专利名称：：一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法。例如由Nature355(1992)，第359-361页已知9-顺-视黄酸是一种生理学上重要的化合物，它可用在各种应用中，诸如用于治疗各种皮肤疾病(例如WO99/09969)。由EP0659739A1已知9-顺4见黄酸(9-(Z)-RA)的制备方法，其中，在碱的存在下，使iS-甲酰基-巴豆酸烷基酯与ds-三芳基辚盐通过Wittig反应进行反应得到相应的9-(Z)-视黄酸酯，然后将上述产物用碱皂化从而得到所需酸。在这个方法中，Q5-三芳基鳞盐的商业生产中出现的母液被用作C^三芳基辚盐，其中9-(Z)-ds-三芳基鳞盐被富集，但并未通过用热异丙醇进行处理、冷却并分离结晶的全-(E)-Q5-三芳基鳞盐来离析。WO2004/089887方法的缺点在于，它是一种两步法，其中为了皂化另外需要改变溶剂。作为改进，提出了在碱的存在下，使3-甲基-4-氧代巴豆酸的碱金属盐与经离析的ds-三芳基鳞盐的(Z)异构体进行反应，通过该方法直接得到所需的9-(Z)视黄酸。然而，这两种方法都具有所需酸的产率较低的缺点(EP0659739:25%;WO2004/089887:仅为约16%)。因此，本发明的任务是找到一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法，该方法以更高产率得到所需酸。因此，本发明涉及一种改进的9-顺-视黄酸的制备方法，其特征在于a)在碱的存在下，使/3-甲酰基-巴豆酸-d-do烷基酯或苯基酯与经离析的9-(Z)-ds-三芳基辚盐通过Wittig反应进行反应，从而得到相应的9-(Z)-视黄酸酯；然后b)将上述9-(Z)-视黄酸酯用碱进行皂化，从而得到相应的9-(Z)视黄酸羧酸盐，接着用酸质子化，得到所需的9-(Z)-视黄酸。根据本发明，在第一步骤中，使^-甲酰基-巴豆酸-CrCu)垸基酯或苯基酯与经离析的9-(Z)-Qs-三芳基辚盐在碱的存在下通过Wittig反应进行反应，从而得到相应的9-(Z)-视黄酸酯。卩-甲酰基-巴豆酸-Crdo垸基酯或苯基酯可以例如根据EP0421271进行制备。烷基在本申请中指线性、支化或环状垸基残基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基或环己基。优选地，^-甲酰基-巴豆酸甲酯或乙酯被用作离析物。9-(Z)-d5-三芳基鳞盐是具有式(I)的化合物芳基芳基其中，芳基表示可选被取代的C6-do芳基残基，诸如苯基、萘基、甲苯基或二甲苯基，X表示卤素，诸如氯、溴或碘。优选地，芳基表示苯基残基，X表示氯或溴。根据本发明，以离析物形式使用9-(Z)-ds-三芳基鳞盐。对于此项应用，使用ds-三芳基鳞盐的商业生产中出现的母液。由此，例如在工业化维生素A合成、/3-胡萝卜素合成和斑螯黄合成以及其它维生素-A衍生物(诸如视网膜和视黄酸)的生产所需的Cu-三芳基鳞盐的生产中(参见例如Angew.Chem.77(1965),277-360)，在分离有价值的产物后，得到含有9-0)异构体以及全-@)-ds-三芳基辚盐的母液。对于本发明的方法，首先富集9-(Z)，然后对其进行离析。对于该过程，优选的是a)用二氯甲垸对母液进行萃取，然后b)用水再次萃取有机相，并且c)将二氯甲垸相与水相进行分离，然后d)蒸馏出50-70%的二氯甲垸，然后e)在15-40。C下，优选在20-3(TC下，将乙酸乙酯和晶种加入浓縮的二氯甲烷溶液中，然后f)在15-40。C下，优选在20-30。C下搅拌溶液，富集的9-(Z)-异构体沉淀出来，然后g)通过过滤分离所述富集的9-(Z)-ds三芳基辚盐同时保湿，并将其用乙酸乙酯进行洗涤。h)然后，将9-(Z)异构体溶于二氯甲垸中，将该溶液在20-4(TC下、优选在15-30。C下滴入确定量的乙酸乙酯中，然后i)搅拌所得悬浮液，j)最后，将所述富集的9-(Z)-ds三芳基鳞盐通过过滤分离，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥。采用这种相对于现有技术改进的富集方法，得到经离析的9-(Z)-ds三芳基辚盐，其Z级分与E级分比为98:2。如果需要，可以省略步骤h-j，这样得到较高产率的9-(Z)-d5三芳基鳞盐，但纯度略低(其中Z级分与E级分的比为96:4)。然而，这样的质量仍然满足制造本发明的9-(Z)-视黄酸的需要。这种改进的富集方法也是本发明的目的。