吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法

专利名称：吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法
技术领域：
本发明涉及覆盖回转作业车的驾驶操作部的顶篷的安装构造。
技术背景已往，动力挖掘机等的回转作业车中，通常在行驶装置上配置着 回转台架，在该回转台架的前部安装着备有起重杆、臂、伊斗等附属 设备的作业机。在回转台架的后部上配置着发动机、配重等。另外， 在上述回转台架的后部上设有顶篷安装部件，在该顶篷安装部件上安 装着顶篷(例如见专利文献l)。但是，已往的回转作业车中，顶篷安装部件由安装顶篷的板、和 支承该板的左右架构成，由于把该左右架立设在回转台架上，所以， 在回转台架上的稳定性差。专利文献1:日本特开2001-63638号公报发明内容本发明要解决的课题是，能把安装顶篷用的顶篷安装部件牢固地 固定在回转台架上。本发明的回转作业车，在回转台架前部安装着作业机，把发动机 装在该回转台架上，在回转台架的后部安装着可装卸的顶篷，通过在 水平方向配置着的框状的发动机支承部件把发动机载置并固定在上述回转台架上，在该发动机支承部件的一侧上立设着顶篷安装部件。 本发明的回转作业车，在上述顶篷安装部件上固定着电池载置台，与发动机一起安装着电池。本发明的回转作业车，散热器安装在上述顶篷安装部件上。 本发明的回转作业车，空气滤清器安装在上述顶篷安装部件上。 本发明的回转作业车，在上述顶篷安装部件与上述发动机支承部件之间设有加强部件。其中W是(d-C6)烷基；a是从0至4的整数；W是氢或(d-C6)烷基; 而P是氮保护基，优选千基；此反应在碱的存在下进行，所述碱优选 碱金属碱或三烷基胺碱，更优选碳酸钾或碳酸钠，最优选碳酸钾，以 得到式IVb的偶合产物。在又一个实施方案中，当X'是曱苯磺酰基时，依序、以任一顺 序或者在单一应容器中，从式IVb的化合物脱除甲苯磺酰基和氮保护 基，得到式V的化合物V在又一个实施方案中，由含水碱金属碱、优选氢氧化钠水溶液除去所述甲苯磺酰基。在又一个实施方案中，式IIIa的胺或其盐是式IIIb或IIIc或其外消旋或对映体混合物。nibIIIc在又一个实施方案中，式Ilia的胺或其盐是IIId或IIIe或其 混合物。IIId IIIe <formula>formula see original document page 21</formula>在又一个实施方案中，式Ilia的胺或其盐具有式IIId，其具 有3R，4R构型。IIId <formula>formula see original document page 21</formula>在又一个实施方案中，具有3R，^构型的式IIId的胺盐具有式IIIf。IIIf <formula>formula see original document page 21</formula>在又一个实施方案中，式lllb-f中的P是易于氢解的保护基, 优选节基。在又一个实施方案中，式IVb具有式IVcIVc <formula>formula see original document page 21</formula>在又一个实施方案中，式IVc的曱苯磺酰基和苄基的脱除借助以下实现，用碱金属碱脱除甲苯磺酰基和用氢或氢源和催化剂(优选氬 氧化钯、披钯碳、披铂碳，最优选氢氧化钯)任选在酸(优选乙酸)的存在下脱除千基，以得到式Va的化合物所述甲苯磺酰基和爷基的脱除可以按照任一顺序完成。 本发明的又一个实施方案是合成2，4-二氯-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧 啶的方法，该方法包括如下步骤a) 使7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2， 4-二醇与磷酰氯在芳族溶剂(优 选甲苯)中反应，形成在第一温度下的第一溶液，所述第一温度优选 为大约0。C至大约50。C，最优选大约25'C;b) 使所述第 一溶液的所述第 一温度升高到第二温度，优选在大约 40。C至大约lOOt:，最优选大约75'C;c) 向在所述第二温度下的所述第一溶液添加叔胺碱优选二异丙 基乙胺，以形成在所述第二温度下的第二溶液；d) 使所述第二溶液的所述第二温度升高至第三温度，优选在大约 75。C和大约125。C之间，最优选大约105。C，使之保持第一时间间隔， 优选在大约1小时和大约24小时之间，最优选大约16小时； 其中所述磷酰氯以在大约1. 5和大约6当量之间的量存在，而所述叔 胺碱(优选二异丙基乙胺)以在大约1. 0和大约8. 0当量之间的量存 在；两者都相对于起始7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-2，4 二醇而言。优选 地，所述磷酰氯以在大约2. 0和大约3. 0当量之间的量存在，而所述 叔胺碱以在大约1. 1和大约2当量之间的量存在。最优选地，所述磷 酰氯以大约3. 0当量的量存在，而所述叔胺碱以大约2. 0当量的量存 在。又一个实施方案涉及制备对映体富集的式Xc的哌啶的方法;)a其中^是氢或(d -Ce)垸基；a是从0至4的整数；f是氢或(d -C6) 烷基；而R"选自由氢、d-C6烷基和CF3基组成的组；b是从0至4的 整数；该方法包括如下步骤；a)不对称地氢化式Xd的千基吡啶盐(R，);其中X-选自由氯、溴、氟、碘、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根-BF4组 成的组，优选是溴，R'''是d-Ce烷基；所述氢化采用铑、铱或钌 镣催化剂、优选三氟甲磺酸双(1，5-环辛二烯)铑(I)和手性膦配体、优 选(R)-(-)-l-KS)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦、 (R)-(-)-1-{(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦或 (R) - (-) -1- {(S) -2-二-(对三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二-叔 丁基膦，在氢或氢源的存在下进行。进一步优选的是，所述千基吡啶盐具有式Xe<formula>formula see original document page 24</formula>
