庚英衍生物的制作方法

专利名称：：庚英衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为抗组胺药有用的嗜、庚英衍生物以及其可药用盐和水合物。
背景技术：
：组胺(histamine)作为诱发过敏反应的化学介质，具有代表性，成为过敏原因的物质如果ii^体内，则从肥满细胞、嗜碱球等的细胞中放出。放出的组胺与组胺1型受体(Hl受体)蛋白质结合，发挥降低血压、血管透过性亢进、平滑筋收缩、血管扩张、腺分泌促进等的药理作用，与过敏反应、炎症的表现有关。这样，组胺与人的各种疫病有关，通过抑制其作用，可以预防或治愈过敏疾患、炎症，抑制组胺的游离的药物、阻碍与受体的结合的药物(抗组胺药)有大量销售，用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹、异位性皮炎等的疾患。但是，目前已知的抗组胺药表现出基于中枢作用的镇静作用、困倦、眩晕、倦怠感等、基于抗胆碱作用的口渴、粘膜干燥感、视觉听觉障碍等的不期望的副作用，因此存在开车前的服用禁止等的使用限制，成为不方便用的原因。因此，能够解决这样的问题的具有优异的效果的抗组胺药被患者和医疗领域所要求。因此，本发明者们进行了深入研究，结果发现，中枢性副作用少、且具有强的抗组胺作用的本发明的嗜庚英衍生物。关于噁庚英衍生物，已知具有抗哮喘作用(专利文献1参照)、多巴胺拮抗作用(专利文献2参照)和5-催眠调节作用(专利文献3参照)等，但是关于本发明化合物那样的困倦等的中枢性副作用少且具有强的抗组胺作用的衍生物，是未知的。专利文献l:特开昭56-150082号公报专利文献2:特开昭58-188879号7>才艮专利文献3:国际乂>开WO2005/003131号^>才艮
发明内容本发明的目的在于提供困倦等的中枢性的副作用小且具有优异的抗组胺作用的有用的化合物。本发明者们对具有上述特征的抗组胺化合物进行了深入研究，结果发现下述结构式(I)所示的喁庚英(oxepin)(氧杂卓)衍生物具有优异的抗组胺作用，并且作为减轻困倦等的中枢性副作用的药物是有用的化合物，从而完成了本发明。本发明的悉庚英衍生物具有优异的组胺受体拮抗作用，另外，在经口对小鼠给药的情况下的脑内受体结合试验中，显示低的脑内移行性，减轻困倦等的中枢性副作用，由此作为抗组胺药等的药品具有期望的特性，其有用性高。具体实施例方式本发明涉及下述通式(I)所示的噁庚英衍生物以及其可药用盐和水合物。〔式中、^表示氢、卤素、甲酰基、氰基、四唑基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、烷lL^羰基烷基、烷lL^羰基、羟基烷基氨基羰基、烷氧基羰基CDN-M烷基氨基羰基、羟基链烯基、M链烯基、烷氧基羰基链烯基、脲基、烷基羰基氨基或可以被选自下述(a)~(e)中的1个或2个取代基取代的氨基烷基，(a)烷基羰基(b)烷氧基絲(c)絲烷基羰基(d)烷氧基a&烷基羰基(e)苯甲酰基R2是二苯并嗜、庚英骨架的3位或4位的取代基，表示氢、卣素、M、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、羟基烷基M羰基、氛基链烯基或烷氧基羰基链烯基(其中，卣素和羧基分别仅在4位取代)、R3是二苯并噁庚英骨架的8位或9位的取代基，表示氢、羧基、烷氧基羰基或羟基烷基氨基羰基，另外，R!、R2和R3中的一个表示上述氢以外的取代基，其余的两个表示氢〕。另外，本发明涉及下述通式(r)所示的巧悉庚英^"生物以及其可药用盐和7jc合物、和含有该化合物作为有效成分的抗组胺药等的药物。化2〔式中、R,，表示氢、卤素、甲酰基、氰基、四唑基、羧基、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羟基烷基M羰基、烷氧基羰基烷基M羰基、羟基链烯基、g链烯基、烷氧基M链烯基、脲基、烷基羰基氨基或可以被选自下述(a)~(e)中的1个或2个取代基取代的絲烷基，(a)烷基羰基(b)烷氧基絲(c)絲烷基羰基(d)烷氧基羰基烷基羰基(e)苯曱酰基R2，是二苯并噁庚英骨架的3位或4位的取代基，表示氢、卣素、氰基、羧基、羧基烷基、烷M羰基、羟基烷基氨基羰基、M链烯基或烷氧基羰基链烯基，R3，是二苯并嗜、庚英骨架的8位或9位的取代基，表示氢、絲、烷緣羰基或羟基烷基絲絲，另外，R、R和R3，中的一个表示上述氢以外的取代基，其余的两个表示氢〕。上述通式(I)和(1，)中，烷基优选表示曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等的碳原子数14的直链状或分枝状的烷基。烷氧基优选表示曱氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基等的碳原子数1~4的直链状或分枝状的烷氧基。链烯基优选表示乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等的碳原子数1~4的直链状或分枝状的链烯基。R或Rr的氨基烷基可以被选自上述(a)~(e)中的l个或2个取代基取代，各取代基在氨基烷基的JU^部位取代。