然后，0-甲酰基-巴豆酸酯(CV酯)与经离析的9-(Z)-C15三芳基鳞盐的Wittig反应在d-C4醇(诸如甲醇、乙醇等)和非极性溶剂(选自二氯甲垸、己垸或甲苯)的溶剂混合物中实施。优选使用二氯甲垸-醇混合物。C^盐与C5酯的摩尔比为1:l至l:5，优选为l:l至l:2，特别优选为1:1.1。根据溶剂混合物的组成，反应温度为-40至+4(TC，优选为-30至-20。C。本发明的方法中所用的碱是碱金属或碱土金属的CVC4醇化物、碳酸盐、氢氧化物、氢化物或氨化物。优选的是Li-、Na-或K-醇化物、碳酸盐、氢氧化物、氢化物和氨化物，特别优选的是甲基化钠、乙基化钠或丙基化钠、氢氧化钠和碳酸钾。可以为如下两种形式使两种起始化合物都加在溶剂混合物中，然后添加碱；或者添加离析物的其中一种，C,5盐或/3-甲酰基-巴豆酸酯。优选地仅添加碱。Wittig反应得到视黄酸酯。在分离非极性溶剂后(用质子化、极性溶剂替代)进行离析，使得体积在常压下保持恒定。优选地，蒸馏出二氯甲烷，并加入甲醇，使得体积维持恒定。然后，将己垸、环己垸、庚烷、甲苯或其它适当的溶剂(取决于酯取代基)加入剩余的质子化、极性溶剂中，而视黄酸酯被萃取到非极性相中。然而，可以省略视黄酸烷基酯的离析。在Wittig反应结束时，将混合物加热至室温，并用碱金属或碱土金属的氢氧化物水溶液进行皂化。对于这个步骤，将反应混合物进一步加热至30-100°C，优选加热至50-80°C，接着蒸馏出所有低沸点的物质。然后，将诸如HC1、H2S04、乙酸、磷酸等的酸加入经冷却的碱性反应混合物中，得到并结晶出9-(Z)-视黄酸。然后，可以通过萃取、可选结合以重结晶，对由此得到的9-(Z)-视黄酸进行纯化。用于萃取的优选溶剂是水和二氯甲垸。重结晶优选在d-C4醇中实施，或在混合的Ci-C4醇中实施，优选在乙醇中实施。采用本发明的方法，与现有技术相比，以远远更高的理论产率(高于45%)以及更高的纯度(>98%)得到9-(Z)-视黄酸。实施例l:根据本发明的ds盐富集将从d5三苯基氯化辚的生产得到的300g母液(含有约30%的有价值产物)与240ml二氯甲烷混合，并搅拌30分钟。然后，将各相分离，并将有机相用450ml水洗涤。将5g食盐加入水相中。将各相分离，并将水相再次用150ml二氯甲垸萃取。在4(TC下浓縮合并的有机相。蒸馏掉约240ml二氯甲烷，结果150ml二氯甲烷留在烧瓶中。将混合物冷却至25°C，加入1500ml乙酸乙酯和一铲尖的晶种，60分钟后实施过滤。将沉淀物用150ml乙酸乙酯洗涤。重结晶将粗产物溶于150ml二氯甲烷中，然后将其在30分钟内、3(TC下加入1500ml搅动着的乙酸乙酯中。在继续搅拌30分钟后，滤出9-(Z)-ds三苯基氯化鳞，并将其用乙酸乙酯洗涤两次，每次150ml，然后干燥至恒重。由此得到的9-(Z)-C15三苯基氯化辚具有69g的产量和>97%0)的纯度。产率为66.9%。实施例2:制备9-(Z)-视黄酸a)Wittig反应首先，将双夹套反应器用氮气充气至少15分钟。然后，采用一次性注射器添加51.13gds-乙烯基盐(顺式+反式Qs乙烯基盐的含量>98.5%)和14.24gCs酯(w=0.99)。用276.85g(350ml)甲醇(w=1.0)将漏斗中的残余物冲入反应器中，在缓和的氮气流下将略微发黄的溶液冷却至内温为-7.5°〇。然后，在-7.5'C的内温下、在60分钟内加入50.42g(52.0ml)甲基化钠。然后，加入157.80g(200.0ml)乙醇(w=1.0)。b)皂化/水解在20。C下，加入48.52g(37.14ml)NaOH(28%)，并将桔色悬浮液加热至回流。在蒸馏甲醇/乙醇后，将悬浮液冷却至室温，并加入265.00g(200ml)二氯甲烷、299.40g(300ml)水和71.00g(67.7ml)乙酸。c)萃取将662.5g(500ml)二氯甲烷加入上述溶液中，并将有机相用水WBI(w二l.O)萃取两次，每次199.6g(200ml)。然后，在35'C下，将合并的有机相在旋转蒸发器中浓縮，从而得到粗视黄酸。d)重结晶将由此得到的粗视黄酸悬浮于235.5g(300ml)异丙醇(w=1.0)中，然后回流。然后，使其结晶，并滤出晶体。将晶体采用约39.55g(50ml)-10°C的异丙醇洗涤，然后在高真空下干燥。产率<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例3:根据BASF专利的对比实验在实验室中，验证BASF专利(EP0659739)中记载的产率(下表)。