进一步优选的是，所述千基吡啶盐具有式Xf<formula>formula see original document page 24</formula>又一个实施方案涉及制备对映体富集的式Xg的哌啶的方法<formula>formula see original document page 24</formula>其中f是氢或(C1-C6)烷基；f是d-C6烷基；而且R"选自由氢、d-C6 烷基和CF3基组成的组；b是从0至4的整数；该方法包括如下步骤 a)不对称氢化式Xh的四氢吡啶<formula>formula see original document page 24</formula>R")b其中R〃'是C,-C6烷基；所述氢化是采用铑、铱或钉催化剂、优选三氟甲磺酸双(1, 5-环辛二蟑)铑(I)和手性膦配体、优选 (R)-(-)-1-{(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦； (R)-(-)-l-{(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦或 (R) - (-) -1- {(S) -2-二-(对三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二-叔 丁基膦，在氢或氢源的存在下进行的。进一步优选的是，所述四氢吡啶具有式Xi<formula>formula see original document page 25</formula>通过参见下文详细描述的本发明示例性实施方案和其中所包括 的实施例，可以更容易地理解本发明。在本说明书和后附的权利要求书中，涉及的一些术语应当定义为 具有如下含义术语"烷基"包括具有直支链或环状部分或其组合的饱和一价 Cl-C20烃基。这类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语"烷氧基"包括O-烷基基团，其中烷基如上述定义。实例包 括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、 叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。术语"卣，，或"卤素"包括氟、氯、溴或碘。术语"烯基，，包括含有一个或一个以上双键的一价直支链或环状 烃基。实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、环戊 烯基和环己烯基。术语"炔基"包括含有一个或一个以上叁键的一价直链或支链烃 基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语"酰基"是指-c(o)-部分。本领域技术人员可理解的是，本文所用的术语"氮保护基，，或"氨基保护基，，包括"Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wutz， Wiley Interscience (1991) 中提到的那些基团，尤其是该文献第218 - 222页指出的那些，该文件 全文公开的内容以引用的方式并入本文。适当的保护基的实例包括但 不限于苄基、苄氧羰基、叔丁氧基羰基(BOC) 、 9-芴基-亚甲氧基羰 基和烯丙氧基羰基。本文所用的术语"离去基团，，表示可以被亲核试剂替代的基团。 离去基团的实例包括但不限于囟素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基以及 碳酸的酸酐残基例如叔丁氧基-羰氧基。术语"活化基团"是指本发明的吡咯并嘧啶部分上可增强其与亲 核试剂的加成消除型反应的反应性的任何基团。活化基团通常为吸电 子基团，例如囟素(如氯)、磺酸根(如甲苯磺酸根、曱磺酸根等)、 酯、碳酸根、氨基甲酸根以及酰基衍生物。爷基衍生物也包括在内。术语"酸"是指无机酸和有机酸。无机酸包括但不限于氢氯酸氢 溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸。有机酸包括但不限于酒石酸、乙 酸、甲磺酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、 琥珀酸、甲磺酸、草酸和对甲苯磺酸。术语"碱，，是指有机碱和无机碱。无机碱包括但不限于碳酸钠、 碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、 氢化锂、氢化钾、氢化钠、碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾。有机碱 包括但不限于金属醇盐、金属-烷基复合物、吡啶、烷基胺、二烷基胺 和三烷基胺。烷基胺、二烷基胺和三烷基胺的实例包括但不限于曱胺、 二甲胺、三乙胺以及二异丙基乙基胺。环状胺(例如DBU)也包括在 内。金属醇盐的实例包括但不限于曱醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁 醇钾和乙醇钠。金属烷基复合物包括但不限于烷基锂试剂例如正丁基 锂、仲丁基锂和叔丁基锂。在该定义内也包括格利雅试剂(Grignard Reagents)例如苯基溴化镁和乙基溴化镁。用于制备上述式I化合物的药物上可接受的酸加成盐的酸可形成无毒的酸加成盐，l含有药理上可接受的阴离子的盐，例如氢氯 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氬盐、磷酸盐、 酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、 酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、 苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及双羟萘甲酸盐[i, i，r -亚甲基-双-(2-羟基-3-萘曱酸盐)]等盐。术语叔胺是指Cl-C8三烷基胺。实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺和三甲胺。吡咬也包括在该定义内。本文所用的术语"大约"是指各数字单位加或减10%。本文所用的术语"对映体过量"(ee)是指两种对映体中一种比 另一种过量，通常以百分比计。因此，90%的对映体过量对应于在所 述混合物中一种对映体的存在量为95%而另一种为5%。术语"对映体富集的"是指， 一种对映体相对于另一种而言以过 量存在。也就是说， 一种对映体占该混合物的50%以上。该定义中也 包括单一对映体(即100%ee)。术语被取代的爷基是指在苯基环上被一个或一个以上选自C!-C6 烷基、-CF3, 0Me、 N02和CN的基团取代的千基。术语"psi"是指磅/平方英寸。术语"任选地被1至6个杂原子取代的(C3-C12)芳基"包括但不 限于苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚等。术语"氢源"是指可就地产生的氢的任何来源。就相转移氢化来 说，甲酸及其盐例如甲酸铵、碱金属甲酸盐等可用作氢源。发明详述下列反应流程图阐释了本发明化合物的制备。除非另有说明，否 则反应流程图及随附讨论中的所有R基团、L、 X1、 XS和P基团都如上 文所定义。流程图I<formula>formula see original document page 28</formula>可使式VII的适当取代的3-氨基吡啶与碳酸二烷基酯或氯甲酸 烷基酯反应，获得VIII。然后，在氬优选在加压氢气氛(优选在大约 70和大约80 psi之间)下以及在5%铑碳或铑氧化铝的存在下以及在 酸(优选乙酸)的存在下，在大约5(TC和大约150。C之间的升高的温 度(优选70-8(TC)下，还原VIII，以生成顺式-哌啶基氨基甲酸酯 IXa和b。然后，可通过使IXa和b与适当的保护剂反应来保护哌咬基 氮，以生成Xa和b。