专利名称：四种雷公藤甲素衍生物及其制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及四种雷公藤甲素衍生物及其制剂的制备方法。
技术背景雷公藤甲素，又名雷公藤内酯醇或雷公藤内酯，英文名为Triptolide,是从雷公藤或同属植物昆明山海棠中分离得到的二萜内 酯化合物。国内外大量的试验研究表明，雷公藤甲素具有多方面的药 理活性，且药理作用极强。如对类风湿性关节炎有较好的抗炎作用和 软骨保护作用[陈芍芳等.雷公藤内酯的抗炎症作用[J].中草 药.1988:19(8) :24][郑幼男等.雷公藤内酯的抗炎作用[J].中国药 理学报.1994:15(6) :540]，较强的免疫抑制作用[俞瑜，曾耀英，刘良 等.雷公藤甲素对小鼠淋巴细胞体外活化的抑制作用[J].中药 材,2005， 28(6) :499][田荻，辛红，秦建中.雷公藤甲素对人外周血白 细胞分泌促炎症性细胞因子的影响[J].上海免疫学杂 志.1997:17(1) ;55]，很强的抗肿瘤作用[顾江红等.雷公藤内酯醇抗 肿瘤作用研究进展.国际肿瘤学杂志.2006:33(1) :26]等等。由于雷公藤甲素具有的药理活性，使其极有可能成为有前途的新 药应用于临床，但由于毒副作用大而阻碍了其进一步的研究和开发。 因此，国内外研究雷公藤的大多数专家普遍认为，对雷公藤甲素的 化学结构进行改造修饰，提供具有更高水溶性和低毒性的雷公藤甲素衍生物，是将其开发成新药的主要途径之一。因此，对雷公藤甲素衍 生物合成及制备工艺的研究越来越得到人们的重视。发明简述本发明的目的在于提供四种雷公藤甲素衍生物的合成方法及其 制剂-冻干粉针的制备工艺。四种雷公藤甲素衍生物如下R 二 a :哌啶R = b : 二甲氨 R 二 C :吡咯烷 R 二 d :吗啉本发明所述的雷公藤甲素衍生物的合成方法，包括以下步骤 1、 酰化反应以雷公藤甲素为原料，加入摩尔数1-6倍的酰化试剂，加入摩尔数卜6倍的催化剂，在0-10(TC的条件下进行反应，反应使用的溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的一种；反应时间l-30小时。2、 中间体的纯化将酰化反应液用酸液洗涤，再用冰水洗涤 后，脱水，浓縮干燥，用吸附剂作为固定相进行分离纯化，洗 脱液经回收得中间体。3、 雷公藤甲素衍生物的合成以中间体为原料，加入1-6倍的氨基试剂，在0-IO(TC的条件下进行反应，反应时间1-10 小时，反应的溶剂为乙睛。4、 雷公藤甲素衍生物的纯化用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得雷公藤甲素衍生物。5、 成盐反应以雷公藤甲素衍生物为原料，加入摩尔数1-3倍的酸液或卤代垸，在0-IOO'C的条件下进行反应。反应溶剂 选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种。反应时间1-10小 时。步骤1中酰化试剂为氯乙酰氯、 一氯乙酸。酰化催化剂为乙醇钠、 吡啶、二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶。步骤2中所用酸溶液为1-10%的硫酸、盐酸、磷酸溶液。吸附剂 为硅胶、氧化铝。流动相选自二氯甲烷、环己烷、乙酸乙酯。步骤3中所述的氨基试剂为哌啶、二甲氨、吡咯烷、吗啉。步骤4中所述的吸附剂为硅胶、碱性氧化铝。所述流动相选自二氯甲垸、甲醇。步骤5中所述的成盐试剂为硫酸、盐酸、冰醋酸、氯化氢、柠檬酸。本发明提供雷公藤甲素衍生物制剂-冻干粉针的制备方法 取适量雷公藤甲素衍生物，加入氯化钠，甘露醇，葡萄糖，甘氨 酸，乳糖，柠檬酸缓冲盐，乙酸缓冲盐，磷酸缓冲盐，硼酸缓冲盐， 巴比妥缓冲盐，甘氨酸缓冲盐，三羟甲基氨基甲垸缓冲盐等辅料中的一种或多种，注射剂中的辅料含量可为1_99%。每个注射剂量单位至 少含雷公藤甲素衍生物1毫克。
