专利名称：：苯基戊二烯衍生物及其作为par1拮抗剂的用途的制作方法苯基戊二烯衍生物及其作为PAR1拮抗剂的用途本发明涉及苯基戊二烯衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物及其作为用于治疗和/或预防动脉和静脉血栓形成、急性冠状动脉综合征、再狭窄、稳定型心绞痛、心率紊乱、心肌梗塞、高血压、心衰竭、中风、炎性疾病、肺部疾病、胃肠疾病、慢性肝病患者中的纤维化、癌症和皮肤病的药物的用途。本发明还涉及发明的化合物与其它心血管类药物的组合。血栓形成被认为是血管堵塞的主要因素，它是许多病理生理并发症的起因。因为抗凝血治疗能降低心血管死亡率和冠心病事件的风险，因此非常重要。虽然几种类型的分子已经显示出有效的人类抗凝血活性，但是一些现有的化合物在出血时间上有负面影响或伴随其他不良的副作用(例如，阿司匹林的溃疡风险)，因此仍然需要开发与这些现有的化合物相比提供优点的新分子。最近克隆出蛋白酶激活受体-1(PAR-1)(Vu等人，Cdl，1991,64:1057-1068)并且它的作用机制也被阐述(Coughlin等人，J.Clin.Invest.1992，89(2):351-355)。该受体不但大量存在于血小板的表面，而且存在于上皮细胞(O'Brien等人，J.Biol.Chem.2000,275:13502-13509)、平滑肌细胞(Hamilton等人，Br.J.Pharmacol.2000,130:181-188)和成纤维细胞(Hung等人，J.Cell.Biol.1992,116(3):827-832)的表面，该受体被凝血酶激活，因此也称为凝血酶受体。该蛋白质的N端在精氨酸41和色氨酸42间被凝血酶裂解以游离出新末端，经折叠活化位点后这些新末端充当受体拮抗剂(Vu等人Nature,1991,353，674-677)。关于血小板，特定的PAR-1受体激活机制导致凝血酶调节的血小板凝集。阻断激活，例如用PAR-1受体拮抗剂可以抑制凝血酶调节的血小板凝集(Ahn等人，DrugoftheFuture,2001,26:1065-1085)。因此阻断这些受体导致治疗或预防血栓形成(Derian等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2003,855-861)，急性冠状动脉综合征(Ossovskaya等人，Physiol.Rev.,2004,84:579-621)和再狭窄(Maryanoff等人，Curr.Med.Chem.Cardiovasc.Hematol.Agents.,2003，13-36)，并且能在栓塞形成或再灌注期间降低心肌坏死(Steinberg等人，Mol.Pharmacol.2005,67:2-11)。在肺部位，PAR-1拮抗活性能预防某些炎性疾病(Moffatt等人，Curr.Op.Pharmacol.,2004，221-229)。在胃肠部位，PAR-1受体拮抗活性可以预防某些炎性疾病(Vergnolle等人，J.Clin.Invest.,2004,1444_1456)。PAR-1拮抗剂也可以用于治疗慢性肝病患者中的纤维化(Fiomcci等人，Hepatology,2004，39:365-375)。如果它们能控制细胞增殖和转移也可以用作抗癌剂(Evan-Ram等人，Nat.Med.,1998,909-914;Boire等人，Cell"2005，120:303-313)。最后，PAR-1拮抗剂可以在皮肤学上用于治疗某些皮肤病(Schechter等人,J.Cell.Physiol.,1998,176:365-373;Algermissen等人，Arch.Dermatol,Res.，2000,292:488-495;Meyer-Hoffert等人，Exp.Dermatol.,2004,13:234-241)。本发明涉及新类型的PAR-1拮抗剂，该PAR-1拮抗剂与现有技术区别在于它们不同的化学结构和它们显著的生物特性。本发明化合物是通式(I)化合物或其治疗上可接受的盐或溶剂化物3巾Ri和R2，相同或不同，代表氢原子或卤素、CN或N02，且I^和R2不同时代表氢，m代表1或2n代表0、1或2R3代表未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基或d-C6烷基的基团取代的苯基；未取代的或被一个或多个选自卤素或羟基的基团取代的C2-C6烷基；环烷基；吡啶；噻吩；未取代的或被d-C6烷基取代的吡咯；噻唑或呋喃。在前面的定义中所有取代基或变量的组合在它们能形成稳定化合物的可能范围。术语"卤素"代表氟、氯、溴或碘。术语"烷基"代表包含具体碳原子数目的直链或支链，饱和或不饱和的脂肪族烃链。术语"环垸基"代表包含3-10个碳原子的环烃链。本发明化合物治疗上可接受的盐包括本发明化合物的常规的无毒盐，例如由有机或无机酸形成的那些盐。下面的盐可以作为实例引用无机酸盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，以及有机酸盐，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、拧檬酸、抗坏血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸和乳酸。这些盐可以根据常规化学方法从包含碱基部分的本发明化合物和相应酸反应合成。本发明化合物的治疗上可接受的溶剂化物包括常规溶剂化物，例如在本发明化合物最后制备步骤期间由于溶剂的存在而形成的溶剂化物。由于水或乙醇的存在形成的溶剂化物可以作为实例引用。在本发明的通式(I)化合物中，一个特别优选的化合物类别是通式(I)化合物，其中R,是硝基，R2是氢，m等于l，n等于0且R3是被一个或多个卤素或C,-C6烷基取代的苯基、环烷基或吡啶。在本发明的通式(I)化合物中，第二个特别有利的化合物类别是通式(I)化合物，其中R,为氰基，R2是氢，m等于1，n等于0且R3是被一个或多个卤素或CrC6垸基取代的苯基、环烷基或吡啶。