(参见"Protect ive Groups in Organic Synthes is，， 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wutz， Wiley Interscience (1991)的实例)。例如，可使诸如P-L (其中P是保护基而L是离去 基团)之类的试剂在碱例如碳酸钠或碳酸钠的存在下与IXa和b的哌啶基氮反应，以生成N-保护的顺式哌啶基氨基曱酸酯Xa和b。或者， 可使其中P是保护基的醛PCH0在氢化条件条件下与哌啶基氮反应。反 应条件可由本领域技术人员根据所采用的保护基来确定。可以使用适 当的还原剂(例如氢化铝锂)还原Xa和b的氨基甲酸根基团，此反应 在醚溶剂(例如THF)中，在大约-78。C至大约70。C的升高的温度(通 常为70。C )下进行，以生成IIIb和c (其中f是甲基)。或者，可 通过水解解离Xa和b的氨基曱酸根基，然后可使所得游离胺与各种烷 基化剂例如R2-L (其中L是离去基团)在极性非质子溶剂例如二甲基 甲酰胺(DMF)中，任选地在碱例如三烷基胺碱的存在下反应，得到中 间体IIIb和c。或者，可使式VIIIa的节基或取代的苄基吡啶盐(其中X-是氯、 溴、氟、碘、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或-BF4，优选是溴；而且对于 每一个能取代的位置R"独立地选自氢、d-C6烷基或CF3基团)或者其 中R"如上述所述的适当取代的四氢吡啶衍生物经受不对称氢化条件， 例如用铑、铱或钌催化剂和手性膦配体，包括单膦和双膦配体。适合2003， /W， 3029。优选的催化剂是由三氟曱磺酸双(l，5-环辛二烯) 铑(I)和手性Josiphos型配体形成的那些。这些优选的配体可购自 Solvias (Basel Switzerland),用于完成该转^<的试剂和条件是三 氟曱磺酸双(1， 5-环辛二烯)铑(I)和(R) - (-) -1- {(S) -2- (二苯基、二 环己基或二-(对三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦，存 在加压氢气氛，优选在大约50和大约200 psi之间，在溶剂、优选 THF乙醇混合物中，在升高的温度(优选在大约SO。C和大约70'C之间)； 生成对映体富集的哌啶Xa (例如Xa超过Xb 50-70 % ee)。可对由此产 生的富集的Xa加以处理并随后用于以下的手性拆分步骤或可用于在 形成lib和c (即形成对映体富集的IIb)之后直接偶合至所述被活化 的p比咯并嗜淀。R1取代的顺式和反式3氨基哌啶的混合物(IIIa)可从适当取代的 N—寸呆护的一p底p定一3—酉同合成，或者通过Iorio， M.A. and Damia， G.;Tetrahedron, Vol. 26: p. 55-59 (1970) andGrieco等人，Journal of the American Chemical Society, Vol. 107: p.1768 (1985)的 方法制备。这两篇文献的全文都以引用方式并入，使用5%甲醇作为 共溶剂加以改进，通过根据其全文都以引用方式并入的美国公开申请 2004/0053947的实施例1中所述程序与R2-NH2乙酸和三乙酰氧基硼氩 化钠反应。式Ilia的旅咬可用于任一随后的与被活化的吡咯并嘧啶的 偶合中，以生成呈所有可能的非对映体的混合物形式的偶合产物。流程图IIlllb&c然后可使顺式N-保护的3-氨基哌啶IIIb和c与式IIa的被活化的 p比咯并嘧啶偶合，此反应在碱例如碳酸钾或碳酸钠的存在下在极性溶剂 或极性溶剂混合物(例如水或水和乙腈或DMSO (二曱亚砜))中， 在大约50。C和大约150。C之间的升高的温度(优选100'C )下进行，生 成偶合产物IVa。 流程图III川b &c或者，可先用二对甲苯酰酒石酸的一种对映体(优选L对映体) 或用其它手性酸对IIIb和c进行解析，所生成的单一非对映体胺盐直 接反应或者通过首先与含水碱例如含水氢氧化钠反应从该胺盐形成 单一对映体游离胺，与被活化的吡咯并嘧啶IIa在碱的存在下在溶剂 或极性溶剂混合物(例如水或水和乙腈或DMS0)中，在大约50。C和大 约150'C之间(优选IO(TC )的升高的温度下，生成单一对映体形式的 IVa 。(关于另外的解析方法，参见Jacques, J等人， "Enantiomers，Racemates and Resolutions" , Wiley, New York, 1981;其全文以引用方式并入本文中)流程图IV然后使单一对映体或对映体混合物形式的化合物IVa经受适合 于所采用的特定氮-保护基的去保护条件。通常，这些去保护条件也将 脱除所述活化基团，以形成式V的化合物。例如，当P是易于氩解的 基团且r是氯时，该保护基和活化基团可在催化剂的存在下用氢或氢 源脱除。优选地，可采用的条件是加压的氢(通常50psi)和氢化催 化剂(如Pd(OH)J ，在极性溶剂例如水中，任选地存在酸例如乙酸或 HC1。或者，可先使用一组条件脱除保护基或活化基团，随后在第二组 条件下脱除该剩余的基团。<formula>formula see original document page 31</formula>流程图V可任选地在碱例如三烷基胺碱的存在下4吏用式vn的酰基化剂(L是离去基团)酰基化式V的化合物的哌啶基氮，该反应在极性质 子或非质子溶剂(例如二氯曱烷)中进行，生成式III的化合物。可在有机酸例如柠檬酸、氢氯酸等的作用下将ni的化合物转化成药物 上可接受的盐。任选地，可使式vn化合物的药物上可接受的盐从有 机溶剂或有机溶剂混合物中重结晶。流程图VI或者，可使式lib的活化吡咯并嘧啶偶合至根据流程

图1中所述 方法生成的顺式N-保护的3氨基哌啶IIIb & c，此反应在碱的存在下 在极性溶剂或极性溶剂混合物(例如水或水和乙腈)中在大约5(TC和 大约15(TC之间(优选IO(TC)的升高的温度下进行，以生成对映体 混合物形式的偶合产物IVb。流程图VII<formula>formula see original document page 33</formula>或者，可首先用甲苯酰酒石酸的一种对映体(优选L对映体)或 者用其它手性酸使用标准解析技术(即，单一非对映体盐的结晶)解 析根据流程图1中所述方法生成的IIIb & c，所生成的单一非对映体 胺盐直接反应，或者通过首先与含水碱例如含水氢氧化钠反应从该胺 盐形成单一对映体游离胺，与被活化的吡咯并嘧啶lib在碱(例如碳 酸钠或碳酸钾)的存在下，在极性溶剂或极性溶剂混合物(例如水或 水和甲醇)中，在大约50'C和大约150r之间(优选IOO'C )的在升 高的温度下，生成单一对映体形式的IVb (关于另外的解析方法，参 见Jacques, J等人, "Enantiomers， Racemates and Resolutions, Wiley, New York, 1981;其全文以引用方式并入本文)。流程图VIII<formula>formula see original document page 33</formula>然后使偶合产物IVb经受适合于该特定氮保护基的去保护条件 和用于脱除曱苯磺酰基活化基团的条件。