作为缓激肽拮抗剂的新磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：作为缓激肽拮抗剂的新磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式(I)的新磺酰胺衍生物及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物，其可用于治疗或预防疼痛性过程和炎性过程。本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法以及涉及包含式(I)的化合物的药理学组合物。
背景技术：
：激肽是响应组织损伤或感染在由激肽释放酶进行激肽原催化裂解之后在血浆和周围组织中形成的内源性肽。激肽在伴随疼痛和炎症的病理生理过程中起重要作用。它们的生物作用通过两种由Bl和B2表示的G蛋白偶联膜受体介导。B1和B2受体二者都已被克隆[Biochem.Biophys.Res.Commun.，184(1992)260-268和J.Biol.Chem.,269(1994)21583-21586并且正深入地研究了调节其表达、自动维持和信号传导功能的机制[Pharmacol.Rev.，57(2005)27-77。第一组激肽，緩激肽(BK)和胰激肽(LysBK)优先地通过刺激组成型表达和迅速脱敏的B2受体起作用，所述B2受体广泛地分布在许多组织中。另一方面，它们的活性羧肽酶代谢物，第二组激肽，即，desArg9BK(DABK)和LysdesArg9BK(LysDABK)激活资导型和非脱敏性B1受体，该受体在非病理学条件下很少被表达。通常，Bl受体在许多性质的损伤(组织创伤，感染等)之后迅速地出现。因此，Bl受体上调似乎是普遍性应答的一部分，该普遍性应答包括酶、受体、自身有效物质、细胞因子和趋化因子的局部共同表达(最终是上调)，它们在组织对各种类型的损伤的早期和晚期应答中显著扮演关键角色。9在动物模型中，已经证明在慢性炎性状态中存在从B2到Bl功能优势的转换。尽管B2受体牵涉炎性应答和疼痛应答的急性期，但是Bl受体牵涉这一应答的慢性期。激肽受体在炎症和疼痛转导方面的牵涉已经得到了对缺乏緩激肽B1受体的小鼠的研究结果的支持。Bl受体缺乏型小鼠与野生型小鼠在感觉功能方面是不同的，对有害的化学刺激和热刺激表现出增加的止痛阈，和在炎症部位处的多形核白细胞的积累大幅度减少[PNAS，97(2000)8140-8145和Neuropharmacology41(2001)1006-1012j。另外，在B1受体缺乏型小鼠中大多数的最初发现是中枢激肽受体在伤害感受中作用的直接证据，暗示了在Bl受体:所致。然而，除了以上所述i化，Bl敲除小鼠显然是正常的，没有任何明显的病理变化。除了Bl受体在外周的基础表达的证据，最近越来越多的证据显示了Bl受体在一些神经元构件中"中枢"被组成性表达，所述神经元构件也包括脊髓和一些更高级结构在内。这些受体的作用尚不清楚，但是它们已牵涉疼痛传递和痛觉过敏。因此，Bl受体拮抗剂被认为可用于緩解疼痛，不仅通过外周部位，而且，如果它们也阻断中枢Bl受体的话，可能具有广镨止痛效果[NeuroReport11(2000)4003-4005;NeuroReport，12(2001)2311-2313;Neuroscience107(2001)665-673和NeuroscienceLetters294(2000)175-178]。根据科技数据，緩激肽受体以若干种方式牵涉疼痛和痛觉过敏的介导。Bl受体拮抗剂可具有多种作用方式。它们具有(l)通过抑制其它产生疼痛的介质的释放而对伤害感受器的间接('外周，)作用。在炎性诱导时出现在与感觉神经元邻接的细胞(巨噬细胞、成纤维细胞或内皮细胞)上的N.B.Bl受体牵涉释放使伤害感受器敏化或激活的介质(前列腺素、细胞因子和氧化氮)。(2)对表达B1受体(组成型表达)的伤害感受器的或当诱导时直接('外周，)作用，和(3)对脊髓的背浅角中的疼痛加工的"中枢"作用。因此，口服有效的非肽类緩激肽Bl受体拮抗剂在治疗慢性炎性疼痛中可以是潜在的治疗剂。若干专利和专利申请描述了具有不同化学结构的緩激肽Bl受体拮抗剂。这些文献例如为以下的国际专利申请WO200075107、WO02076964、WO04054584、WO02099388、WO05004810。本发明人已发现了一类苯曱酰胺衍生物，其对緩激肽Bl受体具有高亲和性并且相对于緩激肽B2受体对緩激肽Bl受体具有高选择性。这一选择性特别重要，因为化合物表现出少得多的不需要的副作用。本发明涉及式(I)的新磺酰胺衍生物，其中W为氢原子或d-d烷基；R2选自(l)氢原子；条件是，R1和R2不能同时为氢原子；(2)-(CH2)n-NRaRb，(3)-(CH2)m-X-Q，或1^和112连同与它们连接的氮原子一起形成包含0-3个选自O、S和N的杂原子(除了与W和W连接的氮原子以外)的4-7元杂环；其发明概述中所述环任选地被CHT4烷基、-(CH2)q-Y-P、氧代、4-(4，5-二氢-111-咪唑-2-基)-节基、4-(l，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-苄基或4-基甲基-苄脒基团取代；R3、R"和RS彼此独立地为氢原子、卤素原子、氰基、氨基或被一个或多个C广C4烷基取代的氨基、d-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、Crd烷基、羟基、d-C4烷氧基羰基或-C(-0)-NH2基团；Z选自(l)单键;(2)氧原子；(3)CH2基团;(4)CO基团；(5)NRC基团；(6)S原子；(7)S02基团；n为1至4的整数；m为0或2至6的整数；q为0至4的整数；Ra和Rb为(l)氢原子、(2)直链或支链d-C6烷基；Re为氢原子或d-Ct烷基；X为单键、-CO-或-CO-NH-或-NH-CO-基团；Y为单键、-CO-或-CONRa基团；P为(1)-N(C厂C4烷基)2基团；(2)-NH-(CH2)n-Het基团；(3)饱和的、部分不饱和的或芳香族的包含1-3个选自O、S和N的杂原子的4-7元环；其中所述环任选地被氧代或CVC4烷基取代；Q为(l)饱和的、部分不饱和的或芳香族的包含1-3个选自O、S和N的杂原子的4-7元环；其中所述环任选地被氧代、-(CH2)n-Het、1-旅咬基、l-(C广Cr烷基)-4-哌啶基、4-派咬基、2-嘧咬基、2-吡溱基、2-p比咬基、4-曱基-2-他咬基、6-曱基-2-吡啶基或4-吡啶基取代；(2)苯基，其任选地被画(CH2)n画Het、-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、4,5國二氢-lH誦咪唑-2-基或[l，4，联哌啶-l，-基取代；(3)CVC7环烷基，其任选地被-(CH2)n-Het基团取代；(4)苄基，其任选地被-(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2或4,5-二氢-1H-咪唑國2國基取代；(5)國(CH2)n画Het基团；Het为包含l-3个选自O、S、S02和N的杂原子的4-7元杂环，其任选地被(l)氧代；(2)—个或多个d-C4烷基取代；12及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物。本发明还涉及药物组合物，其包括式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋物或盐或水合物或溶剂合物作为活性成分。本发明的另一个目的是式(I)化合物的合成，和包含这些化合物的药剂的化学和药物制造，以及使用这些化合物的治疗方法，该方法意指对包括人在内的待治疗哺乳动物给予有效量的本发明的式(I)的化合物，该化合物本身被给予或者作为药剂被给予。发明详本发明涉及式(I)的新的緩激肽B1受体拮抗剂磺酰胺衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中W为氢原子或d-d烷基；R"选自(l)氢原子；条件是，R1和R2不能同时为氢原子；(2)-(CH2)n-NRaRb，(3)-(CH2)m-X-Q，或1^和112连同与它们连接的氮原子一起形成包含0-3个选自O、S和N的杂原子(除了与W和W连接的氮原子以外)的4-7元杂环；其中所述环任选地被d-C4烷基、-(CH2)q-Y-P、氧代、4-(4，5-二氬-lH-咪唑-2-基)-苄基、4-(l，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-千基或4-基甲基-节脒基团取代；R3、议4和RS彼此独立地为氢原子、卤素原子、氰基、氨基或被一个或多个CVC4烷基取代的氨基、C!