实施例4:根据Roche专利的对比例在实验室中，验证Roche专利(WO2004/089887)中记载的产率(下表)。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求1.一种改进的9-(Z)-视黄酸的制造方法，其特征在于a)在碱的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸-C1-C10烷基酯或苯基酯与经离析的9-(Z)-C15-三芳基鏻盐通过Wittig反应进行反应，从而得到相应的9-(Z)-视黄酸酯；然后b)将上述9-(Z)-视黄酸酯用碱进行皂化，从而得到相应的9-(Z)视黄酸羧酸盐，接着用酸质子化，得到所需的9-(Z)-视黄酸。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，具有式(I)的化合物被用作所述9-(Z)-ds-三芳基辚盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>上式中，芳基代表可选被取代的CVd。芳基残基，X表示卤素。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述反应在CrC4醇和非极性溶剂的溶剂混合物中实施，所述非极性溶剂选自二氯甲4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述反应在_40。C至+40°C的反应温度下实施。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中的所述反应在选自碱金属或碱土金属的Ci-C4醇化物、碳酸盐、氢氧化物、氢化物或氨化物的碱的存在下实施。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，未从所述反应混合物中离析所述9-(Z)视黄酸酯，但是在Wittig反应结束后，如果需要的话将所述反应混合物加热至室温，并在步骤b)中采用碱金属或碱土金属的氢氧化物水溶液作为碱进行皂化。7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，在添加所述碱后，蒸馏掉低沸点物质，然后通过将酸加入经冷却的碱性反应混合物中，得到并结晶所需9-(Z)-视黄酸。8.—种从在维生素A及其衍生物、^-胡萝卜素或斑螯黄的生产中所得到的母液中富集并离析式(I)的9-(Z)-ds-三芳基辚盐的改进方法，其特征在于a)用二氯甲烷对所述母液进行萃取，然后b)用水再次萃取有机相，并且c)将二氯甲垸相与水相进行分离，然后d)蒸馏出50-70%的二氯甲垸，然后e)在15-4(TC下，将乙酸乙酯和晶种加入经浓縮的二氯甲垸溶液中，然后f)将溶液在15-4(TC下搅拌，经富集的9-(Z)-异构体沉淀出来，然后g)通过过滤分离所述富集的9-(Z)-C15三芳基辚盐，同时保湿，并将其用乙酸乙酯进行洗涤，h)可选地，此后将9-(Z)异构体溶于二氯甲垸中，将该溶液在20-40。C下滴加入确定量的乙酸乙酯中，然后0搅拌所得悬浮液，j)最后，将所述富集的9-(Z)-ds三芳基鳞盐通过过滤分离，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥。9.由权利要求8得到的9-(Z)-d5三芳基辚盐用于制造9-(Z)-视黄酸的用途。全文摘要本发明涉及一种改进的9-(Z)-视黄酸的制造方法，其中a)在碱的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸-C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷基酯或苯基酯与经离析的9-(Z)-C<sub>15</sub>-三芳基鏻盐通过Wittig反应进行反应，从而得到相应的9-(Z)-视黄酸酯；然后b)将上述产物用碱进行皂化，从而得到相应的9-(Z)视黄酸羧酸盐，接着用酸质子化，得到所需的9-(Z)-视黄酸。本发明还涉及富集并离析9-(Z)-C<sub>15</sub>-三芳基鏻盐的改进方法。文档编号C07C403/20GK101516841SQ200780036051公开日2009年8月26日申请日期2007年9月27日优先权日2006年9月27日发明者斯蒂芬·艾斯欧,欧文·库贝尔,蒙妮卡·科诺普,迈克尔·施塔内克申请人:Dsm精细化学奥地利Nfg两合公司