当该保护基是易于氢解的基 团时，可采用氢化条件，例如加压至10-100 psi的氢，以及氢化催化 剂例如Pd(OH)2,在极性溶剂或极性溶剂混合物(例如，异丙醇和水流程图VII的混合物)，任选地存在酸例如乙酸或氳氯酸，以脱除氮保护基，随 后用碱金属碱(例如含水氢氧化钠)脱除活化基团(当所述活化基团是甲苯磺酰基时)，以生成式v的化合物。当所述活化基团和所述保护基都易于氢解时，两者可以在单一反应容器中通过氢化条件来脱除。 或者，可首先使用一组条件来脱除所述保护基或活化基团，随后使用 第二组条件脱除该剩余的基团。可使这样产生的式v化合物如前文所述进一步反应。实验实施例1通过不对称氢化制备富集的-(3R，4R)-(1-千基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺。步骤A。溴化1-千基-3-甲氧基羰基氨基-4-曱基-吡啶银的制备 向洁净、干燥、氮气吹扫的500 mL烧瓶中添加"-甲基-吡啶-3-基)-氨基曱酸曱酯(25. 0 g， 150 mmol)、甲苯(250 ml)和苄基溴 (28. 3 g， 165 mraol)。将反应物加热至IIO'C保持至少20小时。冷却 至20至25。C之间后，过滤反应物并用曱苯(IOO ml)洗涤所得固体。 在真空下以及40至50'C间用轻微氮气流动干燥至少l2小时后，分离 到溴化(1-苄基-4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸曱酯(48. 6 g， 144 mmol)，产率为96. 1% ( NMR测定纯度大于95 % )。向适当大小的反应容器中添加溴化l-苄基-3-甲氧基羰基氨基 -4-曱基-吡咬银(150 mg， 0. 446 mmoles)、三氟甲磺酸双(1， 5-环辛二 烯)铑(I)(ll mg， 0.0223 mmoles，可得自Strem Chemical Co. Newburyport， Massachusetts)和(R) -(-)-1-[ (S)-2-(二苯基膦基) 二茂铁基]乙基二叔丁基膦(32 mg， 0. 033 mmoles -可得自Solvias， Basel, Switzerland)。用氮气(5x,在90 psi下)吹扫固体，然后添 加脱气的THF(2 ml)和脱气的乙醇(l ral)。用氮气(h，在90psi下) 然后用氢气(lx，在210 psi下)吹扫混合物。将反应混合物加热至70。C，然后用氢加压至200 psi。 48小时后，将混合物冷却至3(TC并用 氮气(h，在90 psi下)吹扫。取出一等分试样进行GCMS分析。样品制备将100 ji L的反应混合物等分试样稀释于1 mL MeOH。 添力口10mL三乙胺。混合。滤出沉淀物。在GC MS (柱Cyclosil b， 温度梯度140-WO 。C， 2度/分钟)上分析。GCMS分析84%顺式产 物68%ee， 2%反式产物，4%脱节基化副产物，3%烯经中间体)。或者，也可使用手性HPLC进行分析。在Agilent 1100系统上进 4亍分才斤HPLC条件Daicel Chiralcel OJ 4. 6 mm x 250 mm分才斤 柱，5%乙醇/己烷，流速1 ml/ min， 210 nm，运行20分钟。实施例2l-节基-4-曱基-l， 2, 5， 6-四氢-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯的制备将苄基氯(2. 1 mL， 18. 3 mmol)添加入(卜甲基-吡啶-3-基)-氨基 甲酸甲酯(3.16g， 19. 0 mmol)于甲苯(15 mL)中的8(TC下浆液中。10 分钟后形成均匀的反应混合物，然后在30分钟后沉淀出固体。在80 。C下搅拌该浆液16小时，然后冷却至室温。将固体过滤并用甲苯洗涤。 干燥后，分离出灰色固体形式的产物(4.17 g， 78%)。向氯化1-千基-3-曱氧基羰基氨基-4-甲基-吡啶银(4. 0 g， 13.0 mmol)于EtOH(乙醇)(20 mL)中的反应混合物中添加硼氢化钠(0. 6" g, 17.0 mmol)。观察到有气体生成，该反应是放热的。将反应混合物在 室温下搅拌16小时。用H2O(10mL)淬灭反应，经硅藻土(Celite)过 滤，用EtOH(2X10mL)洗涂硅藻土垫。在真空中缩小溶剂体积。用1N 氬氧化钠碱化所得混合物至pH 9，然后用MTBE (甲基叔丁基醚)(2X15 mL)萃取。用H20 (10 mL)洗涤合并后的有机层，干燥(硫酸钠)并浓 缩成黄色油状物(2.44 g， 72%)。实施例3通过不对称氢化l-节基-4-甲基-l， 2, 5， 6-四氢-吡啶-3-基)-氨基曱 酸甲酯制备富集的(3R， 4R) - (1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲胺向反应容器中添加l-节基-4-甲基-1,2， 5，6-四氩-吡咬-3-基)-氨基甲酸甲酯(150 mg， 0. 577 mmoles)、三氟甲磺酸双(1， 5-环辛二 烯)铑(1)(13 mg， 0.0288 mmoles -可得自Strem Chemical Co. Newburyport， Massachusetts)和(R) - (-)-l-[ (S)-2-(二环己基膦基) 二茂纟失基]乙基二《又丁基膦(32mg， 0. 033 mmoles -可得自Solvias， Basel Switzerland),用氮气(5x，在90 psi下)吹扫这些固体，然 后添加脱气的THF (2ml)和脱气的乙醇(lml)。用氮气(5x，在90psi 下)随后用氢气(lx，在210 psi下)吹扫该混合物。将反应混合物加热 至7(TC，然后用氪加压至200 psi。 48小时后，将混合物冷却至30 'C并用氮气吹扫(5x，在90psi下)。取出一等分试样进行GCMS分析。 GCMS分析97°/。顺式产物66% ee， 2%反式产物。进行与前述相同 的GCMS或手性HPLC分析。实施例43- {(3R， 4R) -4-曱基- (7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-氨基} -哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈的合成。二-对甲苯酰-L-酒石酸双-(3R， 4R)-(1-节基-4-甲基-哌啶-3-基)-曱胺的制备。向洁净、干燥、氮气吹扫的250 ml烧瓶中加入外消旋的双氢氯酸 盧^-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲胺(20. 0 g， 68.7 ramol) 、 二-对甲苯酰-L-酒石酸(L-DPTT) (15. 9 g， 41. 2 mmol)和甲醇(100 ral)。 以使温度维持在3(TC以下的速度向反应物中添加氢氧化钠溶液(5. 5 g， 137. 3mmol在水(100ml)中)。将反应物加热至70至80。C之间并在该温 度下维持至少60分钟。经至少4小时使反应物冷却至5-15。C并在该温度 下保持至少12小时。过滤出固体并用MeOH:水的l: l混合物(60 ml)洗 涤。将湿饼放回250 ml烧瓶中并添加曱醇(100 ml)和水(100 ml)。将 反应物加热至70-80。C之间并在该温度下保持至少120分钟。经至少4 小时使反应物冷却至5-15。C并在该温度下保持至少12小时。