独立地表示0或1；n表示0、1或2；当本文中使用时，R12a至R12e在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基；R13a表示H、或与R6基团上的单个邻位取代基(邻位-相对于B基团连接的位置)一起，R13a表示C2-4亚烷基，其任选被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)间隔或为终端；R13b表示H、C1-6烷基、或与R6基团上的单个邻位取代基(邻位-相对于B基团连接的位置)一起，R13b表示C2-4亚烷基；当本文中使用时，R13c至R13j在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基；R6表示苯基或吡啶基，两个基团都任选被一个或多个选自下列的取代基取代-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR14a为终端)、C1-6烷氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h、-N(R15i)C(O)N(R15j)R15k、-N(R15m)S(O)2R14b、-S(O)2N(R15n)R15o、-S(O)2R14c、-OS(O)2R14d和/或芳基；和邻位取代基(邻位-相对于B的连接点)可以(i)与R13a一起表示C2-4亚烷基，该C2-4亚烷基任选被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)间隔或为终端，或(ii)与R13b一起表示C2-4亚烷基；R14a至R14d独立地表示C1-6烷基；R15a和R15b独立地表示H、C1-6烷基、或一起表示C3-6亚烷基，形成四至七元含氮环；R15c至R15o独立地表示H或C1-6烷基；和当本文中使用时，Het1至Het5在每次出现时独立地表示五至十二元杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，该杂环基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R16a)R16b、-C(O)R16c、-C(O)OR16d、-C(O)N(R16e)R16f、-N(R16g)C(O)R16h、-S(O)2N(R16i)(R16j)和/或-N(R16k)S(O)2R16l；R16a至R16l独立地表示C1-6烷基、芳基，或R16a至R16k独立地表示H；条件是(a)当R5表示H或C1-6烷基；和A表示-J-N(R12a)-或-J-O-时，那么(i)J不表示C1亚烷基或1，1-C2-6亚烷基；和(ii)B不表示-N(R13b)-、-N(R13c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R13e)-Z、-N(R13f)S(O)2-Z-或-N(R13h)C(O)O-Z-；(b)当R4表示-OR7或-E-N(R8)R9(其中E表示直接键)时，那么(i)A不表示直接键、-J-N(R12a)-、-J-S(O)2-N(R12b)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R13b)-、-N(R13c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R13e)-Z、-N(R13f)S(O)2-Z-或-N(R13h)C(O)O-Z-；(c)当A表示-J-N(R12c)S(O)2-时，那么J不表示C1亚烷基或1，1-C2-6亚烷基；和(d)当R5表示H或C1-6烷基且A表示-J-S(O)2N(R12b)-时、那么B不表示-N(R13b)-、-N(R13c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R13e)-Z-、-N(R13f)S(O)2-Z-或-N(R13h)C(O)O-Z-；和D表示任选支化的C2-6亚烷基，条件是D不表示1，1-C2-6亚烷基；R2表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；和R3表示未取代的C1-4烷基、C1-4全氟烷基或苯基，后面的基团任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、硝基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中每个芳基和芳氧基是任选取代的，除非另作说明；该方法是从包括式II化合物，其中D、R1和R2如上所述，和式III化合物，或其盐和/或溶剂化物的混合物中进行分离，其中R1如上所述；该方法包括(1)在含水溶剂系统中，提供下列的分散体(i)如上所述的式II和III的化合物，和(ii)R3SO3-阴离子源，其中R3如上所述；(2)如果需要的话，将含水分散体的pH值调节至从3至8的任何数值；和(3)分离由此形成的式I的固体盐或其溶剂化物。
2. 权利要求l所要求的方法，其中盐是式Ib，或其水合物，<formula>formula see original document page 6</formula>其中W如权利要求1所定义。
3. 权利要求1或权利要求2所要求的方法，其中W表示叔丁基。