本发明化合物中、特别优选的化合物如下。11-(l-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e嗜、庚英-2-甲酸[化合物1]11-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-2-曱酸乙基酯盐酸盐[化合物2([11-(l-曱基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-2-羰基l氨基)乙酸乙基酯[化合物34-(2-溴-6H-二苯并[b，e]噁庚英-ll-亚基)-l-甲基哌啶[化合物411-(l-甲基哌吱-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-2-甲腈[化合物5]3-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e喁庚英-2-基j丙烯酸甲基酯盐酸盐[化合物6]3-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e鳴庚英-2-基丙烯酸[化合物7]I-曱基-4-[2-(2H-四唑-5-基)-6H-二苯并[b，e、噪庚英-ll-亚基]哌啶[化合物8噁庚英-2-基甲基胺[化合物1114-(3-溴-6H-二苯并[b，e噁庚英-ll-亚基)-l-甲基哌啶[化合物l2II-(l-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-S-甲腈[化合物l3][11-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e喁庚英-2-基甲基氨基甲酸乙基酯[化合物14N-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-2-基甲基乙酰胺[化合物15L甲基-4-(2-曱基-6H-二苯并[b，e]噁庚英-ll-亚基)-哌啶[化合物l6[11-(l-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-:2-基]脲[化合物1711-(l-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]嗝庚英-3-甲酸[化合物18N-(2-羟基乙基)-l甲基哌啶-4-亚基)-6，11-二氢二苯并[b,e喁庚英-2-甲酰胺[化合物19]N-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，el喁庚英-2-基甲基]苯曱酰胺[化合物20]嚅庚英-:2-基甲醇[化合物213-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]，懲庚英-2-基丙-2-烯-l-醇盐酸盐[化合物22J11-(l-曱基哌咬斗亚基H，ll-二氢二苯并[b，e]噁庚英-2-甲醛[化合物23[11-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-2-基乙酸[化合物24N-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e喁庚英-2-基曱基琥珀酰胺酸[化合物26]N-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e喁庚英-2-基甲基琥珀酰胺酸乙基酯[化合物27]11-(l-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]喷、庚英-9-甲酸[化合物28]1曱基哌啶-4-亚基)-6，11-二氢二苯并[b，e]喁庚英-9-甲酸乙基酯[化合物294-(4-溴-6H-二苯并[b，e噁庚英-ll-亚基)-l-曱基哌啶[化合物邓3-ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，en悉庚英-4-基]丙烯酸乙基酯[化合物3113-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英4-基I丙烯酸化合物32]11-(l-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]噁庚英-S-甲酸[化合物"11-(l-曱基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]喁庚英-4-甲腈[化合物3413-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-3-基丙烯酸乙基酯[化合物3511-(l-曱基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英4-甲酸乙基西旨[化合物3611-(l-曱基