过滤出固 体并用Me0H:水的l: l混合物(60 ml)洗涤。对湿饼加以取样来测定纯度(99.4D/。ee)，以确认无需另外再浆化。在40-50。C、真空下用轻微氮气 流动干燥至少24小时后，分离出标题化合物(ll. 9 g， 28. 9mmo1)，产 率42. 1 % (98. 6 %对映体过量，0.63%反式异构体，由GC测定(Cyclosil B柱30 m x I. D. 0. 25鹏；入口温度250; 2. 0 ml/min 流速；运行15分钟；16QC等温方法。实施例5N-[(3R， 4R)-l-千基-4-甲基哌啶-3-基]-2-氯-N-曱基-7H-吡咯并 [2， 3-d]嘧啶-4-胺(式IVb )的制备向洁净、干燥、氮气吹扫的500 ml反应器中加入如下所述制备 的2，4-二氯-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧，定(20. 0 g， 0.106 mol) 、 二-对曱 苯酰-L-酒石酸双-(3R, 4R) - (l-千基-4-甲基-哌啶-3-基)-曱胺(20 g， 0.106 mol)、碳酸钾(44.6 g， 0.319 mol)和水(200 ml)。将反应器 加热至95-105。C维持至少10小时，然后冷却至20-30。C并保持至少3 小时。经过滤分离出所得固体，用水(60 ml)洗涤并在50'C下干燥， 得到39.5 g (100%)的标题化合物。关于C2。H2,ClNs的分析计算值C， 64.94; H， 6.54, N， 18.93。 实测值C， 64.78; H， 6.65; N， 18.83。 'H NMR (400 MHz， oT厂丙酮) S 10.80 (bs， 1H), 7.36 (d， J=7. 0 Hz， 2H) ， 7.30 (t， J-7. 0 Hz, 2H)， 7.24-7.20 (m， 1H), 7.13 (d， J=3. 7 Hz， 1H)， 6.66 (bs， 1H)， 5.15 (bs， 1H)， 3.69 (bs， 3H) ， 3.54 (ABq， J=13. 3 Hz， 1H)， 3.50 (ABq， J=13. 3Hz， 1H), 2.92 (dd, J=12. 0， 5.4Hz， 1H)， 2.88-2.83 (m， 1H)， 2.77 (bs， 1H) ， 2.64-2.59 (m， 1H) ， 2.29 (bs， 1H)， 2.16 (bs， 1H)， 1.75-1. 69 (m， 2H) ， 0.94 (d， J=6. 6 Hz， 3H) 。 13C NMR (400 MHz, ^-DMSO，异构体的混合物):5 158.0， 152.5， 151.8, 138.3， 129.1， 128.6， 128， 1， 127.6， 126.8， 121.0， 102.3， 100.8, 62.5， 54.6， 53.1， 50.8， 35.3， 32.0， 30.9， 15.3。实施例6甲基- [(3R， 4R) +甲基-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧咬-4-基) 胺的制备向洁净、干燥、氮气吹扫的500 ml氯化反应器中加入20 wt% Pd(0H)2/C (氢氧化钯碳)(5.0 g， 50%水湿润)、水(200 ml)和 N-((3R， 4R)-l-节基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-N-曱基-7H-吡咯并 [2， 3-d]嘧啶-4-胺(50. 0 g， 0.135 mol)。将反应器用氮气在50 psi 下吹扫三次，在50 psi下用氢气吹扫三次。 一旦完成了吹扫，将反应 器加热至70-75'C并通过连续进料用氢气加压至50 psi。监测氢气吸 收情况，直到至少1小时无氢气消耗。将反应器冷却至20-30'C并用 氮气在50 psi下吹扫三次。经由水-湿润的硅藻土过滤反应混合物并 使之转移至洁净、干燥、氮气吹扫的500 ml反应器中进行后继处理。实施例74-氯-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶的制备向洁净、干燥、氮气吹扫的反应器中加入丙酮(87. 5 ml)、对甲 苯磺酰氯(17. 1 g， 0. 09 mol)和4-氯-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶(25. 0 g， 0. 16 mol)。使反应器冷却至-5. 0至5. (TC之间并以使温度维持在5. 0 。C以下的速度添加2. 5M氢氧化钠(78. lml)。将反应器温热至20-30 。C之间并搅拌至少5小时。经过滤分离所得固体并用丙酮/水(l:l，各 25ml)洗涤。在40-50'C下、真空下用轻微氮气流动干燥至少12小时 后，分离出44.9 g(90. 1%)的标题化合物。Mp 140. 2-147. 7'C。关于C,晶。C1NAS的分析计算值C， 50.73; H， 3.28; N， 13.65。实测值C， 50.50; H， 3.06; N， 13.63. !H NMR (400 MHz，《-DMSO): 5 8.79 (s， 1H) ， 8.09 (d， J=4. 2 Hz， 1H), 8.01 (d， J-8.5 Hz， 2H)， 7.43 (d, J=8. 5 Hz， 2H) ， 6.92 (d， J=4. 2 Hz， 1H)， 2.32 (s， 3H)。 13C醒(400 MHz, A-DMSO): 5 153.2， 152.7， 151.2， 147.2， 134.3， 131.0， 129.3， 128.5， 119.9， 103.9， 21.8。实施例8〔(3R, 4R)-l-苄基M-甲基-哌啶-3-基]-甲基-[7-(4-甲基-苯磺酰 基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基]胺的制备向洁净、干燥、氮气吹扫的反应器中加入4-氯-7-(4-甲基-苯磺 酰基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶(25. 12 g， 0.082 mol) 、 二-对甲苯酰 -L-酒石酸双-(3R， 4R)-(l-千基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲胺(40. 31 g， 0.041 mol)、碳酸钾(34. 2 g， 0.245 mol)和水(125.6 ml)。将混合 物加热至95-105。C维持至少IO小时，然后冷却至45-55°C。添加乙腈 (25 ml)并使浆液在45-55X:下保持至少l小时。进一步使该混合物冷 却至20-30。C并搅拌至少5小时。经过滤分离所得固体并用水(50ml) 洗涤。千燥后，分离出32.8 g (82. 1%)的标题化合物。Mp 181. 7-184. 4C。关于C27H31N502S的分析计算值C， 66.231; H， 6.38; N， 14.3。实测值C, 66.04; H， 6.47; N， 14.44。力NMR (400 MHz， CDCU: 5 8.34 (s， 1H)， 8.06 (d， J=8. 