本发明还涉及通过下列合成方案图描述的常规方法制备通式(I)化合物，常规方法可以是文献中描述的任何标准技术，本领域技术人员公知，或者出现在实验部分。X+1-脱保护2-R3(CH2)Y或R3(CH2V,CHO方案图1方案图1说明用于制备通式(I)化合物的第一种常规方法。在上面的通式中，R,、112和Rr如通式(I)在前面说明书中所定义。但是在上面的方案图1中，n仅代表1或2，P,代表保护基且X可以代表如氯或羟基的基团。通式(II)的原料化合物可以通过本领域技术人员已知的方法和技术制备。一个特别有利的方法包括将节基卣与三苯基膦在如DMF或DMSO的极性溶剂中于20GC和100QC之间的温度反应形成磷盐。然后，例如在如DMF或THF溶剂中于-20V和40GC之间的温度，使用如NaH的碱将磷盐去质子化，然后与具有酯的(x,p-不饱和醛反应，例如(2E)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(ethyl(2E)-4-oxobut-2-enoate)。得到的酯(Z/E和E/E异构体的混合物)首先采用碘在如乙腈的极性溶剂中处理进行异构化从而仅得到E/E异构体，然后采用矿物碱如KOH、NaOH或LiOH在极性溶剂如水、乙醇或THF中于2(^C和100GC之间的温度进行皂化，得到x是羟基的化合物(n)。第二个特别有利的方法包括将芳族醛与磷酸酯如4-(二乙氧基磷酰基)-2-丁烯酸乙酯(ethyl4-(diethoxyphosphoryl)but-2-enoate)在碱存在下，例如NaH、Cs2C03或K2C03在如THF、二氯甲烷或二氯乙烷溶剂中，于-20化和100QC之间的温度反应。得到的酯(Z/E和E/E异构体的混合物)首先采用碘在如乙腈的极性溶剂中进行异构化，从而仅得到E/E异构体，然后采用采用矿物碱如KOH、NaOH或LiOH在极性溶剂如水、乙醇或THF中于2(^C和100QC之间的温度进行皂化，得到X是羟基的化合物(II)。第三个特别有利的方法包括将芳族a，P-不饱和醛与(二乙氧基磷酰基)乙酸酯在碱存在下，例如的NaH、Cs2C03或K2C03在如THF、二氯甲烷或二氯乙垸溶剂中，于-20化和100GC之间的温度反应。得到的酯采用矿物碱如KOH、NaOH或LiOH在溶剂如水、乙醇或THF中于20QC和100QC之间的温度进行皂化，得到X是羟基的化合物(II)。第四个特别有利的方法包括将含如溴或碘的卤素的芳烃与(E)-戊-2,4-二烯酰酯((E)-penta-2，4-dienoylester)如(E)-戊-2,4-二烯酸甲酯或乙酯，在如乙酸钯的钯催化剂，如三邻甲苯基膦或三苯基膦的膦存在下，在碱，例如Et3N或iPr2NEt存在下，在开放或密封的反应器中，无溶剂或在如DMF、DMSO或DMA的溶剂中，于20GC和120GC之间的温度反应。因此得到的酯(主要是E/E异构体)可以采用矿物碱如KOH、NaOH或LiOH在溶剂如水、乙醇或THF中于20QC禾B100GC之间的温度进行皂化，得到x是羟基的化合物(n)。在这种情况下，第一歩反应是羧酸(n)和胺(ni)的縮合反应。该反应可以通过本领域技术人员已知的方法和技术进行。一个特别有利的方法包括将这两个实体在l-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(EDC)、3-羟基-1,2，3-苯并三氮杂苯-4(3H)-酮和如二异丙基乙胺的叔胺存在下在如二氯甲烷的极性非质子溶剂中，于-15^和4()OC之间的温度反应。该羧酸也可以与如亚硫酰氯的试剂在20GC和100QC之间的温度反应以转化成酰氯(X相应为氯)。在这种情况下，第一步由酰基氯和胺的反应组成。该反应可以通过本领域技术人员已知的方法和技术进行。一个特别有利的方法包括将这两个实体在有机或无机碱存在下，例如Et3N、iPr2NEt、卩比啶、NaH、Cs2C03或K2C03在溶剂如THF、二氯甲烷、DMF或DMSO中于-20化和100°C之间的温度反应。通过本领域技术人员已知的方法和技术将中间体(IV)脱保护后("ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,"T.W.Greene,JohnWiley&Sons,1981禾口"ProtectingGroups,"P.J.Kocienski，ThiemeVerlag,1994)，得到的中间体可以与通式R3(CH2、Y的试剂反应，其中Y代表离去基团，例如C1、Br、I、OS02CH3、OS02CF3或O-甲苯磺酰基。在这种情况下，反应在有机或无机碱存在下，例如Et3N、iPr2NEt、NaH,Cs2C03或K2C03，所述的碱在如PS-DIEA或MP-碳酸酯的树脂上得到支撑，在极性无水溶剂，如二氯甲烷、THF、DMF或DMSO中于-20°和100^C之间的温度进行。另一个制备方法由还原胺化反应组成，采用通式R3-(CH2)n.rCHO的醛，其中R3和n如前面所定义，与脱保护的通式(IV)的胺和如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3的还原剂，所述还原剂得到如MP-BH3CN的树脂的支撑，在极性溶剂如1,2-二氯乙垸、二氯甲垸、THF、DMF或MeOH中，通过加入如乙酸的酸来调节pH，于-20eC和100QC之间的温度反应。方案图2方案图2说明用于制备通式(I)化合物的第二种常规方法。在上面的通式中，R,、R2、R3和n如通式(I)的定义。X可以代表如氯或羟基的基团。通式(II)的原料化合物可以通过本领域技术人员已知的方法和技术制备，特别是上面所述的那些方法和技术。在这种情况下X是氯，合成由酰基氯和胺的反应组成。该反应通过本领域技术人员已知的方法和技术进行。