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e喁庚英-4-甲酸[化合物3"[1甲基哌啶-4-亚基)-6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚英J-基乙酸盐酸盐[化合物3811-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b,e]噁庚英-3-甲酸(2-羟基乙基)酰胺[化合物39]11-(l-曱基哌啶-4-亚基)-6,ll-二氢苯并[b，e噁庚英-8-甲酸(2-羟基乙基)酰胺[化合物40J2-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-2-基]丙酸盐酸盐[化合物4111-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e嗜、庚英-9-甲酸(2-羟基乙基)酰胺[化合物42]3-[ll-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e喁庚英-2-基]丙酸盐酸盐[化合物43上述的本发明化合物中、作为更优选的化合物，可以列举出ll-(l-曱基哌咬-4-亚基)-6,ll-二氢二苯并[b，e]噁庚英-2-甲酸[化合物I]、3-[11-(1-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-2-基丙烯酸[化合物7、[11-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-:2-基]脲[化合物17、[11-(l-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-2-基乙酸[化合物24、3-[ll-(l-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e嚅庚英-2-基丙酸盐酸盐[化合物43]。下面，说明本发明的优选方式。(1)上述通式(I)所示的哺、庚英衍生物以及其可药用盐和水合物。(2)R3为氢的上述(1)所述的^悉庚英衍生物。(3)R2为氢的上述(2)所述的^悉庚英衍生物。(4)R为脲基的上述(3)所述的噁庚英衍生物。(5)R,为g烷基的上述(3)所述的喁、庚英衍生物。(6)R,为羧基曱基或羧基乙基的上述(5)所述的S悉庚英衍生物。(7)R,为羧基的上述(3)所述的^悉庚英衍生物。(8)含有上述通式(I，)所示的喷、庚英衍生物以及其可药用盐和水合物作为有效成分的抗组胺药。(9)R3，为氢的上述(8)所述的抗组胺药。(10)R为氢的上述(9)所述的抗组胺药。(11)R!，为脲基的上述(10)所述的抗组胺药。(12)R为羧基烷基的上述(10)所述的抗组胺药。(13)R为氛基甲基或羧基乙基的上述(12)所述的抗组胺药。(13)R,，为氣基的上述(9)所述的抗组胺药。下面，说明本发明化合物的一般制法。上述通式(I)所示的本发明化合物可以用下面记栽的方法来制造。其中，对本领域技术人员来说，用于制造特定的化合物的正确的方法可以根据其化学结构改变，这是显而易见的。通式(I)的化合物可以通过通式(II)的化合物的使用把催化剂的偶合反应或羰基化反应来获得。例如，氰化反应可以使用氢氰酸铜、氢氰酸锌、亚铁氰化铁、氢氰酸钠，在Pd2(dba)3(三(二亚节基丙酮)二钯(0))、Pd(OAc)2(乙酸钽(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))的存在下，使用DPPF(l，l，-双(二苯基膦基)二茂铁)、PPh3(三苯基膦)、P(o-tol)3(三(2-甲基苯基)膦)等的配体来进行。该反应可以在DMF(二甲基甲酰胺)、水、丙酮、乙腈或它们的混合物等的适当的溶剂中、优选从室温~溶剂的沸点之间的适当的温度下进行。化3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)通式(II)的化合物，通过通式(III)的化合物的使用二氯化钛的偶合反应或格氏反应来获得。例如，使用4-氯-iV-甲基哌啶，用镁调制格氏试剂来进行。该反应可以在THF(四氢呋喃)、醚或它们的混合物等的适当的溶剂中、优选在从0°C~溶剂的沸点之间的适当的温度下进行。化4通式(III)的化合物可以通过通式(IV)的化合物的分子内弗瑞德-克来福特反应来获得。作为路易斯酸，使用氯化铝、BF3'OEt2(三氟化硼-乙醚络合物)、二氯化钛、氯化锡、多磷酸，硝基苯、二硫化碳、二氯乙烷、甲苯或它们的混合物等的适当的溶剂中、优选在从室温溶剂的沸点之间的适当的温度下进行。化5X2通式(IV)的化合物可以通过通式(V)的化合物的取代反应或光延反应来获得。取代反应，可以使通式(V)的曱苯卤化物或甲磺酸酯(mesylate)与苯酚衍生物在碳酸钾、氢化钠、乙醇钠、丁醇钾等的,在下、在DMF、水、丙酮、乙腈、二氯甲烷或它们的混合物等的适当的溶剂中、优选在从O"C~溶剂的沸点之间的适当的温度下进行。