7 Hz， 2H) ， 7.43 (d， J-4. 2Hz， 1H)， 7.30-7. 29 (m， 6H) ， 7.25-7.21 (m， 1H)， 6.67-6.66 (m， 1H)， 5.14 (bs， 1H)， 3.56-3.44 (m， 5H)， 2.82-2.78 (m， 1H), 2.73 (bs， 1H), 2.58-2.55 (m, 1H) ， 2.38 (s， 3H) ， 2.31 (bs， 1H), 2.12 (bs， 1H)， 1.74 (bs， 1H) ， 1.69-1.61 (m， 1H) ， 0.90 (d， J=7. 0 Hz, 3H)。 "C NMR (400 MHz， CDC13): 5 158.2， 152,9， 152.1， 145.5， 138.7， 135.4， 129.9， 129.1， 128.5， 128.4 127.3， 120.8， 106.6， 104.9， 63.7， 55.5 (b) ， 53.0 (b) ， 51.8 (b) ， 35.9 (b) ， 32.8， 31.4， 21.7 15.9 (b)。实施例9[(3R， 4R)-1-千基-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧 啶-4-基)-胺的制备向洁净、氮气吹扫的反应器中加入50%氢氧化钠溶液(210 ml) 和(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基) -曱基-[7-(曱苯-4-磺酰基)一H-吡咯 并[2， 3-d]嘧咬-4-基]-胺(30. 0 g， 0.061 mol)。将该混合物加热至 95-105。C维持至少5小时，然后冷却至70-90°C，添加水(300 ml)。经至少1. 5小时使该浆液冷却至室温并于室温下保持1小时。经过滤 分离出固体，用水(120. Oml)洗涤，得到25. 2 g的水湿润的标题化合 物。)H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8.05 (s， 1H)， 7. 36-7, 28 (m， 5H)， 7.24-7.20 (m， 1H)， 7.06 (d， J-3. 7 Hz， 1H)， 6.62 (d， J=3. 7 Hz， 1H), 5.08 (bs， 1H)， 3.58-3.52 (m， 5H) ， 2.85 (dd， J=11.2， 7.0 Hz， 1H)， 2.68 (dd， J-ll. 2， 3.7 Hz， 1H)， 2.65-2.59 (m， 1H)， 2.45-2.39 (m， 1H)， 2.29-2.20 (m， 1H)， 1.90-1.81 (m， 1H)， 1.70—1.63 (m， 1H)， 0.98 (d， J=7. 0 Hz， 3H) 。 13C NMR (400 MHz， ^-DMSO，异构体的混合物):S 166.8， 164.4， 158.6, 155.1， 138.4， 137.9， 137.8， 136.6， 135.5， 135.3, 112.7， 110.0， 72.4， 64.3 (b)， 62.4， (b)， 60.3 (b)， 44.5， 41.8， 40.9， 30.5， 24.8。实施例10曱基-[(3R， 4R)-4-曱基-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-胺的制备向洁净、干燥、氮气吹扫的2 L氢化反应器中加入20 wt% Pd(OH)2/C (24.0 g， 50%水润湿)、水(160 ml)、异丙醇(640 ml)、 (l-千基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-胺(160.0g， 0.48mol)和乙酸(28.65 g， 0.48 mol)。用氮气在50 ps i 下吹扫该反应器三次，并用氢气在50 psi下吹扫三次。 一旦完成了吹 扫，将反应器加热至45-55X:并通过连续进料用氢气加压至50 psi。 监测氢气吸收，直到至少1小时无氢气消耗。将反应器冷却至20-30 。C并用氮气在50psi下吹扫三次。经润湿的硅藻土过滤反应混合物并 将滤液送至洁净、干燥、氮气吹扫的容器。添加氢氧化钠(39. 33 g) 的水(290 ml)溶液并搅拌该混合物至少l小时，然后加热至75-90。C。 通过蒸馏除去异丙醇。将反应混合物冷却至20-30。C并添加2-曱基四 氢呋喃(1.6L)。排出水层并用甲苯(1.6 L)代替2-曱基四氢呋喃。持 续蒸馏直到最终体积为800 ml。将浆液冷却至20-30'C并保持至少7小时。经过滤分离所得固体，用甲苯(480 ml)洗涤。在真空中于40-50 。C之间用轻微氮气流动干燥至少24小时后，分离出102. 3 g (87. 3%) 标题化合物。Mp 158. 6-159. 8"C。力NMR (400 MHz， CDC13): S 11. 38 (bs， 1H)， 8.30 (s， 1H)， 7.05 (d， J=3. 5 Hz， 1H)， 6.54 (d， J=3. 5 Hz， 1H)， 4.89-4.87 (m， 1H)， 3.39 (s， 3H) ， 3.27 (dd， J=12. 0， 9. 3 Hz， 1H)， 3.04 (dd， J=12. 0， 3.9 Hz， 1H), 2.94 (td, J-12. 6， 3.1 Hz， 1H0， 2.84 (dt， J=12. 6， 4. 3 Hz， 1H), 2. 51-2. 48 (m， 1H)， 2.12 (bs， 2H)， 1.89 (ddt， J=13.7， 10.6， 4 Hz， 1H)， 1.62 (dq， J=13. 7， 4Hz， 1H)， 1. 07 (d， J=7. 3 Hz， 3H) 。13C腿(楊MHz， CDC13): 5 157. 9， 152. 0， 151.0， 120.0， 103.0， 102.5， 56.3， 46.2， 42.4， 34.7， 33.4， 32.4， 14. 3。实施例113-{(3R， 4R)-4-曱基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-氨 基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈的制备向洁净、干燥、氮气吹扫的1.0 L反应器中加入曱基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-胺(32. 0 g， 0. 130 mol)、 甲苯(160ml)、氰基乙酸乙酯(88. 53 g， 0. 783 mol)和三乙胺(26. 4 g， 0. 261mol)。将反应物加热至IO(TC并保持24小时。用水(160ml)洗 涤反应物。将有机层浓缩至1Qml体积并添加水(20ml)。通过蒸馏去 除残余的曱苯并将该混合物冷却至室温。添加丙酮(224 ml)，随后添 加柠檬酸(27.57 g， 0.144 mol)的水(76 ml)溶液。搅拌所得浆液7 小时。通过过滤分离出固体，用丙酮(96ml)洗涤，并真空干燥，得到 42. 85 g (65. 3%)标题化合物。