-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、d-Ct烷基、羟基、d-C4烷氧基羰基或-C(K))-NH2基团；Z选自(l)单键；(2)氧原子；(3)CH2基团;(4)CO基团；(5)NRC基团；(6)S原子；(7)S02基团；n为1至4的整数；m为0或2至6的整数；q为0至4的整数；Ra和Rb为(l)氢原子、(2)直链或支链CVC6烷基；Re为氢原子或d-Ct烷基；X为单键、-CO-或-CO-NH-或-NH-CO-基团；Y为单键、-CO隱或-CONRa基团；P为(1)-N(d-C4烷基)2基团；(2)-NH-(CH2)n-Het基团；(3)饱和的、部分不饱和的或芳香族的包含1-3个选自O、S和N的杂原子的4-7元环；其中所述环任选地被氧代或d-C4烷基取代；Q为(l)饱和的、部分不饱和的或芳香族的包含1-3个选自O、S和N的杂原子的4-7元环；其中所述环任选地^皮氧代、-(CH2)n-Het、1-哌咬基、l-(C广C4-烷基)-4-哌啶基、4-旅咬基、2-嘧咬基、2-吡唤基、2-p比咬基、4-曱基-2』比咬基、6-甲基-2-吡啶基或4-吡啶基取代；(2)苯基，其任选地被國(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、4，5画二氢-lH國咪唑-2-基或[l,4，联哌啶-l，-基取代；(3)Cs-C7环烷基，其任选地被-(CH2)n-Het基团取代；(4)苄基，其任选地被-(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基取代；(5)-(CH2)n-Het基团；Het为包含1-3个选自O、S、SOz和N的杂原子的4-7元杂环，其任选地被(l)氧代；(2)—个或多个d-C4烷基取代；及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物。本发明还涉及药物组合物，其包括式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋物或盐或水合物或溶剂合物作为活性成分。14本发明的另外的目的是式(I)化合物的合成，和包含这些化合物的药剂的化学和药物制造，以及使用这些化合物的治疗方法，该方法意指对包括人在内的待治疗哺乳动物给予有效量的本发明的式(I)的化合物，该化合物本身被给予或者作为药剂被给予。术语"g素"取代基表示氟、氯、溴或碘原子。本说明书中使用的术语d-C4烷基表示甲基、乙基、正丙基和异丙基、以及不同的丁基。这些d-C4烷基可以是d-C4烷氧基和d-C4烷氧基羰基。Ri和R"含义中的4-7元杂环可以是例如哌咬、吡咯烷、哌溱、高喊噢(homopiperazine)、吗啉、硫代吗啉等。Het基团可以是例如派啶、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡^_、嘧咬、吡漆等。P和Q含义中的饱和的、部分不饱和的或芳香族的4-7元环可以是例如哌啶、吡咯烷、哌漆、高哌漆、吗啉、硫代吗啉、咪唑、吡啶等。本发明还涉及式(I)的化合物与酸或碱形成的盐。可使用有机酸和无机酸形成酸加成盐。适当的无机酸可以是例如盐酸、硫酸和磷酸。单价有机酸的典型实例可以是例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸以及不同的丁酸、戊酸和癸酸。二价有机酸的典型实例可以是例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸和琥珀酸。还可使用其它的有机酸，诸如羟基酸如枸橼酸、酒石酸，或芳香族羧酸如苯甲酸或水杨酸，以及脂肪族和芳香族磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸。特别有价值的酸加成盐的组是其中酸组分自身在施用剂量下不具有治疗效果15或者其对活性成分的效果没有不利的影响。这些酸加成盐是可药用的酸加成盐。不属于可药用的酸加成盐属于本发明的酸加成盐的原因是,在给定情况下它们在所需化合物的纯化和分离中是有利的。在与碱形成的盐中，特别重要的是与碱金属如钠、钾，碱土金属如钙和镁，以及与氨或有机胺形成的盐。后者碱可以具有另外的取代基，例如羟基或氨基，其可以影响产物的溶解性和处理性。与碱形成的盐是可药用的碱加成盐。根据本发明，式(I)的化合物可以如下合成使式(II)的胺衍生物-其中R3、R"和RS的含义如上对式(I)所述，与式(III)的磺酰氯反应，然后使如此获得的式(IV)的苯基氨磺酰基苯甲酸,16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>-其中R3、114和议5的含义如上所定义，与式(V)的胺矛汙生物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>_其中W和W的含义如上所定义，并且在给定情况下，获得的修饰或除去已有的取代基，和/或成盐和/或从盐中释放化合物而被转化为式(I)的其它化合物。磺酰化反应优选在适当的溶剂中，优选在碱存在的条件下进行。该反应之后进行薄层色谱法。必要的反应时间是6-20小时。反应混合物的后处理可以通过不同的方法进行。a)将反应混合物浓缩并且通过结晶或提取分离出产物。如果粗产物不够纯，则然后可使用柱色镨法用于其纯化。柱色谱法以正相釆用Kieselgel60作为吸附剂和不同的溶剂体系例如正己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇、二氯甲烷/乙酸乙酯或氯仿/丙酮作为洗脱剂进行，或者以反相采用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生产)和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作为洗脱剂进行。b)将反应混合物倾入到水-水中，并通过过滤或提取分离出产物。粗产物如上所述进行结晶或通过柱色镨法纯化。产物的结构通过IR、NMR和质i普学测定。酰胺键形成优选如下进行从式(IV)的羧酸制备活性衍生物，其在碱存在的条件下与式(V)的胺反应。羧酸转化为活性衍生物可以在酰胺键形成期间在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈、氯代烃或烃或其混合物)中原位进行。活性衍生物可以是酰基氯(例如从羧酸与亚硫酰氯制备)，混合酐(例如从羧酸与氯甲酸异丁酯在碱例如三乙胺存在的条件下制备)，活性酯(例如从羧酸与羟基苯并三唑(HOBt)和二环己基碳二亚胺(DCC)或O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四曱基脲鑰六氟磷酸盐(HBTU)在碱例如三乙胺存在的条件下制备)。活性衍生物可以在0。C到室温的温度下被制备。将碱形式或与无机酸形成的盐形式的适当的式(V)的胺在碱例如三乙胺(需要其来释放胺)存在的条件下加入到如此获得的溶液或悬浮液中。浓缩反应，然后进行薄层色谱法。必要的反应时间是6-20小时。反应混合物的后处理通过不同的方法进行。当反应混合物是悬浮液时，过滤出沉淀物，用水和/或有机溶剂洗涤，得到纯产物。如果反应混合物是溶液，则在酰胺键形成反应结束时(a)将反应混合物浓缩，残余物经过结晶或用适当的有机溶剂提取，并且在给定情况下通过柱色谱法纯化。以正相釆用Kieselgel60作为吸附剂和不同的溶剂体系例如甲苯/甲醇、氯仿/曱醇或曱苯/丙酮作为洗脱剂或以反相采用YMC-PaekODS-AQ型填料(由YMC生产)和釆用乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作为洗脱剂进行柱色语法。b)反应混合物如上所述直接通过柱色谱法纯化，得到纯产物。产物的结构通过IR、NMR和质镨学测定。获得的式(I)的苯曱酰胺衍生物(其独立地得自制备方法)，在给定情况下，可以如下被转化为另外的式(I)的化合物引入另外的取代18基和/或修饰和/或除去已有的取代基，和/或与酸成盐和/或从获得的酸加成盐用碱处理而释放式(I)的苯甲酰胺衍生物和/或游离的式(I)的磺酰胺衍生物可用碱处理而被转化为盐。