一个特别有利的方法包括将这两个实体在有机或无机碱存在下，例如Et3N、iPr2NEt、吡P定、NaH、Cs2C03或K2C03在溶剂如THF、二氯甲垸、DMF或DMSO中，于-2(^C禾B100QC之间的温度反应。在这种情况下x是羟基，合成由羧酸(n)和胺oo的縮合组成。该反应通过本领域技术人员已知的方法和技术进行。一个特别有利的方法包括将通式(n)的羧酸与通式(in)的胺在i-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(EDC)、3-羟基-l，2，3-苯并三氮杂苯-4(3H)-酮和如二异丙基乙胺的叔胺存在下，在如二氯甲垸的极性非质子溶剂中，于-15QC和40GC之间的温度反应。当期望通过加入酸分离含有至少一个碱功能基的盐态的通式(I)化合物，这一结果可以通过将通式(I)的游离碱(含有至少一个碱功能基)与合适的酸反应，优选当量反应。下面的实施例用来说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。实施例12[5-氧代-5-(4-吡啶-2_基-哌嗪-1-基)-戊-1,3-二烯基]-苯甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>实施例1A:5-(2-氰基-苯基)-戊-2,4-二烯酸乙酯2-溴甲基-苯甲腈(3克，15.3毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液在8(^C与三苯基膦(4.42克，16.83毫摩尔)反应。搅拌3小时后，将混合物降至室温，并加入氢化钠(在油中60%)(673毫克，16.83毫摩尔)和4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(2.16克，16.83毫摩尔)。在室温下搅拌16小时后，将混合物蒸发至干燥，用乙酸乙酯吸收并用水冲洗。用Na2S04干燥有机相，过滤并蒸发至干燥。得到的浆状物采用硅胶柱色谱纯化，并用9/1EDP/AcOEt混合溶液洗脱。分离到的产品1A为E/E和Z/E异构体的黄色浆状物形式(2.73克，71%)。质谱(ESI+):m/z228(M+f)实施例1B:(2E,4E)-5(2-氰基-苯基)-戊-2,4-二烯酸乙酯化合物1A(2.34克，10.3毫摩尔)的乙腈(14毫升)溶液在室温下与碘(15.0毫克，0.06毫摩尔)反应。搅拌3小时后，将混合物蒸发至干燥，用二氯甲垸吸收并用Na2SO3溶液(0.01M)冲洗。用Na2S04干燥有机相，过滤并蒸发至干燥。分离到的产品1B为固体形式(2.26克，97%)，并直接用于下一步。&NMR,DMSO-d6(ppm):1.25(t,3H);4.16(q,2H);6.21(d,1H);7.34(m,2H);7.50(m，2H);7.74(t,1H);7.87(d，1H);7.96(d,1H)。实施例1C:5-(2-氰基-苯基)-戊-2，4-二烯酸化合物1B(2.0克，8.82毫摩尔)的乙醇溶液(50毫升)与1N碳酸钾(13.2毫升，13.2毫摩尔)反应。回流搅拌1.5小时后，将混合物蒸发至干燥，用水吸收并用1NHCl调节至酸性pH。过滤形成的沉淀物，用水冲洗并在真空下干燥从而得到纯的产品1C(1.63克,93%)。质谱(ESI-):m/z198(M-H，实施例1:2-[5-氧代-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-戊-1，3-二烯基]-苯甲腈酸1C(700毫克，3.51毫摩尔)的二氯甲垸(10毫升)溶液在二异丙基乙胺(DIEA)(1.2毫升，7.02毫摩尔)存在下于室温与1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)盐酸盐(807毫克,4.21毫摩尔)，3-羟基-l,2,3-苯并三氮杂苯-4(3H)-酮(HOOBT)(686毫克，4.21毫摩尔)，然后和l-吡啶-2-基-哌嗪(642微升,4.21毫摩尔)反应。搅拌16小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用1N苏打和水冲洗。用MgS04干燥有机相，过滤并蒸发至干燥。得到的浆状物采用硅胶柱色谱纯化，并用1/2石油醚/AcOEt混合溶液洗脱。分离到的产品1为黄色固体形式(910毫克,75%)。该产品用乙酸乙酯吸收，然后加入HC1的乙醚溶液成盐，从而得到相应的黄色固体形式的盐酸盐(1.04克)。'HNMR,DMSO-d6(ppm):3.81(宽s,8H);6.94(m,2H);7.18(m,1H);7.38(m,3H);7.51(t，1H);7.74(t,1H);7.86(d,1H);7.91(d,1H);7.96(t,1H);8.06(d，1H)。质谱(ESI+):m/z345(M+H+)实施例2-8根据制备化合物1中描述的条件，由中间体1C和相应的胺合成化合物2-8。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例95-(2-氯-苯基)-1-(4-环戊基-哌嗪-l-基)-戊-2,4-二烯-1-酮实施例9A:5-(2-氯-苯基)-戊-2,4-二烯酸乙酯4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-二烯酸乙酯(3.92克，15.65毫摩尔)的THF(70毫升)溶液在0V与氢化钠(油中60%)(630毫克，15.7毫摩尔)反应。在0GC搅拌30分钟后，加入2-氯-苯甲醛(2.0克，14.22毫摩尔)，将化合物从0V至室温搅拌16小时。然后将化合物蒸发至干燥，用AcOEt吸收并用水冲洗。用MgS04干燥有机相，过滤并蒸发至干燥。得到的浆状物采用硅胶柱色谱纯化并用2/1EDP/CH2CVM合溶液洗脱。分离到的产品9A为黄色油状形式(1.1克，33%)。