光延反应，可以使用通式(V)的节醇和苯酚衍生物、三苯基膦，在DEAD(偶氮二曱酸二乙酯)、DIAD(偶氮二甲酸二异丙基酯)、DPPA(叠氮化磷酸二苯酯)等的存在下、在DMF、THF、乙腈、二氯甲烷或它们的混合物等的适当的溶剂中、优选在从ox:~溶剂的沸点之间的适当的温度下进行。化6上述通式(I)和(r)所示的化合物，在存在其可药用盐的情况下包括其各种盐，可以列举出例如，与盐酸、草酸、富马酸、对甲M酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、硝酸等的酸的附加盐。另外，氯基的盐，还可以包括钠、钾、钙等的适当的碱金属盐。这些盐可以用公知的方法，利用游离的各化合物来制造或相互交换。另外，在以顺式-反式异构体、光学异构体、构象异构体等的立体异构体或水合物或金属^物的状态存在的情况下，本发明还包括其任一种立体异构体、水合物本发明化合物可以与适当的药物用的载体或稀释剂组合来制成药剂，可以用通常的任何方法来制剂化，可以作为片剂、胶嚢剂、粉末剂、可溶液体制剂等的口服剂，或者作为皮下、肌肉内、直肠内、鼻腔内投与用的非口服剂而制剂化。在处方时，可以以其可药用盐的形式使用本发明化合物，另外，可以单独或适当组合^f吏用，进而可以作为与其它药物活性成分的配合剂。(V)Y=-OH,-OMs,-Br,-CI(箭v)作为口服给药制剂，可以直接或与适当的添加剂、例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉等的惯用的赋形剂一起，适当组合结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等的粘合剂、玉米淀粉、马铃薯淀粉、氛基甲基纤维素钾等的崩解剂、滑石、硬脂酸镁等的润滑剂、其它增量剂、润湿剂、緩冲剂、保存剂、香料等，制成片剂、散剂、颗粒剂或胶嚢剂。另外，才艮据疾患的种类、患者，制成与其治疗相适应的上述以外的剂型例如，注射剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、糖浆剂、滴眼剂、软膏等的外用剂等。本发明化合物优选的投与量根据投与对象、剂型、投与方法、投与期间等而变换，为了获得所期望的效果，一般来说，对于成人，可以一天分1~几次口服给予本发明化合物0.5~1000mg、优选1~500mg。在非口月良给药(例如注射剂)的情况下，一日投与量优选为上述M与量的3~10分之一的用量水平。实施例下面，列举实施例来具体说明本发明，但是本发明不限于此。起始原料从AldrichChemicalCompany公司、东京化成等购买。熔点是通过将试样加入毛细管，用亇^卜MP-21型熔点测定器测定。旋光度用JASCODP-140型旋光计测定。JH-NMR用BrukerARX500型核磁共振装置测定，化学位移值，以作为内标物加入的TMS(5=0ppm)为基准，用ppm表示。硅胶柱色谱，使用色谱用硅胶BW-127ZH(富士Vy、;X7M匕学)来进行。薄层色谱"使用SilicagelF254(Merck、No.5715)，UV灯和5。/。磷钼酸-乙醇显色试剂来检测。试剂、溶剂类直接使用市售品。实施例1.2-(4-溴苯氧基甲基)苯甲酸甲酯的制造在2-溴甲基苯甲酸曱基酯(115g，500mmol)的DMF(500mL)溶液中加入碳酸钾(152g,1.1mol)和4-溴苯酚(95.2g，550mmol)，在室温搅拌混合一晚。在反应混合物中加入水，将生成物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下馏去溶剂。将残渣用柱色i普(己烷-甲苯=1:1)精制，获得无色油状物的标题化合物139g(86%)。^-NMR(DMSO-d6)5:3.84(s，3H),5.39(s，2H)，6.91-6.95(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.89-7.93(m，1H).实施例2.2-(4-溴苯氧基甲基)苯甲酸的制造在2-(4-溴苯氧基甲基)苯甲酸曱基酯(139g，"2mmol)的曱醇(1L)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(250mL)，一边加热回流一边搅拌混合1晚。在减压下馏去曱醇，在所获得的残渣中加入6mol/L盐酸，滤取析出的结晶，用水充分洗涤。在减压下，在五氧化磷上在50X:干燥，获得标题化合物112g(84%)。Mp.177画179。C.iH-匪R(DMSOd6)5:5.45(s，2H)，6.95-7.94(m，8H)，13.08(brs，1H).实施例3.2-溴-6H-二苯并[b，e噁庚英-ll-酮的制造在2-(4-溴苯氧基甲基)苯甲酸(112g，364mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中，在室温下滴加三氟乙酸酐(56.0mL，400mmol)。在室温下搅拌混合2小时后，加入BF3■OEt2(10mL,169.3mmol)，进而在室温搅拌混合2小时。