例如，包含游离羟基的式(I)的化合物用不同的酰化试剂或磺酰化试剂可被转化为酰氧基或磺酰氧基(sulfoxy)衍生物。该反应可以例如在氯代烃中，使用酰基氯或酸酐作为酰化试剂，在碱(例如三乙胺或碳酸钠)存在的条件下进行。包含硝基的式(I)的磺酰胺衍生物可以通过还原被转化为胺，并且该胺可以进一步反应以得到酸酰胺，如关于羟基的酰化所述的，或可以合成氨基曱酸酯衍生物。酯基团可以被水解，并且获得的游离羧酸可以通过与适当的胺衍生物反应而被转化为酰胺。N-(叔丁氧羰基)基团可以被有机酸或无机酸(如三氟乙酸或氯化氢)所裂解。氰基可被转化为酰胺、N-羟基-脒或不同的含氮杂环基团。大部分的式(V)的胺和式(HI)的磺酰氯可以是市售的，或者可根据不同的已知方法被合成。一些式(V)的新的胺的合成在实施例中被描述。根据这些过程，还可制备其它的式(V)的胺。本发明的化合物及其可药用盐或水合物或溶剂合物本身可以被使用或者以药物组合物的形式被适当地使用。这些组合物(药物)可以是固体、液体或半液体形式，并且可以加入在实践中常用的药物佐剂和辅助材料，诸如载体、赋形剂、稀释剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，pH调节剂和渗透压调节剂，调味剂或芳香剂，以及促进配制或提供制剂的添加剂。为发挥治疗效果所需的剂量可以变化幅度较大并且适于在每一特定情况下的单独要求，这取决于疾病的阶段、待治疗患者的状况和体重、以及患者对活性成分的敏感性、给药途径和日治疗的次数。待用活性成分的实际剂量可以由本领域的主治医师在对待治疗患者了解的19情况下安全地被确定。包含本发明的活性成分的药物组合物通常在单个剂量单位中包含0.01到100毫克的活性成分。当然在一些组合物中，活性成分的量可能超过上面所限定的上限或下限。药物组合物的固体形式可以是例如片剂、糖衣丸(drag6e)、胶嚢、丸剂或可用于制备注射剂的冻干粉末安瓿。液体组合物是可注射的和可输注的组合物，流体药品、填充液和滴剂。半液体组合物可以是软骨剂、香骨剂(balsams)、霜剂、振摇混合物和松剂。为了给药简单的原因，药物组合物包括的剂量单位包含以一次或数次或以其一半、三分之一或四分之一部分给药的量的活性成分是适当的。这种剂量单位例如是片剂，其具有有助于片剂二等分或四等分的凹痕，可以被制成粉末，从而准确地给予所需量的活性成分。用酸溶性层将片剂包衣以确保在离开胃之后释放活性成分内容物。该片剂可具有肠溶包衣。通过嚢封活性成分也可以实现相似的效果。用于口服给药的药物组合物可包含例如乳糖或淀粉作为赋形剂，羧甲基纤维素钠，曱基纤维素，聚乙烯吡咯烷或淀粉糊作为粘合剂或成粒剂。马铃薯淀粉或微晶纤维素作为崩解剂被加入，但是也可使用超支链淀粉(ultraamylopectin)或甲醛酪蛋白。滑石、胶体硅酸、硬脂、硬脂酸钙或硬脂酸镁可用作抗粘着剂和润滑剂。片剂可以通过湿法造粒，然后压缩被制造。混合的活性成分和赋形剂以及在给定情况下与一部分的崩解剂用粘合剂的水溶液、醇溶液或水醇溶液在适当的设备中造粒，然后将粒子干燥。可加入另外的崩解剂、润滑剂和抗粘着剂到经干燥的颗粒中，并将混合物压缩成片。20在给定的情况下，片剂被制成带有二等分凹痕以便于给药。片剂可以从活性成分与适当的助剂的混合物通过压缩直接制备。在给定情况下，片剂可以采用药学实践中常用的添加剂进行包衣，例如，稳定剂，调味剂，着色剂，诸如糖，纤维素衍生物(甲基纤维素或乙基纤维素，羧曱基纤维素钠等)，聚乙烯基吡咯烷酮，磷酸钙，碳酸钙，食品级着色剂，食物修饰剂(foodlaces)，芳香剂，氧化铁色素等。在胶嚢的情况中，活性成分与助剂的混合物被填充在胶嚢内。液体口服组合物，例如，悬浮剂，糖浆剂，酏剂，可以釆用水、二醇类、油类、醇类、着色剂和娇味剂来制备。对于直肠给药，组合物被配制成栓剂或灌肠剂。栓剂除了活性成分之外还可包含载体，所谓的adepspro栓剂。载体可以是植物油，诸如氢化植物油，d2-ds脂肪酸甘油三酯(优选商品名为Witepsol的载体)。活性成分与熔融的adepspro栓剂均一混合并将栓剂模压成型。对于非肠道给药，组合物被配制成注射液。对于制备注射液，将活性成分溶解在蒸馏水和/或不同的有机溶剂诸如二醇醚中，在给定的情况下，存在增溶剂，例如聚氧乙烯失水山梨醇一月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇一油酸酯或聚氧乙烯失水山梨醇一硬脂酸酯(吐温20、吐温60、吐温80)。注射液还可包含不同的助剂，诸如防腐剂如乙二胺四乙酸盐，以及pH调整剂和緩冲剂，并且在给定情况中，包含局部麻醉剂如利多卡因。包含本发明的活性成分的注射液在其被填充到安瓿内之前经过过滤，并且在填充后进行杀菌。如果活性成分是吸湿性的，则然后通过冻干使其稳定。实用性21本发明的化合物是緩激肽受体拮抗剂，特别是选择性緩激肽Bl受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防疼痛过程和炎性过程。化合物可有效地用于治疗疼痛，所述疼痛包括例如慢性疼痛，特别是炎性疼痛，痛觉过敏，骨和关节疼痛(骨关节炎)，反复性运动痛，肌筋膜疼痛(肌肉损伤，纤维肌痛)，内脏疼痛(溃疡性结肠炎，胰腺炎，膀胱炎，葡萄膜炎)，围术期疼痛(普通外科，妇科)，术后疼痛(术后疼痛综合征)，创伤后疼痛(例如扭伤或骨折)，神经性疼痛(带状疱疹神经痛，神经损伤，幻肢痛，单神经病，多神经病)，牙齿疼痛，和癌疼痛。另外用于治疗与以下疾病有关的疼痛心绞痛，月经，糖尿病性血管病变，毛细血管后阻力或与胰岛炎有关的糖尿病症状(例如高血糖，多尿，蛋白尿，和亚硝酸盐和激肽释放酶尿排泄增加)，糖尿病性疼痛过敏。另夕卜，该化合物可用于治疗血管神经性水肿，动脉粥样硬化，脓毒性休克(例如，用作抗循环血容量降低剂和/或抗血压降低剂)以及脓毒症。它们可用作平滑肌松弛药用于治疗胃肠道或子宫的痉挛。另外，本发明的化合物可另外用于治疗炎性皮肤病，诸如牛皮痺和湿渗，和包括烧伤和晒伤(UV-红斑和疼痛)在内的皮肤损伤。该化合物可用于治疗不同起源的炎性疼痛(例如类风湿性关节炎，风湿性疾病，腱鞘炎，肝病，肠易激综合征，炎症性肠病，克隆病，肾炎，变应性鼻炎，血管舒缩性鼻炎，葡萄膜炎，龈炎)，过敏症。这类化合物可治疗性地用于治疗炎性气道病，诸如慢性阻塞性肺病，成人呼吸窘迫综合征，支气管炎，肺炎，哞喘。它们可用于控制、限制或逆转哮喘中的气道高反应性，用于治疗包括变应性哮喘(特发的或非特发的)、职业性哮喘、病毒或细菌加重的哞喘、其它非变应性哞喘、"嬰幼儿喘息综合征"、以及运动诱导的支气管收缩在内的内源性哞喘和外源性哮喘。它们可有效对抗尘肺病，包括铝尘肺，碳珪末沉着病，石棉肺，石末沉着病，驼鸟毛尘肺，铁尘肺，矽肺病，烟尘肺和棉尖肺。另外，它们在一些神经病学病症中是有效的，例如可有效对抗多发性硬化，阿尔茨海默病，癫痫症，脑水肿，包括集束性头痛在内的头痛，包括预防性应用和急性应用的偏头痛，以及闭合性头创伤。22生物学评价功能试验:在表达重组人B1或B2受体的细胞中，使用读板荧光计，通过体外测量胞质钙离子浓度，来评价在Bl和B2受体上的拮抗剂效力细胞培养将稳定表达重组人B1(CHO-Bl，Euroscreen)或B2(CHO-B2，Perkin-Elmer)受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在Dulbecco氏改进伊格尔培养基(DMEM)中培养，该培养基包含10。/。的胎牛血清(FCS)，100U/ml青霉素，0.1mg/ml的链霉素，0.25|ag/ml的两性霉素B，1%的伊格尔极限必需培养基(MEM)，非必需氨基酸溶液，600|^g/mlG418,1。/。丙酮酸盐(用于B2细胞系)。细胞在湿润的培养箱中和在5%<:02/95%空气的气氛中保持在37。C下并以1:4传代，每周三次。将细胞以1.5-2.5><104个细胞/孔铺板在标准的96孔微量培养板中，在细胞铺板后1-2天进行胞质钙离子浓度([Ca"h)的测量。胞质钙浓度的荧光测量在分别稳定表达人Bl受体和B2受体的CHO-B1和CHO-B2细胞上进行[Ca"i的测量。细胞在标准96孔微量培养板中生长，然后装栽发荧光的Ca"-敏感性染料fluo-4/AM(2iaM):取出培养基后，将染料加入到细胞中(溶解于试验緩冲液145mMNaCl，5mMKC1,2mMMgCl2,2mMCaCl2，10mMHEPES,20mM右旋葡萄糖，2mM丙磺舒，100pl/孔)，将细胞在37。C下在湿润培养箱中在5%C02/95%空气的气氛中培养40-120分钟。为使其停止，用试验緩冲液洗涤装载染料的细胞两次。