实施例9B:5-(2-氯-苯基)-戊-2,4-二烯酸化合物9A(2.1克，8.87毫摩尔)的THF(20毫升)溶液与1NLiOH溶液G5毫升,35.4毫摩尔)反应。在室温搅拌2小时且回流1时后，将化合物蒸发至干燥，用水吸收且用4NHCl调节至酸性pH。过滤形成的沉淀物，用水洗涤，然后在真空下干燥得到纯化合物9B(1.70克，92%)。质谱(ESI-):m/z207(M-H—)实施例9:5-(2-氯-苯基)-1-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-戊—2，4_二烯_1_酮根据从1C制备化合物1中描述的条件，通过中间体9B(67.0毫克，0.32毫摩尔)和环戊基哌嗪(101.3毫克，0.45毫摩尔)合成化合物9。分离到的纯产品为盐酸盐的形式(99毫克，81%)。质谱(ESI+):m/z345(M+f)实施例10-15根据从1C制备化合物1中描述的条件，由中间体9B和相应的胺合成化合物10-15。实施例mRl化合物名称质谱(M+H)十101环己基5-(2-氯-苯基)-1-(4-环己基-哌嗉隱l-基)-戊-2,4曙二烯陽l-酮359111环庚基5-(2-氯-苯基)-1-(4-环庚基-哌嗪-l-基)-戊-2,4-二烯-l-酮3731213-Cl-丙基5-(2-氯-苯基)-1-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-l-基]-戊-2,4-二烯-1-酮3531312-吡啶5-(2-氯-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-戊-2,4-二烯-1-酮354161422-甲基-节基5-(2-氯-苯基)-1-[4-(2-甲基-苄基)-[1,4]二氮杂庚垸-1-基]-戊-2,4-二烯-l-酮3951522F-节基5-(2-氯-苯基)-1-[4-(2-氟-苄基)-[1,4]二氮杂庚垸-1-基]-戊-2,4-二烯-l-酮399实施例165-(2-硝基-苯基)-1-(4-苯基-哌嗪-l-基)-戊-2，4-二烯-1-酮实施例16A:5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯酸乙酯3-(2-硝基-苯基)-丙烯醛(4.0克，22.5毫摩尔)的甲苯(67毫升)溶液与(三苯基正磷基)-乙酸乙酯(8.25克，23.7毫摩尔)反应。回流搅拌2天后，将混合物蒸发至干燥，采用硅胶柱层析纯化并用2/1EDP/AcOEt混合溶液洗脱。分离到的产品16A为黄色固体形式(4.96克，卯％)。'H画R,DMSO-d6(ppm):1.24(t,3H);4.16(q,2H);6.19(d,1H);7.17(dd,1H);7.35(d,1H);7.45(dd,1H);7.59(t,1H);7.77(t，1H);7.89(d,1H);8.00(d,1H)。质谱(ESI+):m/z248(M+H^实施例16B:5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯酸根据从1B制备化合物1C中描述的条件，将中间体16A(2.59克,10.5毫摩尔)进行皂化。分离到的纯产品为白色固体的形式(2.27克,99%)。质谱(ESI-):m/z218(M-H—)实施例16:5-(2-硝基-苯基)-1-(4-苯基-哌嗪-l-基)—戊-2,4-二烯-1-酮17根据从1C制备化合物1中描述的条件，由中间体16B(404毫克，1.84毫摩尔)和苯基-哌嗪(415微升，2.20毫摩尔)合成化合物16。分离到的纯产品为盐酸盐的形式(621毫克，87%)。'HN證，DMSO-d6(ppm):3.29(宽s,4H);3.82(宽s，4H);6.94(d,1H);7.00(t，1H);7.20(m,4H);7.32(m,3H);7.57(t,1H);7.75(t,1H);7.87(d,1H);7.99(d,1H)。质谱(ESI+):m/z364(M+H+)实施例17-26根据从1C制备化合物1中描述的条件，由中间体16B和相应的胺合成化合物17-26。实施例Rl化合物名称质谱(M+H)十17环己基1-(4-环己基-哌嗪-l-基)-5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮37018环戊基1-(4-环戊基-哌嗪-l-基)-5-(2-硝基-苯基)-戊-2，4-二烯-1-酮356194-F-苯基l画[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基]—5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮382203-Cl-丙基1-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-l-基]-5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮364212-吡啶5-(2-硝基-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-戊-2，4-二烯-1-酮36522环戊基-甲基1-(4-环戊基甲基-哌嗪-l-基)-5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯_1-酮37023噻吩-3-甲基5-(2-硝基-苯基)-1-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-l-基)-戊-2,4-二烯-1-酮384<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例275-(2,6-二氟-苯基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-戊-2,4-二烯-1-酮FO实施例27A:5-(2，6-二氟-苯基)-戊-2,4-二烯酸乙酯(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯(3.72毫升，18.7毫摩尔)的THF(114毫升)溶液与氢化钠(油中60%)(819毫克，20.4毫摩尔)在室温反应5分钟。