实施例12另外经由酰基氯制备3- {(3R， 4R) -4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并 [2， 3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1_基} -3-氧代-丙腈向洁净、干燥、氮气吹扫的反应器中加入氰基乙酸(2. 30 g， 27.0 mmol)、 二氯甲烷(20ml)、草酰氯(3. 36 g， 26. 5 mmol)和DMF (1滴)。 让反应物在室温下搅拌至少40分钟。然后将反应物冷却至-15至-10 。C并保持。向不同的干燥、氮气吹扫的反应器中添加甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-胺(1. 3 g， 5.3 ,1)， DMF(7 ml)和三乙胺(5. 5 g， 54.0 mmol)。搅拌该反应物，直至获得 均质混合物。然后将该混合物緩慢地添加入酰基氯，保持温度在5。C 以下。让反应物在-10至5'C下搅拌30分钟，然后温热至室温，接着 保持至少1小时。添加乙酸乙酯(30 ml)并用饱和碳酸氢钠(2x30 ml) 洗涤该溶液。通过蒸馏除去挥发物，使残余物溶于丙酮(27ml)和水(5 ml)。添加柠檬酸(1.02 g， 5.3 mmol)，搅拌所得固体至少12小时。 过滤出固体并用丙酮(3 ml)和水(5 ml)洗涤，然后在真空下干燥，得 到2. 0 g(74。/。)标题化合物。实施例133- {(3R， 4R) -4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈柠檬酸盐的制备向洁净、干燥、氮气吹扫的500 ral反应器中加入甲基-(4-曱基 -哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-胺(25. 0 g， 0. 102 mol) 和二氯甲烷(250 ml)。在室温下搅拌混合物至少2. 5小时。向洁净、 干燥、氮气吹扫的1 L反应器中加入氰基乙酸(18.2 g， 0.214 mol)、 二氯曱烷(375 ml)和三乙胺(30. 1 ml， 0. 214 mol)。经1小时将混合 物冷却至-15.0至-5. (TC并以使温度保持在0。C以下的速度添加三甲 基乙酰氯(25.6 ml， 0.204 mol)。使反应物保持至少2. 5小时，然后 以使温度保持在(TC以下的速度添加该胺溶液。搅拌1小时后，将混 合物温热至室温并添加1M氢氧化钠(125 ml)。用水(125 ml)洗涤有 机层。用丙酮替代二氯甲烷溶液，直至实现500ral的体积和55-65'C 的温度。将水(75 ml)加入该混合物，同时使温度保持在55-65°C。添 加柠檬酸(20, 76 g， 0.107 mol)的水(25. O)溶液，并将混合物冷却至室温。搅拌反应器至少5小时，然后通过过滤分离出所得固体并用加 至过滤器上的丙酮(2x75ml)洗涤。将该盐与2B乙醇(190 ml)和水(190 ml)—起加入洁净、干燥、氮气吹扫的1L反应器。将该浆液加热至75-85 。C保持至少4小时。将混合物冷却至20-3(TC并再搅拌4小时。通过 过滤分离出固体并用2B乙醇(190 ml)洗涤。在有轻微氮气流动的50 'C下的真空炉中干燥后，分离出34.6 g(67. 3%)标题化合物。'H NMR (500 MHz， fiT广DMSO): S 8. 14 (s， 1H)， 7.11 (d， J=3. 6 Hz， 1H)， 6.57 (d， J=3. 6 Hz， 1H)， 4.96 (q， J-6. 0 Hz， 1H)， 4.00-3.90 (m， 2H) ， 3.80 (m， 2H) ， 3.51 (m， 1H)， 3.32 (s， 3H)， 2.80 (Abq， J=15.6Hz， 2H) ， 2.71 (Abq, J=15. 6 Hz， 2H) ， 2.52-2.50 (m， 1H)， 2.45-2.41 (m， 1H)， 1.81 (m， 1H)， 1.69-1.65 (m， 1H)， 1. 04 (d， J=6. 9 Hz， 3H)。实施例152， 4-二氯-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶的制备在搅拌下将7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2，4-二醇(10. Og， 66. 2 mmol) 和曱苯(30 ral)置于反应器中。添加磷酰氯(18.5 ml, 198. 5 mmol)并 将反应器温热至7(TC。经2.5小时添加二异丙基乙基胺(23. 0 m， 132. 3mmol)以控制放热。碱添加结束后，将反应器加热至106。C并在 该温度下搅拌16小时。将混合物冷却至25°C并緩慢添加至室温下的 含有水(230 ml)和乙酸乙酯(120ml)的烧瓶中，然后在室温下搅拌过 夜。经硅藻土过滤后，分离各层，用乙酸乙酯(3 x 7Sral)萃取水层。 合并有机层并用盐水(100ml)洗涤。向这些有机物中加入Darco KBB (1.24 g)，然后经硅藻土过滤并在硫酸钠(IO. 0 g)上干燥。将该溶液 在真空下浓缩，得到标题化合物(52%产率)。
权利要求
1.制备式IVa的化合物的方法，该方法包括，在碱的存在下，使式IIa的被活化的吡咯并嘧啶化合物其中L1是离去基团且X1是活化基团；与式IIIa的胺或其盐偶合其中R1是(C1-C6)烷基；a是从0至4的整数；R2是氢或(C1-C6)烷基且P是氮保护基；得到式IVa的偶合产物。
2.权利要求1的方法，进一步包括，依序、按任一顺序，从所形 成的式IVa的化合物脱除所述活化基团和氮保护基，得到式V的化合其中R1、 a和r如前述定义。
3. 权利要求l的方法，其中所述X1活化基团选自由氯、溴、碘、 氟、C02IT、 COCOW, S02Ar和C0Ar组成的组；其中Ar是任选地包括 l至6个选自0、 NR'和S的杂原子的C3-Cu芳香基，而且其中所述Ar 基团任选地被1至3个选自(C「C6)烷基、卤素、硝基和氰基的基团所 取代；而且其中r选自由(d-C6)烷基和节基组成的组。
4. 权利要求1的方法，其中所述1^离去基团选自由氯、溴、碘 和氟组成的组。
5. 权利要求4的方法，其中i;是氯。
6. 权利要求3的方法，其中X'是氯。
7. 权利要求1的方法，其中所述碱选自由碱金属碱和三烷基胺 碱组成的组。
8. 权利要求7的方法，其中所述碱是碳酸钾。
9. 权利要求l的方法，其中P是容易发生氢解的保护基。
10. 权利要求9的方法，其中P是千基。
11. 权利要求2的方法，其中Xi是氯且P是节基。
12. 权利要求11的方法，其中脱除所述氯活化基团和所述千基保 护基是在氲或氢源以及催化剂的存在下完成的。
13. 权利要求12的方法，其中所述催化剂选自由氢氧化钯、披钯 炭和披铂炭组成的组。
14. 权利要求1的方法，其中所述式IIIa的胺或其盐是式IIIe 的化合物或其盐<formula>formula see original document page 4</formula>
15.权利要求14的方法，其中所述式IIIe的胺是式IIIf的胺盐<formula>formula see original document page 4</formula>