洗涤之后，将各种浓度的供试化合物(从DMSO储备溶液被稀释到细胞外介质中，最终DMSO浓度<0.1%)或緩冲液被加入到每个孔中，根据实验设计的不同而异。在37°。下培养20-25分4中后，4吏用读板荧光计(FluoroskanAscent，Labsystems)逐4亍测量[Ca2+li的基线变化和由激动剂引起的变化。从板的底部进行激发和检测发射。用于Fluo-4的滤波器激发滤波器-485纳米，发射滤波器-538纳米。整个测量过程在37。C下进行并通过定制软件控制。通过测量在不同浓度化合物存在的条件下对由激动剂引起的[Ca2+i升高的降低来测量供试化合物的抑制效力。激动剂对于CHO-B1细胞是LysDABK,对于CHO-B2细胞是緩激肽。激动剂以EC训浓度被施加，EC8Q值得自每日测定的剂量-反应曲线。荧光数据用AF/F表示(归一化到基线的荧光变化)。在单个板上的所有处理在多个孔内进行测量。得自使用相同处理的所有孔的数据取平均值并且将平均值用于分析。在单个浓度点下的化合物的抑制效力用对照激动剂应答的抑制百分数来表示。将S形浓度抑制曲线拟合到该数据(得自至少三次独立实验)并且测定IC5。值作为产生由化合物引起的最大抑制的一半的浓度。在功能试验和结合试验中测量的检查的参考化合物如下所示1)4-{2-[(2，2-二苯基-乙基)-氨基卜5-{4-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基卜l-哌啶基卜磺酰基)-苯甲酰基^morfoline(NVP画SAA164，Br.丄Pharmacol.144(2005)889-899);Ki8nM;IC50:33nM;2)(11)-^[2，3画二氢画2國氧代画5隱(2-苯基-乙基)-l-丙基画lH画l,4画苯并二氮杂革-3-基-N，-(4-[4-(4-吡啶基)-l-哌唤基-苯基!-脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806);Ki0.59nM;IC5o1.9nM;3)N-[4-(，4，-联哌啶)-l，-基苯基j-N，-[(3R)-2，3-二氢-5-(4-曱基-苯基)-2-氧代-l-丙基-lH-l,4-苯并二氮杂革-3-基卜脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806);K;13.4nM;IC5064.5nM。由本发明人测量的关于参考化合物的Ki和ICs。数据与文献中所给出的数据非常一致。在表1中列出了在功能试验中测定的本发明最有效的化合物。24表l<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>受体结合试验1.人重组緩激肽Bl受体结合根据EuroscreenTechnicalDataSheet(Cat.No.:ES画091)在人重组緩激肽1受体(在CHO细胞中表达)上进行结合试验。将20网蛋白/管与作为放射性配体的[3，4-脯氨酰基-3，4JH(N)HDes-Arg"胰激肽培养。在10nMLys-des-Arg、緩激肽存在的条件下测定非特异性结合。最终培养体积为250微升。样品在25。C下培养15分钟，然后迅速地通过GF/B过滤器进行真空过滤，该过滤器预浸渍在0.5%PEI中至少l小时，通过液体闪烁光i普法测定放射性。在表2中列出了在结合试验中测定的本发明最有效的化合物。表2实施例编号Bl结合实施例编号Bl结合1++++64+++2++++66++++3++++76+++4++++87++5++++99+++6++++101+++7++++102++++8++++105++++9++++111++++10++++114++++11+++116++++20+++121+++22++++127+++23+++129+++2624++++132++++28++++135+++29+++137+++30+++147+++33+++152+++36++++157++++37+++159+++54+++166+++56++++167+++58++++169++++62++++170+++++Ki>0.5|iM+++Ki为20到100nM++Ki为0.1到0.5++++Kj<20nM2.人重组緩激肽B2受体结合根椐具有微小改进的ReceptorBiologyTechnicalDataSheet(Cat-No.:RBHB2M)在人重组緩激肽2受体(在CHO细胞中表达)上进行结合试验。将8.4pg蛋白/管与作为放射性配体的[2，3-脯氨酰基-3，4-311(]\)-緩激肽培养。在5pM緩激肽存在的条件下测定非特异性结合。最终培养体积为200微升。样品在+4。C下培养90分钟，然后迅速地通过GF/B过滤器进行真空过滤，该过滤器预浸渍在0.5%PEI中至少1小时，通过液体闪烁光镨法测定放射性。根据功能试验和结合试验，化合物对人Bl受体比对人B2受体表现出更高的亲合性和选择性(>50倍)。本发明的化合物和药物组合物的合成通过以下的非限制性实施例进行说明。27参考例12-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙胺a)2-『2-(4-吡咬-4-基-哌嗪-l-基)-乙基卜异吲哚-l,3-二酮将l-吡啶-4陽基-哌嚷[Org.Lett.4(2002)737國740(1.0g，6.12mmol)、N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺(1.71g,6.74mmol)、碳酸钾(0.85g，6.12mmol)、碘化钾(1.02g，6.12mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在7(TC搅拌24小时，然后浓缩。残余物溶解于水，用二氯曱烷提取，有机层用硫酸钠千燥，过滤并且浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂，和使用氯仿曱醇:氢氧化铵==10:1:0.1作为洗脱剂，得到1.52g(74%)的标题化合物，为白色固体。b)2-(4-吡啶-4-基-哌唤-l-基)乙胺使搅拌的2-[2-(4-吡啶-4-基-哌唤-1-基)-乙基-异吲咮-l，3-二酮(1.52g，4.52mmol)、乙醇(47.5mL)、水(2.5mL)和水合肼(98%，0.438mL，9.04mmol)的混合物回流3小时，然后冷却并用乙醚(IOOmL)稀释。将沉淀的晶体过滤出，用乙醚洗涤并将滤液浓缩。将残余物溶解于N氢氧化钠(25mL),用二氯甲烷提取(4x25mL)，合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用石克酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到0.58g(62。/。)的标题化合物，为无色油状物。参考例22-『4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)苯基卜乙胺二盐酸盐a)4-『2-(l,3-二氧代-l,3-二氢-异吲咮-2-基)-乙基l-苯甲腈在氩气下，将4-(2-羟基-乙基)-苯甲腈[Helv.Chim.Acta64(1981)1688-1703(4.49g，30.5mmol)、邻苯二甲酰亚胺(4.94g，33.55mmol)、三苯膦(8.8g，33.55mmol)和二甲基曱酰胺(100mL)的溶液在0。C搅拌20分钟，然后在0。C滴加偶氮二羧酸二乙酯(7.59mL，48.8mmol)。28如此得到的反应混合物在室温搅拌过夜，然后倾倒在冰-水(740mL)中。将沉淀的产物过滤出，用水洗涤并且干燥。粗产物从2-丙醇重结晶，得到7.83g(93。/。)的标题化合物，为黄色固体。b)2-。-『4"4,5-二氲-lH-咪唑-2-基)苯基l-乙基卜异吲哚-l,3-二酮使无水氯化氢气体鼓泡通过4-[2-(1,3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基-苯甲腈(7.83g，28.3mmol)在乙醇(400mL)中的水冷的溶液达3小时，然后将如此得到的混合物在8。C保持过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物溶解于无水乙醇(400mL)，加入乙二胺(2.0mL，29.7mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，残余物在二氯曱烷(400mL)和浓氢氧化铵(400mL)之间分配，将各相分开并将水相用二氯曱烷提取(2x200mL)。