图1为雷公藤甲素衍生物的合成制备工艺流程图 图2为雷公藤甲素衍生物合成反应方程式，以2- (l-哌啶基) 乙酸雷公藤甲素酯盐酸盐的合成为例图3为2- (1-哌啶基)乙酸雷公藤甲素酯红外吸收光谱图 图4为2- (l-哌啶基)乙酸雷公藤甲素酯'H-NMR核磁共振光谱5为2- (l-哌啶基)乙酸雷公藤甲素酯13C-NMR核磁共振光谱图
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，但不对本发明 做任何限制实施例一2- (l-哌啶基)乙酸雷公藤甲素酯的合成在100毫升的圆底烧瓶中放入1克的雷公藤甲素，1.70克的二 甲氨基吡啶，加入二氯甲垸35毫升溶解，在冰水浴中滴加氯乙酰氯 0.78毫升。在室温下搅拌过夜，硅胶板薄层层析监测反应进行完全， 加入0. 5当量的氯化氢溶液20毫升进行洗涤，再加入冰水进行洗 涤。收集二氯甲垸溶液，加入无水硫酸钠脱水，过滤，常温浓缩得到 固体1.26克。固体1.26克用二氯甲烷溶解，用硅胶柱分离纯化，用环己垸 乙酸乙酯(1: 1)的流动相进行洗脱，用硅胶G板薄层层析检测，收 集显色部分，常温减压浓縮得到固体1. 1克。固体1. 1克加入乙睛25毫升溶解，在冰水浴的条件下加入哌 啶2. 5毫升，1小时后在室温下搅拌，硅胶G板薄层层析检测反应完 全。减压浓縮干燥得固体1.44克。用二氯甲垸溶解，用硅胶柱分离纯化，用甲醇二氯甲烷(1:20)的流动相进行洗脱，硅胶G板薄层层析检测收集显色部分，减 压浓縮干燥得固体1.12克。实施例二2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯盐酸盐的制备在100毫升的圆底烧瓶中放入1克的雷公藤甲素，1. 70克的二 甲氨基吡啶，加入二氯甲烷35毫升溶解，在冰水浴中滴加氯乙酰氯0.78毫升。在室温下搅拌过夜，硅胶G板薄层层析监测反应进行完 全，加入0.5当量的氯化氢溶液20毫升进行洗涤，再加入冰水进行 洗涤。收集二氯甲烷溶液，加入无水硫酸钠脱水，过滤，常温浓縮得 到固体1.61克。固体1.26克用二氯甲烷溶解，用硅胶柱分离纯化，用环己垸 乙酸乙酯(1: 1)的流动相进行洗脱，用硅胶G板薄层层析检测，收 集显色部分，常温减压浓縮得固体1. 01克。固体1.01克加入乙睛25毫升溶解在冰水浴的条件下加入二甲 胺，2摩尔四氢呋喃溶液3.7毫升，l小时后在室温下搅拌，硅胶G 板薄层层析检测反应完全。减压浓縮干燥得固体0.88克。用二氯甲烷溶解，用硅胶柱分离纯化，用甲醇二氯甲烷(1:20)的流动相进行洗脱，硅胶G板薄层层析检测收集显色部分，减 压浓縮干燥得固体O. 85克固体0. 85克用乙酸乙酯40毫升溶解，滴加1摩尔盐酸乙醚溶 液1.8毫升，有白色沉淀生成。过滤干燥得淡黄色固体0.68克。实施例三2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯盐酸盐冻干粉针的制备称取2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯盐酸盐1克，氯化钠4. 5 克，加入蒸馏水至500毫升，搅拌溶解，0.22微米滤膜过滤，分装 至5毫升西林瓶中，每瓶1毫升，冻干。得每瓶含2-二甲胺基乙酸 雷公藤甲素酯盐酸盐2毫克的冻干粉针500瓶。实施例四2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯盐酸盐冻干粉针的制备称取2-二甲胺基乙酸雷公藤甲素酯盐酸盐l克，甘露醇5 克，加入蒸馏水至500毫升，搅拌溶解，0.22微米滤膜过滤，分装 至5毫升西林瓶中，每瓶1毫升，冻干。得每瓶含2-二甲胺基乙酸 雷公藤甲素酯盐酸盐2毫克的冻干粉针500瓶。