4. 前述权利要求的任一项所要求的方法，其中式II和III化合 物的混合物是通过权利要求1所定义的式III化合物或其盐和/或溶剂 化物、与式IV化合物在溶剂和碱的存在下进行不完全反应获得的，其中D、 112和113如权利要求1所定义。
5. 权利要求4所要求的方法，其中式II和III化合物的混合物 是在水相和碱的存在下、通过式III和IV化合物的不完全反应获得的。
6. 权利要求4或权利要求5所要求的方法，其中存在于步骤(l) 分散体之中的R SCV阴离子衍生自式IV的化合物。
7. 制备权利要求1所定义的式I的盐或其溶剂化物的方法，该 方法包4舌(A) 在碱和部分含水且是双相的溶剂系统的存在下，碱、权利要 求1所定义的式III化合物或其盐和/或溶剂化物和权利要求4所定义 的式IV化合物之间进行反应；(B) 将进行步骤(A)之后获得的第一个有机相和第一个水相分离，保留这两个相；(C) 用酸的水溶液提取第一个有机相，以制备第二个水相；(D) 分离第二个水相，而后将其与第一个水相混合，以制备沉淀混合物；(E) 如果需要的话，将沉淀混合物的pH值调节至从3至8的任 何数值；而后(F) 分离由此形成的式I的固体盐或其溶剂化物。
8. 权利要求7所要求的方法，其中步骤(A)包括在碱和部分含 水且是双相的溶剂系统的存在下，碱、式III化合物或其盐和/或溶剂 化物和式IV化合物之间进行不完全反应。
9. 权利要求7或权利要求8所要求的方法，其中双相溶剂系统 的有机溶剂是芳香烃。
10. 权利要求9所要求的方法，其中有机溶剂是甲苯。
11. 权利要求7至10的任一项所要求的方法，其中以酸加成盐形 式使用式III化合物。
12. 权利要求11所要求的方法，其中以二盐酸盐的形式使用式III 的化合物。
13. 权利要求7至11的任一项所要求的方法，其中碱是碱金属氢 氧化物。
14. 权利要求13所要求的方法，其中碱是氲氧化钠。
15. 权利要求7至13的任一项所要求的方法，其中步骤(C)中所 使用的酸是弱的水溶性酸。
16. 权利要求15所要求的方法，其中酸是柠檬酸。
17. 权利要求7至16的任一项所要求的方法，其中当第一和第二 水相合并时，加入额外的水和/或水可互溶的醇，以〗吏它存在于所得到 的沉淀混合物中。
18. 权利要求17所要求的方法，其中水可互溶的醇是异丙醇。
19. 前述权利要求的任一项所要求的方法，包括将得自于水和异 丙醇的混合物中的式I的盐重结晶的进一步的步骤。
20. 制备权利要求1所定义的式II化合物的方法，该方法包括前 述权利要求的任一项所定义的制备式I的相应磺酸盐的方法，而后将 盐中和。
21. 制备权利要求1所定义的式II化合物的方法，其中W表示H， 该方法包括权利要求1至19的任一项所定义的制备式I的相应磺酸盐的方法，其中Ri表示氨基保护基，而后将盐中和，然后除掉氨基保护 基。
22.制备权利要求1所定义的式II化合物的方法，其中R'表示a) 式Ia的结构片段；b) 式Ia的结构片段，其中A表示C2亚烷基，！^和RS—起表 示=0;或c) 式Ia的结构片段，其中A表示CH2， W表示-OH或-N(H)R8， 该方法包括权利要求20或权利要求21所定义的制备式II相应化合物的方法，其中R"表示H,而后该化合物分别与下列反应 1) 式VII的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>其中！^表示离去基团，<formula>formula see original document page 8</formula>2) 式vm的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>R4、 R5、 R6、 A和B如;f又利要求1所定<formula>formula see original document page 8</formula>其中116和B如权利要求1所定义，或 3) 式IX的化合物，R、B又R5 IX 其中Y表示-0-或-N(R8)-, R5、 R6、 118和B如权利要求1所定义。
23.权利要求22所要求的方法，其中最终制备的式II化合物中 的式Ia的结构片段表示
24.权利要求22所要求的方法，其中最终制备的式II化合物中 的式Ia的结构片段表示
25.权利要求22所要求的方法，其中最终制备的式II化合物中 的式Ia的结构片段表示
全文摘要
本发明提供了从包含下列的混合物中分离式I的磺酸盐或其溶剂化物的方法(i)相应的游离碱；和(ii)式III的化合物或其盐和/或溶剂化物，该方法包括提供式II和III化合物和R³SO₃^-阴离子源的水分散体，如果需要的话，将水分散体的pH值调节至从3至8的任何数值。本发明进一步提供了通过例如在碱和水相存在下、式III化合物和式IV化合物之间不完全反应来提供式II和III化合物的混合物的方法。在这种方法中，所得到的式I盐的RSO₃^-阴离子可以衍生自式IV的化合物。此外，对于所有这些方法，D、R¹、R²和R³具有说明书中所给予的含义。
文档编号C07D498/00GK101238134SQ200680022007
公开日2008年8月6日 申请日期2006年6月12日 优先权日2005年6月20日
发明者D·克拉丁博尔, L·奇马 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司