合并的有才几层用石克酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物从2-丙醇重结晶，得到5.58g(62。/。)的标题化合物，为白色固体。c)2-『4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)苯基l-乙胺二盐酸盐将2-(2-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基卜乙基}-异吲咮-1，3-二酮(5.58g，17.47mmol)、乙醇(140mL)和水合肼(98%，6.57mL,135.4mmol)的混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物在二氯曱烷(250mL)和N氢氧化钠(250mL)之间分配，将各相分开并将水相用二氯甲烷提取(6x250mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物溶解于曱醇(15mL)，通过加入氯化氢曱醇溶液将溶液的pH调节到5，然后将混合物在室温搅拌1小时。在添加乙醚(200mL)之后，将悬浮液在ox:搅拌2小时，将沉淀的晶体过滤出，用乙醚洗涤并且干燥，得到4.11g(90%)的标题化合物，为白色固体。参考例3(3-〖l,4，l联哌啶-l，-基)-丙胺三盐酸盐a)(3-l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-氨基曱酸叔丁基酯29将4-哌啶子基哌啶(Aldrich)(2.0g,11.88mmol)、(3-溴-丙基)-氨基曱酸叔丁基酯[Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.37(2002)573-584(3.96g，16.63mmol)、二甲基甲酰胺(130mL)和碳酸钾(1.64g，11.88mmol)的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物溶解于水(150mL)，用二氯甲烷提取(3x150mL),合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物经过柱色镨法纯化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂，和使用氯仿:甲醇:氢氧化铵=10:1:0.1作为洗脱剂，得到2.27g(59%)的标题化合物，为油状物ob)3-『l,4，l联哌咬-l，-基-丙胺三盐酸盐(3-[1，4，联哌啶-1，-基-丙基)-氨基曱酸叔丁基酯(2.15g，6.6mmol)、无水二氧杂环己烷(40mL)和含6.5N氯化氩的二氧杂环己烷(22mL)的混合物在室温搅拌过夜，然后用乙醚稀释并且在0。C搅拌1小时。将沉淀的晶体过滤出，用乙醚洗涤并且干燥，得到2.03g(92%)的标题化合物，为米色固体。参考例4反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐a)反式-2-{144-(N-叔丁氧羰基)氨基l-环己基i-乙醇将反式-2-(l-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基-环己基》-乙酸甲酯[J.Med.Chem.43(2000)1878-1885(28.5g,105.2mmol)在无水四氬吹喃(500mL)中的溶液冷却到-2。C,分批加入氢化铝锂(5.4g，142mmol)并将混合物在-2。C搅拌60分钟。将反应混合物冷却到-10。C并且用乙酸乙酯(15mL)淬灭，然后在0。C向混合物緩慢加入盐水(43ml)。将沉淀的盐过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩。残余物从二异丙基醚(100ml)重结晶，得到23.7g(93%)的标题化合物，为白色粉末。b)甲磺酸反式-2-(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酯30在0。C向搅拌的反式-2-卩-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基卜环己基!-乙醇(15g，62mmol)和三乙胺(10.5mL，75mmol)在无水二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加含甲磺酰氯(5.7mL，73.4mmol)的二氯甲烷(25mL)。在0。C搅拌30分钟之后，溶液用水提取三次。有机溶液用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到13.0g(65。/。)的标题化合物。c)反式-『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)环己基l-氨基甲酸叔丁基酯将甲磺酸反式-2-(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酯(3.2g，10mmol)、碳酸钾(1.4g，10mmol)和吡咯烷(1.25mL，15mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在60。C搅拌2小时。将混合物冷却到室温并且倾倒在水(200mL)中。沉淀的白色晶体过滤出并且用水洗涤，得到1.9g(64%)的标题化合物。d)反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐根据参考例3/b中所述的方法从反式-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基l-氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物。参考例5(4-曱基-哌嗪-1-基)-哌啶-4-基-曱酮盐酸盐a)4-(4-曱基-哌嗪-l-羰基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯将l-(叔丁氧羰基)-4-哌咬甲酸(Aldrich)(21.88g，95.4mmol)、三乙胺(13.3mL,95.4mmol)和HBTU[O-苯并三唑-l画基-N，N，N，，N，-四甲基脲総六氟磷酸盐(AdvancedChem.Tech.)](38.36g，101.0mmol)在无水二甲基甲酰胺(IOOmL)中的溶液在室温搅拌5分钟，之后加入N-曱基-哌漆(10.6mL，95.5mmol)。通过添加三乙胺将反应混合物的pH调节到8，如此得到的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(350mL)处理，用乙酸乙酯(3x250mL)提取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物经过柱色语法纯化，使用Kieselgel6031(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂，和使用氯仿甲醇=9:1作为洗脱剂，得到25.8g(87。/。)的标题化合物，为油状物。b)(4-甲基-哌嗪-l-基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐根据参考例3/b中所述的方法从4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。参考例62-(4-吡咬-2-基-哌唤-l-基)-乙胺四盐酸盐a)2-(4-吡啶-2-基-哌唤-l-基)-乙醇三盐酸盐将搅拌的l-(2-吡啶基)-哌噪(Aldrich)(4.6mL，30mmol)、2-溴乙醇(2.5mL，35mmo1)、碳酸钟(4.8g，35mmol)和l画丁醇(60mL)的混合物回流过夜，然后加入另外量的2-溴乙醇(2.5mL，35mmol)并将混合物回流24小时。