将反应混合物用饱和碳酸氩钠水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、在减压下馏去溶剂。将残渣用柱色谱(己烷-乙酸乙酯=3:2)精制，获得结晶形式的标题化合物96.0g(91。/。)。Mp.131-133°C.iH-NMR(DMSO-d6)5:5.34(s，2H)，7.10-7.12(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.68-7.81(m，3H)，8.15-8.16(m,1H).实施例4.2-溴-ll-(l-曱基哌咬-4-基)-6，ll-二氢二苯并[b，e噁庚英-ll-醇的制造在4画氯-7V-甲基哌咬(40.0g，300mmol)、金属镁(7.89g,300mmol)、二溴乙烷(0.1mL)、THF(300mL)调制的格氏试剂中，滴加2-溴-6好-二苯并[6,e噁庚英-ll-酮(71.0g，246mmol)的THF溶液。滴加结束后、将反应混合物在室温搅拌混合2小时。在该溶液中加入饱和氯化铵水溶液，停止反应后，用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠千燥。在减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯=3:2)精制，获得标题化合物77.4g(81%)。Mp.194-196X:.力腸NMR(DMSO-d6)5:0.84-0.88(m,1H)，0.99-1.01(m，1H)，1.44-1.66(m，4H)，2.06(s,3H)，2.18-2.20(m,1H)，2.69-2.71(m，2H)，4.94(d，J=15.8Hz，1H),5.50(d，J=15.8Hz，1H)，5.72(s，1H),7.02-7.04(m，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.73-7.76(m，2H).实施例5.4-(2-溴-6H-二苯并[b，e噁庚英-ll-亚基)-l-甲基哌啶的制造将2-溴-ll-(l-甲基哌啶-4-基)-6，ll-二氢二苯并[6，e喷、庚英-ll-醇(21.7g，56.0mmo1)的TFA(150mL)溶液在室温搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂后，在残渣加入10%碳酸钾水溶液，中和后，将生成物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂，将残渣用柱色谱(氯仿一甲醇=9:1)精制，获得结晶形式的标题化合物15.1g(73%)。Mp.131画132。C.!H-NMR(DMSO-d6)5:1.95-2.61(m，IIH)，4.90(d，J=14.1Hz，1H)，5.58(d,J=14.1Hz，1H)，6.68-7.49(m，7H).实施例6.11-(l-甲基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b,e喁庚英甲腈[化合物5]的制造在4-(2-溴-6好-二苯并[b，e喷、庚英-ll-亚基)-l-甲基哌啶(14.8g，40.0mmol)的DMF(100mL)溶液中，在氩气氛下，加入Zn(CN)2(4.70g，40.0mmol)、Pd2(dba)3(0.23g，0.25mmol)、DPPF(0.30g，0.50mmol)，在80X:搅拌混合一晚。滤去不溶物后，在滤液中加入饱和食盐水(50mL)，将生成物用乙酸乙酯萃取。在减压下馏去溶剂后，将残渣用硅胶柱色镨(氯仿-甲醇=9:1)精制，获得结晶形式的标题化合物9.14g(72%)。Mp.134-136C.MS(EI):m/z316[M].，H-醒R(DMSO-d6)5:1.95-2.65(m，11H),4.99(d，J=12.1Hz，1H),5.69(d，J=12.1Hz，IH)，6.88(d，J=8.6Hz，IH)，7.207.57(m，6H).实施例7.11-(l-甲基哌啶-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e喁庚英-2-曱酸[化合物1的制造在11-(l-曱基哌咬-4-亚基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]噁庚英-2-甲腈[化合物5](5.0g，15.8mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(250mL)，一边加热回流一边混合搅拌l晚。在减压下馏去甲醇，在获得的残渣中加入6mol/L盐酸，滤去析出的结晶，用水充分洗涤。在减压下，在五氧化磷上在50'C千燥，获得标题化合物白色结晶4,1g(77%)。Mp.205-210。C.力-NMR(DMSO-d6)5:1.06(t，/=7.0Hz，3H)，2.07-2.65(m，IIH)，3.44(q，/=7.0Hz，2H)，4.95(d，/=12.1Hz，IH)，5.67(d，/=12.1Hz，IH)，6.78(d，/=8.6Hz，IH)，7.20-7.67(m，6H).