然后滴加入3-(2,6-二氟-苯基)-丙烯醛(2.87克,17.0毫摩尔)的THF(29毫升)溶液。在室温搅拌3小时后，将混合物蒸发至干燥，用乙酸乙酯吸收并用水冲洗。用Na2S04干燥有机相，过滤并蒸发至干燥。得到的黄色固体直接用于下一步反应。实施例27B:5-(2,6-二氟-苯基)-戊-2,4-二烯酸根据从1B制备化合物1C中描述的条件，将中间体27B(3.28克，13.76毫摩尔)进行皂化。分离到的纯产品为浅褐色固体的形式(2.56克，88%)。质谱(ESI-):m/z209(M-H—)实施例27:5-(2,6-二氟-苯基)-1-(4-苯基-哌嗪-l-基)-戊-2,4-二烯-l-酮根据从1C制备化合物1中描述的条件，由中间体27B(60毫克,0.285毫摩尔)和苯基-哌嗪(68.1微升，0.342毫摩尔)制备化合物27。分离到的纯产品为浅褐色粉末的形式(72毫克，79%)。质谱(ESI+):m/z355(M+H"")实施例28-31根据从1C制备化合物1中描述的条件，通过中间体27B和相应的胺合成化合物28-31。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例321-(4-环戊基-哌嗪-l-基)-5-(2-氟-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮实施例32A:5-(2-氟-苯基)-戊-2,4-二烯酸乙酯根据制备化合物27A中描述的条件，通过3-(2-二氟-苯基)-丙烯醛禾n(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯制备中间体32A。质谱(ESI+):m/z221(M+H+)实施例32B:5-(2-氟-苯基)—戊-2,4-二烯酸根据制备化合物27B中描述的条件，通过化合物32A制备中间体32B。质谱(ESI-):m/z191(M-H一)实施例32:1-(4-环戊基-哌嗉-l-基)-5-(2-氟-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮根据从1C制备化合物1中描述的条件，通过中间体32B(100.0毫克，0.52毫摩尔)和环戊基-哌嗪(165.3毫克，0.73毫摩尔)制备化合物32。分离到的纯产品为白色固体的形式(122毫克，64%)。质谱(ESI+):m/z329(M+H+)实施例33-36根据从1C制备化合物1中描述的条件，通过中间体32B和相应的胺合成化合物33-36。R1实施例Rl化合物名称质谱(M+H)+33环己基l陽(4-环己基-哌嗪-l-基)-5-(2-氟-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮343342-吡啶5-(2-氟-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-戊-2，4-二烯-1-酮33835苯基5-(2-氟-苯基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-戊-2,4-二烯-1-酮337363-Cl-丙基l匿[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-l-基]-5-(2-氟-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮337下面所述的模型表明本发明的衍生物是PAR-1受体拮抗剂在各种细胞类型中，通过SFLLR肽(选择性PAR-1拮抗剂)激活PAR-1受体触发细胞内信号通路导致通过内质网释放钙。中国仓鼠21卵巢(CHO)细胞组成性表达PAR-1受体。在该细胞株中，使用钙选择性探针(Fluo-3AM)通过荧光技术(荧光成像阅读仪(fluorometricimagingplatereader)或FLIPR)测定通过SFLLR激活的对受体连续的钙释放。荧光的发射药理学上与PAR-1拮抗剂的功效和它的浓度成正比。已证明本发明所述的化合物能拮抗PAR-1受体，因此降低由激动剂诱导的钙释放。原料培养基补充有10%胎牛血清和抗菌素(Probenicid,2.5mM)的Ham'sF-12(Ham,R.G"Pro"Nat.Acad.Sci.1965，53:288)。荧光探针Fluo-3AM(4pM;Teflabs,Austin,Texas,USA)激动剂SFLLR-NH2(丝氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、亮氨酸、精氨酸)。方法CHO细胞接种在含200(il培养基的96-孔板(每孔60,000个细胞)24小时。该细胞在37^与钙荧光探针孵育1小时。在测定信号之前，冲洗细胞10分钟。然后注射入PAR-1拮抗剂(0.01nM至lO(iM)。将平板置于FLIPR(MolecularDevices,UK)中在两个波长测定钙荧光(488腿和540腿:Sullivan等人，CalciumSignalingProtocols1999,125-136)。在加入拮抗剂前，进行5分钟的测量，加入后进行10分钟测量。在4个不同孔中测定最大荧光负基线荧光。测试一式两份进行。在这些条件下，本发明的衍生物被鉴定为PAR-1受体拮抗剂(在10^iM钙信号拮抗作用〉60。/。)。用SFLLR激动剂得到的剂量效应曲线(0.01(aM至32(iM)允许测定诱导50%最大效应的有效浓度(EC50)。