在冷却到室温之后，将沉淀的盐过滤出，用乙酸乙酯洗涤并将滤液浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)并且用水(150mL)提取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物溶解于乙醚(100mL)，通过加入氯化氢的乙酸乙酯溶液调节溶液的pH到5，然后将混合物在室温搅拌1小时。在添加乙醚(150mL)之后，将悬浮液在0。C搅拌2小时，将沉淀的晶体过滤出，用乙醚洗涤并且干燥，得到4.8g(50%)的标题化合物。b)2-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)乙基卜异吲哚-l,3-二酮根据参考例2/a中所述的方法从2-(4-吡啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙醇(使用10%氢氧化钠溶液从三盐酸盐释放出来，并且用二氯甲烷提取)制备标题化合物。c)2-(4-吡啶-2-基-哌漆-l-基)-乙胺四盐酸盐根据参考例2/c中所述的方法从2-[2-(4-吡啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基]_异吲哚-l，3-二酮制备标题化合物。参考例7N-(4-氨基甲基-苄基)-胍二盐酸盐a)"-(N,N，二叔丁氧羰基-胍基曱基-苄基))-氨基甲酸叔丁基酯将(4-氨基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich)(0.47g，2mmol)、1-甲基-二叔丁氧基-硫脲[J.Org.Chem.52(1987)1700-1703(0.6g，2mmol)、HgCl2(0.56g，2mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌48小时。将沉淀的盐过滤出并将滤液真空浓缩。将剩余的油状物溶解于氯仿(70mL)，用水洗涤(3x40mL)，用石危酸钠干燥并且浓缩，得到0.65g(68%)的标题化合物。b)N-(4-氨基曱基-爷基)-胍二盐酸盐根据参考例3/b中所述的方法从(4-(N,N，-二叔丁氧羰基-胍基甲基-苄基))-氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物。参考例84-4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-节基卜哌啶a)(4-氰基-苄基)-膦酸二乙酯将4-氰基-节基溴(41.8g,0.213mol)和亚磷酸三乙酯(42mL，0.244mol)的混合物在装备有Dean-Stark气水分离器的烧瓶中在150。C搅拌6小时，然后使反应混合物经过真空蒸馏，得到52.2g(97。/。)的标题化合物。b)4-(l-苄基-哌啶-4-亚基甲基)苯甲腈在氩气下，在0。C，向搅拌的N-节基-4-哌啶酮(Aldrich)(26.0g，0.137mol)和(4-氰基-苄基)-膦酸二乙酯(36.6g，0.1445mol)在二甲基甲酰胺(260mL)中的混合物中加入氢化钠(60%，7.8g，0.195mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后滴加乙醇(IOmL)，将如此得到的混合物倾倒在水(300mL)中，并且用乙醚提取(3x300mL)。有机层用疏33酸钠干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂，和使用正己烷乙酸乙酯=2:1作为洗脱剂，得到34.65g(87%)的标题化合物，为油状物。c)4"l-苄基-哌啶-4-亚基甲基)-苯甲亚胺酸乙酯将4-(l-节基-哌啶-4-亚基甲基)-苯甲腈(14g，48.6mmol)、氯仿(IOmL)和含6M氯化氢的乙醇(300mL)的混合物在室温搅拌48小时。将溶液真空浓缩，残余的固体反复地溶解于乙醇(400mL)并且真空浓缩，得到16.4g(92.4%)的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一个步骤。d)l-苄基-4-『4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)苯亚甲基l-哌啶向4-(1-节基-哌啶-4-亚基曱基)-苯曱亚胺酸乙酯(6.8g，18.3mmol)的乙醇(250mL)溶液中加入乙二胺(2.45mL，36.6mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将沉淀的固体过滤出并将滤液真空浓缩。残余物反复地溶解于乙醇(IOOmL)并且真空浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化，使用氯仿甲醇:氢氧化铵=9:2:0.1作为洗脱剂，得到2.7g(44.6%)的标题化合物。e)4-4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-爷基l-哌啶向搅拌的l-千基-4-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯亚曱基-哌啶(0.1g，0.3mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入曱酸铵(0.19g，3mmol)和10%Pd/C(20mg)并且将混合物回流8小时。将催化剂过滤出并将滤液真空浓缩。剩余的粗物质通过柱色谱法纯化，使用碱性氧化铝(150目，Aldrich)作为吸附剂和使用含10%甲醇的氯仿作为洗脱剂，得到68mg(92%)的标题化合物。参考例94-哌啶-4-基甲基-苄脒a)4-(l-苄基-哌啶-4-亚基甲基)苄脒根据参考例8/d中所述的方法从4-(l-苄基-哌啶-4-亚基甲基)-苯曱亚胺酸乙酯和含氨的甲醇制备标题化合物。b)4-哌咬-4-基甲基-苄脒根据参考例8/e中所述的方法从4-(l-爷基-哌啶-4-亚基甲基)-千脒制备标题化合物。参考例102-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-l,4,5,6-四氢-嘧啶a)2-4-(l-苄基-哌啶-4-亚基曱基)-苯基l-l,4,5,6-四氢-嘧啶根据参考例8/d中所述的方法从4-(l-千基-哌啶-4-亚基曱基)-苯甲亚胺酸乙酯和1，2-二氨基-丙烷制备标题化合物。b)2-(4-哌啶-4-基曱基-苯基)-l,4,5,6-四氢-嘧啶根据参考例8/e中所述的方法从2-[4-(1-节基-哌啶-4-亚基曱基)-苯基-l，4，5,6-四氢-嘧啶制备标题化合物。参考例112-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙胺a)2-『2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基l-异吲哚-l,3-二酮根据参考例1/a中所述的方法从l-吡啶-4画基画哌"秦[Org.Lett.4(2002)737-740和N-(2-溴丙基)-邻苯二曱酰亚胺制备标题化合物。b)2-(4-吡梵-4-基-哌唤-l-基)-丙胺根据参考例1/b中所述的方法从2-[2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基l-异吲哚-1，3-二酮制备标题化合物。参考例12354-(4-氨基-丁基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯a)4-(3-甲烷磺酰基氧基-丙基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯在0。C向4-(3-羟基丙基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(2.12g，8.7mmol)的二氯甲烷(IOmL)溶液中加入三乙胺(1.33mL，9.57mmol)和曱磺酰氯(0.74mL，9.57mmol)并将反应混合物在这个温度搅拌1小时。在通过添加甲醇(lmL)将反应淬灭之后，将混合物用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到2.73g(97%)的标题化合物。