权利要求
1. 包括以下四种雷公藤甲素衍生物的合成方法和制剂的制备方法四种雷公藤甲素衍生物的结构id="icf0001" file="A2007101643360002C1.gif" wi="67" he="40" top= "72" left = "40" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R＝a哌啶R＝b二甲氨R＝c吡咯烷R＝d吗啉
2、如权利要求1中雷公藤甲素衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤A、 酰化反应以雷公藤甲素为原料，加入摩尔数卜6倍的酰化试剂，加入摩尔数1-6倍的催化剂，在0-10(TC的条件 下进行反应，反应时间为l-30小时，反应使用的溶剂选 自氯仿、二氯甲烷中的一种。B、 中间体的纯化将酰化反应液用酸液洗涤，再用冰水洗涤后，脱水，浓縮干燥，用吸附剂作为固定相进行分离纯化,洗脱液经回收得中间体。C、 雷公藤甲素衍生物的合成以中间体为原料，加入1-6倍的氨基试剂，在0-10(TC的条件下进行反应，反应时间 卜10小时，反应溶剂为乙睛。D、 雷公藤甲素衍生物的纯化用吸附剂为固定相进行分离纯化，洗脱液经回收干燥得雷公藤甲素衍生物。E、 成盐反应以雷公藤甲素衍生物为原料，加入摩尔数l-3倍的酸液或卤代垸，在0-IO(TC的条件下进行反应，反应 溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲垸、丙酮，反应时间1-10小 时。
3、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步骤a中，所述的酰化试剂为氯乙酰氯， 一氯乙酸，所述的催化剂为乙醇钠、 吡啶、4-二甲胺基吡啶。
4、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步骤b中， 所述的酸液为1- 10%的硫酸、盐酸、磷酸，所述的吸附剂可为 硅胶、氧化铝。
5、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步骤C中， 所述的含氮试剂为哌啶、二甲氨、吡咯烷、吗啉。
6、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步骤d中， 所述的吸附剂可为硅胶、碱性氧化铝。
7、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的步骤e中， 所述的酸化试剂可为硫酸、盐酸、氯化氢、冰醋酸、柠檬酸。
8、 根据权利要求1所述四种雷公藤甲素衍生物的制剂制备，剂型为 冻干粉针。
9、 根据权利要求8所述冻干粉针的辅料包括氯化钠，甘露醇，葡萄 糖，甘氨酸，乳糖，柠檬酸缓冲盐，乙酸缓冲盐，磷酸缓冲盐，硼酸 缓冲盐，巴比妥缓冲盐，甘氨酸缓冲盐，三羟甲基氨基甲烷缓冲盐。
10、 根据权利要求8所述冻干粉针的辅料可为一种或多种，冻干粉针 中的辅料含量可为1-99%。每个注射剂量单位至少含雷公藤甲素衍生 物1毫克。
全文摘要
本发明提供四种雷公藤甲素衍生物及相应制剂的制备方法。本发明以雷公藤甲素为原料通过酰化、亲核取代反应得到雷公藤甲素衍生物，再和酸或卤代烷反应成盐。成盐后的雷公藤甲素衍生物通过加入一种或多种药学上可以接受的辅剂，可制成相应的制剂——冻干粉针。
文档编号C07D493/22GK101235041SQ20071016433
公开日2008年8月6日 申请日期2007年10月26日 优先权日2007年10月26日
发明者安锦华, 莉 王, 贺卫国 申请人:北京美迪克斯生物技术有限公司