使用Arunlakshana和Schild方法(Brit.J.Pharmacol.,1959，14:48-58)，从三个浓度实测的ECso位移计算本发明所述的某些PAR-1拮抗剂的强度(pA2)。结果下面几个选自本发明化合物的样品说明了这些化合物拮抗PAR-1受体的完全意料不到的能力。样品pA216.526.63<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>PAR-1拮抗剂的体内抗血小板凝聚和抗凝血活性显示在动脉血栓形成的豚鼠模型中，其具有非常高的血液动力切应力(hemodynamicshearstress)。在血管床中，内皮损伤引起富血小板的血栓在血管内的形成，这将逐渐堵塞所有血管腔(lumen)。凝血酶经PAR-1受体强烈激活血小板凝聚过程。已证明本发明所述的化合物能拮抗PAR-1受体，因此延迟凝血酶的形成。原料本研究使用豚鼠(PAR-1受体与人类相似)。在光敏剂存在下(静脉内给予玫瑰红)通过绿激光的照射破坏颈动脉的内皮。使用超声流量探针定量颈动脉的流量。测定完全堵塞颈动脉(流量为0)所需的时间。方法将动物麻醉后(60毫克/千克戊巴比妥)，切除5mm的颈动脉，在动脉上放置4mm激光。在上游放置流量探针测定堵塞时间。通过静脉内途径给予玫瑰红(20毫克/千克)，并在514nm波长照射该血管(持续3分钟)。使用大丸剂通过静脉内途径迅速地给予PAR-1拮抗剂(超过2分钟，在给予玫瑰红前)，接着进行15分钟的灌注，该灌注开始于激光打开时。结果本发明所述的某些化合物与仅接受对照剂的动物相比，通过静脉内途径从0.16毫克/千克至2.5毫克/千克剂量给药后，能延迟血栓形成时间的10%至90%。本发明的衍生物也可以用于治疗心房颤动。在梗塞后的情况心腔(cardiac-cavity)容量过度负荷，右心房和左心房扩张，因此构成心房颤动形成的基底。在遭受心房颤动的患者的扩张的心房腔中的止血紊乱导致凝血酶的异常集中。发明人已证明凝血酶的积聚对PAR-1的增量调节负责，它触发成纤维细胞的增殖以及血小板性血栓的形成。通过它们的作用机制，PAR-1拮抗剂可以预防心房扩张，成纤维细胞的增殖和遭受心房颤动的患者在心房中血栓的形成。结果表明，PAR-l拮抗剂能有效预防和/或治疗心房颤动。已证明本发明所述的化合物能桔抗PAR-1受体和预防心房扩张。原料本研究使用雄性大鼠。因为它们要尽力忍受外科手术，因此选择180-200克体重范围的大鼠用于实验。通过超声心电图对麻醉动物的各种心肌腔(myocardialcavities)进行测定。方法使用含3.5%异氟垸的氧气混合物麻醉动物(易尔醚，BaxterLaboratories)。在左侧前肢面第四肋间空间水平上垂直胸骨切开约2厘米。在左冠状动脉起始1毫米处进行结扎(4-0丝(silk)，CC1针，Ethkxm)。在左冠状动脉周围打手术结，该手术结充分紧压以完全堵塞血管。连续记录的心电图能证明结扎令人满意的位置。该操作两个月后，再次麻醉动物，使用脉冲多普勒用于测量心腔的超声心动图和测量心肌内血流速度。最后，用过量戊巴比妥钠(160毫克/千克,IP)麻醉动物用于各种组织学测定。从梗塞形成24小时后直到动物被处死前，每日强行喂食动物PAR-1拮抗产品。结果本发明所述的某些化合物与未处理的动物相比，通过口服途径以10-100毫克/千克/天的剂量给药60天后，能降低20%至卯％的心房面(通过超声心动图测定)。本发明还涉及包含通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，该组合物与合适的赋形剂混合或组合。该组合物可以设定剂型，例如固体或液体组合物、乳剂、洗剂或乳膏剂。作为口服给药的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(在胶囊或盒中)或颗粒。在该组合物中，本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂，例如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或硅胶在氩气流通中混24合。该组合物也可以包括与稀释剂以外的物质，例如一种或多种如硬脂酸镁或滑石粉的润滑剂、着色剂、包衣(糖包衣丸剂)或涂剂。作为口服给药的液体组合物，可以使用下列剂型药学上可接受的溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂和包含惰性稀释剂的酏剂，例如水、乙醇、甘油、植物油或液状石蜡。该组合物可以包括与稀释剂以外的物质，例如湿润剂、甜味剂、增稠剂、增香剂或稳定剂。用于胃肠外给药的无菌组合物优选是水溶液或非水溶液、混悬液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用下列物质水、丙二醇、聚乙二醇、植物油、特别是橄榄油、可注射的有机酯，例如油酸乙酯或其它合适的有机溶剂。该组合物也可以包含添加剂，特别是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。通过几种方式可以杀菌，例如通过杀菌过滤、通过在组合物中加入杀菌剂、通过照射或通过加热。该组合物也可以制备成无菌固体组合物，该组合物在使用前可以溶解于无菌水或其它可注射的无菌介质中。用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠用胶囊，除了活性产品，该栓剂或直肠用胶囊包含赋形剂，例如可可脂、半合成的甘油酯或聚乙二醇。用于局部给药的组合物例如可以是乳膏剂、洗剂、滴眼剂、口腔洗剂、滴鼻剂或烟雾剂。剂量取决于预期效应、治疗时间和给药途径，且通常在每天0.001克和1克之间(优选在0.005克和0.75克之间)，优选对成人通过口服途径给药，单位剂量的范围为O.l毫克至500毫克的活性物质。通常，医生会依据患者的年龄、体重和其它特定因素确定出合适的剂量。