b)4-(3-氰基-丙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯向4-(3-曱烷磺酰基氧基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.35g,4.2mmol)的二曱基甲酰胺(30mL)溶液中加入氰化钟(0.33g,5.1mmol)并将反应混合物在80。C搅拌20小时。在真空浓缩之后，将残余物用水处理并且用乙酸乙酯提取(3x50mL)。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到0.919g(87。/。)的标题化合物。c)4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯向搅拌的4-(3-氰基-丙基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(0.896g，3.55mmol)和氢氧化锂水合物(0.447g，10.65mmol)在二氧杂环己烷(56mL)和水(14mL)的混合物中的溶液中加入10%Pd/C(90mg)和阮内镍(0.42g)。反应混合物在50。C氢化3小时，然后将催化剂过滤出并且将滤液浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)(Merck)作为吸附剂，和使用曱醇:氢氧化铵=10:1作为洗脱剂，得到0.493g(54%)的标题化合物。MS(EI)257.2(MH+)。参考例134-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯a)4-(3-叠氮基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯向4-(3-甲烷磺酰基氧基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例3613/a)(1.35g,4.2mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入叠氮化钠(0.33g，5.1mmol)并将反应混合物在80。C搅拌20小时。在真空浓缩之后，残余物用水处理并且用乙酸乙酯提取(3x50mL)。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到1.08g(96。/。)的标题化合物。MS(EI)291.3(M+Na+)。b)4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯向4-(3-叠氮基-丙基)-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(1.738g,6.48mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中加入水(0.49mL)和三苯膦(3.4g，12.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物通过柱色傳法纯化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)(Merck)作为吸附剂，和使用曱醇:氢氧化铵=10:1作为洗脱剂，得到1.498g(95%)的标题化合物。MS(EI)243.2(MH+)。参考例142-(l，-曱基-l，4H联哌啶-4-基)-乙胺三-三氟乙酸盐a)|2-(1，-甲基-f1,4，1联哌啶-4-基)-乙基l-氨基曱酸叔丁基酯向三乙胺(44mg，0.44mmol)的无水乙醇(5mL)溶液中加入(2画哌啶画4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[Bioorg.Med,Chem.Lett.;11(2001)2325國2330j(300mg，0.44mmol)、异丙醇钛(IV)(125mg，0.44mmol)和N-曱基-哌啶酮(50mg，0.44mmol)。将反应混合物在25。C搅拌20小时，然后加入硼氢化钠(17mg，0.44mmol)，并将得到的混合物进一步在25。C搅拌20小时。然后通过将混合物倾倒在2N氨水(0.66mL)中将反应淬灭，将得到的无机沉淀物过滤出并且用二氯曱烷洗涤，并将含水的滤液用二氯曱烷提取。合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过柱色i普法纯化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂，和使用氯仿曱醇氢氧化铵=10:1:0.1作为洗脱剂，得到77mg(54。/。)的标题化合物，为带黄色的油状物。MS(EI)326.3(MH)。b)2-(l，-甲基-U,4，l联哌啶-4-基)-乙胺三-三氟乙酸盐向搅拌的[2-(l，-甲基-[l，4，联哌啶-4-基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯(77mg，0.236mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷的溶液中加入三氟乙酸(0.1SmL)并将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，得到127mg(95%)的标题化合物。MS(EI)226.4(MH+)。参考例152-(4-吡啶-2-基甲基-哌噢-l-基)-乙胺a)(4-吡啶-2-基曱基-哌嗪-l-基)-乙腈向搅拌的l-(2-吡啶基甲基)哌漆(EMKA-Chemie)(309mg,1.69mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入氯-乙腈(306mg，4.06mmol)和碳酸钠(718mg，6.77mmol)并将混合物回流4小时。然后将沉淀的无才几盐过滤出，用乙醇洗涤并将滤液真空浓缩，得到340mg(93%)的标题化合物，为带黄色的油状物。MS(EI)217.2(MH+)。b)2-(4-吡啶-2-基甲基-哌漆-l-基)-乙胺在氩气气氛下，向氢化铝锂(125mg，3.37mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的悬浮液中加入(4-吡啶-2-基甲基-哌溱-l-基)-乙腈(340mg，1.57mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液并将反应混合物在室温搅拌3小时。然后通过加入10%氢氧化钠溶液(0.2mL)和水(0.75mL)将反应淬灭，并将混合物在室温搅拌过夜。将不溶性物质过滤出，用四氢呋喃洗涤并将滤液真空浓缩，得到338mg(98。/。)的标题化合物，为带黄色的固体。MS(EI)221.2(MH+)。参考例162-(2，3,5，6-四氢-l,2，l联吡唤-4-基)-乙胺a)(2,3,5,6-四氢-fl,2，l联吡嗪-4-基)-乙腈根据参考例17/a中所述的方法从l-(2-吡。秦基甲基)哌咦38(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)204.2(MH+)。b)2"2,3,5,6-四氢-『l,2，l联吡嗪-4-基)-乙胺根据参考例n/b中所述的方法从(2，3，5，6-四氢-[1，2，联吡嗪-4-基)-乙腈制备标题化合物。MS(EI)208.2(MH+)。参考例174-(4-氨基甲基-苄基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯a)4-哌啶-4-基曱基-苯曱腈向搅拌的4-(l-苄基-哌啶-4-亚基曱基)-苯曱腈(参考例8/b)(17.4g，60mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入10%Pd/C(1.7g)并将反应混合物氢化3天，然后将催化剂过滤出并将滤液浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)(Merck)作为吸附剂，和使用氯仿曱醇:氢氧化铵=4:1:0.1作为洗脱剂，得到3.6g(30%)的标题化合物。b)4-(4-氰基-苄基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯向4-哌啶-4-基曱基-苯曱腈(3.6g，18mmol)在二氧杂环己烷(105mL)和水(52mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.44g，25mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。