代，为实施例1中的起始原料的2-溴曱基苯甲酸曱酯，使用适当的起始原料，按照与上述实施例中所述的方法的同样的方法，制造上述以外的化合物(上述的化合物2~化合物4和化合物6~化合物43)。这样获得的本发明化合物的物性数据示于表1~表5。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表3化合物号物性化合物20Mp.218-219X:.MS(EI):m/z424[M+.，H-應R(DMSO-d6)5:2.06-2.51(m，IIH)，4.29-4.43(m，2H)，4.84(d，J=14.1Hz，1H)，5.54(d，J=14.1Hz，1H)，6.66-7.88(m，12H)，8.96(m，1H).化合物21Mp.140-143X:.力-NMR(DMSO-d6)5:1.99-2.01(m，1H)，2.16-2.23(m，5H)，2.29-2.31(m，1H)，2.52-2.54(m，3H、2.62-2.64(m，1H;，4.35-4.36(m，2H)，4.85(d，J=14.1Hz，1H)，5.00-5.02(m，1H)，5.56(d,J=14.1Hz，1H)，6.65-6.67(m，1H)，6.95-7.47(m，6H)化合物22Mp.118匸(dec.).'H画匪R(DMSO-d6)5:1.98-2.65(m，IIH)，4.05-4.07(m，2H)，4.76-4.78(m，1H)，4.87(d，J=11.7Hz，1H),5.57(d，J=11.7Hz，1H)，6.13-6.19(m,1H)，6.41-6.44(m，1H;，6.66-6.68(m，1H、7.00(s，1H)，7.15-7.48(m，5H).化合物23Mp.157-160C'H-NMR(DMSO-d6)5:2.01-2.66(m，IIH)，5.00(d，J=12.1Hz，1H)，5.70(d，J=12.1Hz，1H)，6.89-7.66(m，7H)，9.82(s，1H;化合物24Mp.226X:(dec.).MS(EI):m/z350.M++1，305.3.iNMR(DMSO-d6)5:2.04-2.64(m，IIH)，3.38-3.46(m，2H)，4.85(d，J=12.1Hz,IH)，5.56(d，J=12.1Hz，IH)，6.63-7.47(m，7H).化合物25MS(EI):m/z381.1[M+]，283.2.'H-匪R(DMSO-d6)5:1.18(t，J=7.1Hz，3H)，1.94-2.81(m，13H)，3.21-3.24(m，2H)，3.77(s，2H)，4.04(q，J=7.1Hz，2H)，6.62(s，IH)，6.98-6.99(m，IH)，7.14-7.19(m，2H)，7.27-7.29(m，1H).化合物26Mp.144"C(dec.).，H画醒R(DMSO-d6)5:2.02-2.63(m，15H)，4.06-4.18(m，2H)，4.84(d，J=12.1Hz,IH)，5.56(d，J=12.1Hz，IH)，6.64-7.46(m，7H)，8.26-8.28—,1H).表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表5化合物号物性化合物35Mp.173-175X:.^画醒R(DMSO-d6)5:1.24(t，J=7.1Hz，3H),1.97-2.65(m，IIH)，4.16(q，J=7.1Hz，2H)，4.90(d，J=12.1Hz，1H)，5.60(d，J=12.1Hz，m)，6.52(d，J=16.1Hz，1H)，7.02-7.52(m，8H).化合物36Mp.124X:(dec.).'H-薩R(DMSO-d6)5:1.26(t，J=7.1Hz，3H)，2.03-2.65(m，IIH)，4.22(q，J=7.1Hz，2H)，4.96(d，J=12.1Hz，1H)，5.65(d，J=12.1Hz，1H)，6.90-7.47(m，7H).化合物37Mp.233X:(dec.).^-匪R(DMSOd6)5:2.03-2.65(m，IIH)，4.96(d，J=12.1Hz，1H)，5.65(d，J=12.1Hz，1H)，6"0-7.47(m，7H).化合物38'H-NMR(DMSO-d6)5:2.25-2.99(m，IIH)，3.35-3.44(m，2H)，4.88-4.91(m，1H)，5.55-5.72(m，1H)，6.65(s，1H)，6.74-7.52(m，6H)，10.30-10.40(m，1H)，12.31(brs,1H).化合物39力-NMR(DMSO-d6)5:1.99-2.01(m，1H)，2.162.33(m，6H)，2.462.64(m，4H)，4.66(t，J=5.1Hz，1H)，4.92(d，J=12.2Hz，1H)，5.62(d，J=12.2Hz，1H)，7.06-7.50(m，7H)，8.28(t，J=5.1Hz，1H).