依据具体实施方案，本发明还涉及包含通式(I)化合物和其它心血管类药物的产品，所述产品作为组合产品同时、分别或缓释用于心血管治疗，所述其它心血管类药物可以是抗血小板药物，例如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、阿昔单抗、替罗非班或依替巴肽。权利要求1、通式(I)化合物或其治疗上可接受的盐或溶剂化物其中R1和R2，相同或不同，代表氢原子或卤素、CN或NO2，且R1和R2不同时代表氢，m代表1或2n代表0、1或2R3代表未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基或C1-C6烷基的基团取代的苯基；未取代的或被一个或多个选自卤素或羟基的基团取代的C2-C6烷基；环烷基；吡啶；噻吩；未取代的或被C1-C6烷基取代的吡咯；噻唑或呋喃。2、根据权利要求1所述的化合物，其中Ri是硝基，R2是氢，m等于1，n等于0且R3是被一个或多个卤素或d-C6垸基取代的苯基、环烷基或吡啶。3、根据权利要求l所述的化合物，其中R,为氰基，&是氢，m等于1，n等于0且R3是被一个或多个卤素或d-C6烷基取代的苯基、环垸基或吡啶。4、根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自2-[5-氧代-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-戊-1,3-二烯基]-苯甲腈；2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊-1,3-二烯蜀-苯甲腈；2-[5-(4-环己基-哌嗪-l-基)-5-氧代-戊-l,3-二烯基]-苯甲腈；2-{5-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-蜀-5-氧代-戊-1，3-二烯基}-苯甲腈；2-{5-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-戊-1,3-二烯基}-苯甲腈；2-{5-[4-(2-羟基-苯萄-哌嗪-1-基]-5-氧代-戊-1,3-二烯基}-苯甲腈；2-{5-[4-(2，4-二甲基-苄基)-[1,4]二氮杂庚烷-1-萄-5-氧代-戊-1,3-二烯基}-苯甲腈；2-{5-[4-(2-甲基-苄基)-[1,4]二氮杂庚烷-1-萄-5-氧代-戊-1,3-二烯基}-苯甲腈；5-(2-氯-苯基)-1-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-戊-2，4-二烯-1-酮；5-(2-氯-苯基)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-戊-2,4-二烯-1-酮；5-(2-氯-苯基)-1-(4-环庚基-哌嗪-1-基)—戊-2,4-二烯-1-酮；5-(2-氯-苯基)-l-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-l-基]-戊-2,4-二烯-l-酮；5-(2-氯-苯基)-l-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-戊-2,4-二烯-l-酮；5-(2-氯-苯基)-1-[4-(2-甲基-苄基)-[l，4]二氮杂庚烷-l-基]-戊-2,4-二烯-l-酮；5-(2-氯-苯基)-l-[4-(2-氟-苄基)-[l,4]二氮杂庚烷-l-基]-戊-2,4-二烯-l画酮；5-(2-硝基-苯基)-1-(4-苯基-哌嗪-1—基)-戊-2,4-二烯-1-酮；1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；1-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-5-(2-硝基-苯基)-戊-2，4-二烯-1-酮；1_[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-5-(2-硝基-苯基)-戊-2，4-二烯-l-酮；1-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯-l-酮；5-(2-硝基-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-戊-2,4-二烯-1-酮；l-(4-环戊基甲基-哌嗪-l-基)-5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯-l-酮；5-(2-硝基-苯基)-l-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-l-基)-戊-2,4-二烯-l-酮；1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-l-基]-5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯-l-酮；l-(4-丁基-哌嗪小基)-5-(2—硝基-苯基)-戊-2，4-二烯-l-酮；1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-蜀-5-(2-硝基-苯基)-戊-2,4-二烯-l-酮；5-(2,6-二氟-苯基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-戊-2，4-二烯-1-酮；1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-戊-2，4-二烯-1-酮；1-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-l-基]-5-(2,6-二氟-苯基)-戊-2,4