16.权利要求14或15的方法，其中P是节基。
17. 权利要求l的方法，其中X'是氯。
18. 式IVb的化合物IVb
19.制备式IVb的化合物的方法该方法包括，在碱的存在下，使式lib的被活化的吡咯并嘧啶化 合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中L'是离去基团且X2是活化基团； 与式Ilia的胺或其盐偶合<formula>formula see original document page 5</formula>其中R是(d-C6)烷基；a是从0至4的整数；112是氢或(C「C6)烷基; 且P是氮保护基。
20.权利要求19的方法，进一步包括，依序、按任一顺序，从 式IVb的化合物脱除所述活化基团和所述氮保护基，得到式V的化合 物其中R1、 W和a如前述定义。
21. 权利要求19的方法，其中所述碱选自由碱金属碱和三烷基胺 碱组成的组。
22. 权利要求21的方法，其中所述碱是碳酸钾。
23. 权利要求i9的方法，其中i;是氯。
24. 权利要求19的方法，其中X2选自由氯、溴、碘、氟、苄基、 S02Ar、 C02R'和C0Ar組成的组；其中Ar是任选地包括1至6个选自0、 NR'和S的杂原子的C3-Cu芳香基，而且其中所述Ar基团任选地被1 至3个选自(C「。烷基、闺素、硝基和氰基的基团所取代；而且其中 R'是(d-CJ烷基或节基。
25. 权利要求20的方法，其中所述乂2活化基团是曱苯磺酰基而 且被碱金属碱脱除。
26. 权利要求25的方法，其中所述碱金属碱是氢氧化钠。
27. 权利要求19的方法，其中所述式Ilia的胺或其盐具有式 IIId或其盐
28.权利要求27的方法，其中所述式IIId的胺是式IIIf的胺盐
29. 权利要求27或28的方法，其中P是苄基。
30. 权利要求20的方法，其中所述X2活化基团是曱苯磺酰基且 被碱金属碱脱除而且所述P氮保护基是苄基且在氢或氢源、催化剂的 存在下、以及任选地在酸的存在下被脱除，得到式Va的化合物
31.权利要求30的方法，其中所述催化剂选自由氢氧化钯、披把碳和披拍碳组成的组。
32. 权利要求31的方法，其中所述催化剂是氢氧化钯。
33. 权利要求30的方法，其中所述酸是乙酸。
34. 下式的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>
35. 合成2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的方法，该方法包括 如下步骤a) 使7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二醇与磷酰氯在芳族溶剂 中反应，形成在第一温度下的第一溶液；b) 使所述第 一溶液的所述笫 一温度升高至第二温度；c) 向在所述第二温度下的所述第一溶液中加入^k胺碱以形成 在第二温度下的第二溶液；和d) 使所述第二溶液的所述第二温度升高至第三温度保持第一 时间间隔，其中所述磷酰氯以在大约1. 5和大约6当量之间的量存在，而且所述 叔胺碱以在大约1. 0和大约8. 0当量之间的量存在；两者都相对于起 始的7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-2,4-二醇。
36. 权利要求35的方法，其中所述磷酰氯以在大约2. O和大约 3. 0当量之间的量存在，而且所述叔胺碱以在大约1. 1和大约2. 0当 量之间的量存在。
37. 权利要求36的方法，其中所述磷酰氯以大约3. 0当量的量存 在，而且所述叔胺碱以大约2. 0当量的量存在。
38. 制备式Xc的对映体富集的哌啶的方法其中R是(C广CJ烷基；a是从0至4的整数；f是氢或(d-C6)烷基； 而且R"独立地选自由氢、(C广CJ烷基和CF3基组成的组；b是从0至4 的整数；所述方法包括如下步骤a) 在氢或氢源的存在下，用铑、铱或钌催化剂和手性膦配体不 对称氢化式Xd的千基吡咬盐其中X—选自由氯、溴、氟、碘、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根和-BFj且 成的组，而且R'"是(d-C6)烷基。
39.权利要求38的方法，其中所述铑催化剂是三氟甲磺酸双 (1，5-环辛二烯)铑(I)。
40. 权利要求38的方法，其中所述手性膦配体选自由如下物质组 成的组(R)-(-)-l-((S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、 (R)-(-)-l-((S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和 (R) - (-) -1- {(S) -2-二-(对三氟曱基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁 基膦。
41. 权利要求40的方法，其中所述节基吡啶盐具有式Xe其中R1、 R"、 X—和b如上述定义。
42.权利要求41的方法，其中所述节基吡啶盐具有式Xf<formula>formula see original document page 11</formula>其中W是(d -a烷基;112是氩或(d《)烷基;而且R"选自由氩、(C「C6) 烷基和CF3基团组成的组；b是从Q至4的整数； 所述方法包括如下步骤a) 在氢或氢源的存在下，用铑、铱或钌催化剂和手性膦配体不 对称氢4t式Xh的四氢p比吱其中R〃'是(d-CJ烷基。
43.
44.
45. 权利要求44的方法，其中所述铑催化剂是三氟甲磺酸双 (1，5-环辛二烯)铑(I)。
46. 权利要求44的方法，其中所述手性膦配体选自由如下物质组 成的组(R)-(-)-l-US)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦、 (R)-(-)-l-((S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦和 (R) - (-) -1- {(S) -2-二- (对三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁 基膦。
47. 权利要求44的方法，其中所述四氢吡啶具有式Xi其中R"和b如上述定义。
全文摘要
本发明涉及用于合成吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的方法和中间体。公开了用于合成3-{(3R，4R)-4-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基}-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈及其相应的柠檬酸盐的特别新颖的合成方法和中间体。
文档编号C07D211/56GK101233138SQ200680027901
公开日2008年7月30日 申请日期2006年7月17日 优先权日2005年7月29日
发明者F·J·厄本, J·L·拉瑟福德, J·M·霍金斯, S·G·鲁格里, T·M·马科夫斯基 申请人:辉瑞产品公司