化合物40Mp.184-186r.'H-NMR(DMSO-d6)5:1.97-2.65(m，IIH)，3.36-3.51(m，4H)，4.71(t，J=5.7Hz，1H)，4.92(d，J=12.2Hz，1H)，5.61(d，J=12.2Hz，1H)，6.72-7.24(m，5H),7.82-7.84(m，1H)，7.95(s，1H)，8.41-8.44(m，1H).化合物41^-醒R(DMSO-d6)5:1.29-1.33(m，3H)，2.63-2.99(m,8H)，3.57-3.59(m，4H)，4.84-4.90(m，1H)，5.53-5.71(m，1H)，6.68-7.51(m，7H)，10.83-10.89(m，1H)，12.27(brs，1H).化合物42iH画匪R(DMSO-d6)5:1.96-2.33(m，7H)，2.52-2.65(m，2H)，3.29-3.51(m，6H)，4.70(t，J=5.1Hz,1H)，4.92(d，J=12.2Hz，1H)，5.59(d，J=12.2Hz,1H)，6.72-7.79(m,7H)，8.46(t，J=5.1Hz，1H).化合物43Mp.不能测定.MS(EI):m/z364[M++l.^-NMR(DMSO-d6)5:2.30-2.91(m，15H),4.84(d，J=12.2Hz，1H)，5.58(d，J=12.2Hz，1H),6.63-6.64(m，1H)，6.85(s，1H)，6.96-7.47(m，5H).23实施例8.大鼠组胺诱发血管透过性亢进反应(invivo抗组胺作用)将180g的SD系雄性大鼠(SPF)在设定为温度22°C、湿度55%和1天12小时(照明时期，上午8点下午8点)的人工照明的环境下，自由摄取固形詞料和自来水，预饲养l周以上，断食l夜，用于试验。组胺-2盐酸盐(以下记作组胺)和伊文思蓝(Evansblue),在使用时溶解于生理食盐液使用。净皮检测物质用注射用水溶解或混悬于0.5%氛基甲基纤维素钠中，对大鼠口服给药(投与量5mL/kg体重)。投与1小时后，在乙醚麻醉下，在用电动剪刀剪毛了的大鼠的背部，将生理食盐液和组胺溶液(20Mg/0.05mL/每处)在各两处进行皮下注射。0.5%伊文思蓝生理食盐溶液(1mL/200g体重)在即将皮内注射组胺前，注入到尾静脉内。30分钟后，将动物断头，放血致死，剥离皮肤，测定蓝染部的漏出色素量。漏出色素量的测定，是切取色素漏出部位的皮肤的2处，在试管内加入2mol/L的氩氧化钟溶液lmL，在37。C放置一夜，溶解后，加入0.67mol/L的磷酸与丙酮的1:3混合液6mL，激励振荡10分钟。然后过滤，测定滤液的在620nm的吸光度。作为空白值，将由2处注射了生理食盐液的部位获得的吸光度用于补正。色素漏出量由620nm下的伊文思蓝的标准曲线算出。结果的一例示于表6。本发明化合物，在大鼠组胺诱发血管透过性亢进反应中，显示非常强的拮抗活性。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例9.小鼠脑内H1受体占有率(exvivo)将6周岁的ICR系雄性小鼠在设定为温度22n、湿度55%和1天12小时的人工照明的环境下，自由摄取固体祠料和自来水，预饲养l周以上，断食一夜，用于试验。被检测物质溶解于注射用水或混悬于0.5%氛基曱基纤维素溶液，对小鼠口服给药(投与量0.1mL/10g体重)。口服给药1小时后断头，快速摘除小脑和延髓以外的全脑。摘出的脑组织，在冰冷却的50mmol/L磷酸緩冲生理食盐液(pH7.4、100mg/1.9mL)中，使用求y卜口y(Kinematica社制)进行均化。在反应用试验管(TPX-tube)中加入脑均化液180pL和3H-比拉明(pyrilamine)溶液(最终浓度2nmol/L)10nL和非标识的比拉明溶液(最终浓度200pmol/L)或50mmol/L磷酸緩冲生理食盐液10|iL,在室温培育45分钟后，加入冰冷却的50mmoi/L磷酸緩冲生理食盐液2.0mL，停止反应。反应液用GF/B过滤器(ADVANTEC社制)过滤，加入小瓶，在60度干燥一夜。干燥后，加入闪烁体(scintillator)(AL-1、甲苯基质、同仁化学研究所社制)10mL，将Disintegrationperminite(dpm)用液体闪烁计数计(美国八。y力一K社制、TRI-CARB2700TR)计测(5分钟/小瓶)。结果的一例示于表7。在本试验中，本发明化合物占有脑内受体而需要高浓度，显示低的脑内移行性。由该结果表明，本发明化合物可以降低困倦等的中枢性副作用。表7化合物号ID50(mg/kg)化合物l1.25化合物71.32化合物1737.6化合物241.60化合物43<2.00酮替芬0.5125根据上述实施例8和9的结果，将脑内受体结合试验的IDs。值(表6)除以组胺诱发血管透过性亢进反应试验的EDso值(表7)的值示于表8。脑内受体结合试验的iDso值(表6)越大，脑内移行性越低，即，困倦等的中枢性副作用越小，组胺诱发血管透过性亢进反应试验的EDso值(表7)越小，抗组胺作用越强。因此ID5()值+ED5()值的值越大，具有越强的抗组胺作用，并且可以作为显示困倦等的中枢性副作用少的指标。