-二烯-l-酮；1-(4-环戊基-哌嗪-l-基)-5-(2，6-二氟-苯基)-戊-2,4-二烯-l-酮；5-(2，6-二氟-苯基)-l-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-l-基]-戊-2,4-二烯-l-酮；1-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-5-(2-氟-苯基)-戊-2,4-二烯-l-酮；1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-5-(2-氟-苯基)-戊-2,4-二烯-1-酮；5-(2-氟-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-戊-2,4-二烯-1-酮；5-(2-氟-苯基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-戊-2,4-二烯-1-酮；l-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-l-基]-5-(2-氟-苯基)-戊-2，4-二烯-l-酮；或其治疗上可接受的盐或溶剂化物。5、根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，该化合物用作药物。6、一种制备权利要求1-4中任一项所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括将通式(II)的中间体与通式(III)的胺进行縮合其中R,和R2如权利要求1的通式(I)中所定义，X可以代表如氯的离去基团或者X可以代表羟基，其中Ri、&和P,如上述所定义，在脱保护和将得到的胺与通式R3(CH2)nY的试剂反应，其中R3和n如权利要求1的通式(I)中所定义其中Pt代表保护基，得到通式(IV)的中间体，且Y代表离去基团，例如C1、Br、I、OS02CH3，OS02CF3或0-甲苯磺酰基，或者将得到的胺与通式Rr(CH2VrCHO的醛反应，其中R3和n如上述所定义，从而得到通式(I)化合物。7、一种制备根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括将通式(II)的中间体与通式(V)的胺进行縮合从而制得通式①化合物，其中R,和R2如权利要求1的通式(I)中所定义且X可以代表如氯的离去基团或者X可以代表羟基，其中m、n和R3如权利要求1的通式(I)中所定义。8、包含至少一种权利要求1-4中任一项所述的化合物作为活性产品的药物组合物及其药学上可接受的载体。9、根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备抗血小板凝集药物中的用途。10、根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防动脉或静脉血栓形成的药物中的用途。11、根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防稳定型心绞痛、心率紊乱、脑血管意外、心衰竭、高血压或心肌梗塞的药物中的用途。12、根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防急性冠状动脉综合征的药物中的用途。13、根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗再狭窄药物中的用途。14、根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防心房颤动和心肌重塑药物中的用途。15、根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防炎性疾病、肺部疾病、胃肠疾病、慢性肝疾病患者中的纤维化或皮肤病药物中的用途。16、根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。17、包含至少一种根据权利要求1-4中任一项所述的化合物和另一种心血管类药物的产品，所述产品作为组合产品同时、分别或缓释用于心血管治疗。18、根据权利要求的16所述的产品，其中所述的其它心血管类药物是抗血小板凝集药物，例如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、阿昔单抗、替罗非班或依替巴肽。19、PARI拮抗剂在制备治疗和/或预防心房颤动药物中的用途。全文摘要本发明涉及通式(I)化合物或其治疗上可接受的盐或溶剂化物其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>，相同或不同，代表氢原子或卤素、CN或NO<sub>2</sub>，且R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>不同时代表氢，m代表1或2，n代表0、1或2，R<sub>3</sub>代表未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基的基团取代的苯基；未取代的或被一个或多个选自卤素或羟基的基团取代的C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>烷基；环烷基；吡啶；噻吩；未取代的或被C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基取代的吡咯；噻唑或呋喃。文档编号C07D213/74GK101472894SQ200780022348公开日2009年7月1日申请日期2007年6月19日优先权日2006年6月19日发明者B·勒格朗,M·佩雷斯,M·拉莫特,R·勒蒂尼申请人:皮埃尔法布雷医药公司