如表8所示，本发明化合物与作为既存的抗组胺药的酮替芬(Ketotifen)比较，IDsQ值+ED5o值显示大的值，因此本发明化合物显示强抗组胺作用，并且作为困倦等的中枢性副作用小的药品，能够具有期望的特性。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>如表6所示，本发明的噁庚英衍生物显示强的组胺受体拮抗活性。进而，如表7所表明的那样，在小鼠口服给药的脑内受体结合试验中也显示低的脑内移行性，本发明^悉庚英衍生物从降低困倦等的中枢性副作用的观点发出，是优选的。它们兼具组胺受体拮抗活性和脑内移行性的两者，如评价的表8值表明的那样，本发明噁庚英衍生物是强组胺受体拮抗物质，并且困倦等的中枢性副作用小，因此，具有所期望的适合抗组胺药等的药品的特性，其有用性非常高。权利要求1.下述通式(I)所示的噁庚英衍生物以及其可药用盐和水合物，式中、R1表示氢、卤素、甲酰基、氰基、四唑基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羟基烷基氨基羰基、烷氧基羰基烷基氨基羰基、羟基链烯基、羧基链烯基、烷氧基羰基链烯基、脲基、烷基羰基氨基或可以被选自下述(a)～(e)中的1个或2个取代基取代的氨基烷基，(a)烷基羰基(b)烷氧基羰基(c)羧基烷基羰基(d)烷氧基羰基烷基羰基(e)苯甲酰基R2是二苯并噁庚英骨架的3位或4位的取代基，表示氢、卤素、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、羟基烷基氨基羰基、羧基链烯基或烷氧基羰基链烯基，其中，卤素和羧基分别仅在4位取代；R3是二苯并噁庚英骨架的8位或9位的取代基，表示氢、羧基、烷氧基羰基或羟基烷基氨基羰基，另外，R1、R2和R3中的一个表示上述氢以外的取代基，其余的两个表示氢。2.根据权利要求1所述的噁庚英衍生物以及其可药用盐和7jC合物，3.根据权利要求2所述的恶庚英衍生物以及其可药用盐和水合物，R2为氢。4.根据权利要求3所述的恶庚英衍生物以及其可药用盐和水合物，R为脲基。5.根据权利要求3所述的嗜、庚英衍生物以及其可药用盐和水合物，Rj为氛基烷基。6.根据权利要求5所述的恶庚英衍生物以及其可药用盐和7jC合物，Rj为g甲基。7.根据权利要求5所述的喷、庚英衍生物以及其可药用盐和7jC合物，R,为g乙基。8.根据权利要求3所述的恶庚英衍生物以及其可药用盐和水合物，9.一种药物，包含权利要求1所述的嗜、庚英衍生物以及其可药用盐和水合物的至少一种。10.—种抗组胺药，包含下述通式(1，)所示的喷、庚英衍生物以及其可药用盐和水合物的至少一种，式中、IV表示氢、卤素、甲酰基、氰基、四唑基、羧基、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基、羟基烷基M羰基、烷氧基M烷基M羰基、羟基链烯基、g链烯基、烷氧基皿链烯基、脲基、烷基M氨基或可以被选自下述(a)~(e)中的1个或2个取代基取代的M烷基，(a)烷基絲(b)烷氧基絲(c)絲烷基絲(d)烷氧基絲烷基羰基(e)苯甲酰基R2，是二苯并5悉庚英骨架的3位或4位的取代基，表示氢、囟素、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、羟基烷基M羰基、g链烯基或烷氧基羰基链烯基，R3，是二苯并5悉庚英骨架的8位或9位的取代基，表示氢、羧基、烷氧基羰基或羟基烷基M羰基，另外，R、R和R3，中的一个表示上述氢以外的取代基，其佘的两个表示氢。11.一种抗组胺药，含有R3，为氢的权利要求10所述的噁庚英衍生物以及其可药用盐和7jc合物中的至少一种。12.—种抗组胺药，含有R2，为氢的权利要求11所述的恶庚英衍生物以及其可药用盐和水合物中的至少一种。13.—种抗组胺药，含有FV为脲基的权利要求12所述的嗜、庚英衍生物以及其可药用盐和水合物中的至少一种。14.一种抗组胺药，含有R为羧基烷基的权利要求12所述的噁庚英衍生物以及其可药用盐和7K合物中的至少一种。15.—种抗组胺药，含有R为羧基甲基的权利要求14所述的喁庚英衍生物以及其可药用盐和7JC合物中的至少一种。16.—种抗组胺药，含有R为氛基乙基的权利要求14所述的巧悉庚英衍生物以及其可药用盐和7K合物的至少一种。17.—种抗组胺药，含有R为氛基的权利要求12所述的喁庚英衍生物以及其可药用盐和7jc合物中的至少一种。全文摘要本发明的课题在于提供可以用作抗组胺药的化合物，是具有优异的组胺受体拮抗作用的庚英衍生物。本发明庚英衍生物具有强组胺受体拮抗活性。进而，本发明化合物在对小鼠口服给药的脑内受体结合试验中也显示低的脑内移行性，因此从减少困倦等的中枢性副作用的方面考虑，具有优选的特性。因此，本发明庚英衍生物作为困倦等的中枢性副作用少的新的抗组胺药，是非常有用的。文档编号C07D405/04GK101522665SQ200780036183公开日2009年9月2日申请日期2007年9月27日优先权日2006年9月29日发明者东浦邦彦,古河和人,山崎有里子,荻野尚志申请人:日本脏器制药株式会社