在浓缩之后，残余物在水和氯仿之间分配，有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到4.0g(74%)的标题化合物，为带黄色的油状物，其在静置时固化。MS(EI)323.1(M+Na+)。c)4-(4-氨基甲基-苄基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根据参考例13/e中所述的方法从4-(4-氰基-节基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(EI)305.3(MH+)。实施例14-『2"2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-!^-{244-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基l-苯甲酰胺二盐酸盐a)2,4-二氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯将1-氟誦2-硝基苯(4.8mL，45.42mmol)、碳酸钾(13.8g，0.1mol)和2，4-二氯-苯酚(8.16g，50.06mmol)在无水二曱基甲酰胺(70mL)中的混合物在100。C搅拌2小时。将固体过滤出，并将滤液真空浓缩。残余物在乙醚和1N氢氧化钠之间分配，有机层用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到U.69g(91%)的标题化合物，为带黄色的油状物，其在静置时固化。MS(EI)285.2(MH+)。文献[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)11(1975)1356-1358b)2誦(2,4-二氯-苯氧基)-苯胺Chem.Abstr.84(1976)164313q向搅拌的2,4-二氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯(3.5g，12.32mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液中加入二氯化锡二水合物(13.89g,61.6mmol)并将混合物回流2小时，之后将其用饱和碳酸氢钠溶液(192mL)淬灭。将有机相分离并将水相用乙酸乙酯洗涤几次。合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到3.1g(99%)的标题化合物，为带黄色的油状物MS(EI)255.2(MH+)。c)4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酸在氩气气氛下向用水冷却的2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯胺(0.5g，1.97mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中分批加入4-氯磺酰基苯甲酸(0.45g,1.97mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空蒸发，残余物用1N盐酸(20mL)处理，并且用乙酸乙酯提取(3x50mL)。合并的有机层用1N盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。残余物经过急骤柱色镨法纯化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)和使用氯仿甲醇乙酸-294:6:l作为洗脱剂，得到0.6g(70%)的标题化合物，为浅粉红色固体，其从乙醚-石油醚结晶。40MS(EI)439.3(MH+)。d)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)苯基氨磺酰基l-N-Q-〖4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯甲酰胺二盐酸盐将4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(0.2g，0.45mmol)、三乙胺(0.07mL，0.5mmol)和HBTU[O-苯并三唑誦l-基画N,N，N，，N，-四甲基脲総六氟磷酸盐(AdvancedChem.Tech.)(0.19g，0.5mmol)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温搅拌5分钟，之后，加入2-(4-吡啶-4-基)-哌嚷-l-基)-乙胺(参考例l)(O.llg，0.5mmol)。通过添加三乙胺将反应混合物的pH调节到8,将如此得到的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用饱和碳酸氩钠溶液(10mL)处理，用乙酸乙酯提取(3x25mL)，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物经过急骤柱色语法纯化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)和使用氯仿甲醇:氢氧化铵=95:5:1作为洗脱剂，然后转化为二盐酸盐形式，得到0.078g(25%)的标题化合物，为带浅黄色的无定形固体。MS(EI)627.5(MH+)。实施例24-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N"2-4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基、苯甲酰胺三氟乙酸盐将4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例l/c)(0.35g，0.8mmol)、三乙胺(0.36mL，2.56mmol)和HBTU(0.34g,0.88mmol)在无水二曱基甲酰胺(8mL)中的溶液在室温搅拌5分钟，之后加入2-[4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基卜乙胺二盐酸盐(参考例2)(0.23g，0.88mmo1)。通过添加三乙胺调节反应混合物的pH到8,将如此得到的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物经过反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生产)和乙腈/水/三氟乙酸作为洗脱剂。在将适合的级分浓缩之后，残余物与乙醚研磨，过滤并且41干燥，得到0.33g(57%)的标题化合物，为白色无定形固体。MS(EI)610.5(MH+)。实施例3N-(3-l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(2,4-二氯-苯氣基)苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺根据实施例1/d从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和3_[1，4，]联哌啶-1，-基-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)646.5(MH+)。实施例44-f2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-。-『4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基l-苯曱酰胺a)4-『2-(3,4-二氯-苯氧基)苯基氨磺酰基l-苯曱酸向搅拌的2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯胺[Chem.Pharm.Bull.33(1985)4409-44211(0.2g，0.787mmol的无水吡咬(5mL)溶液中加入4-氯磺酰基苯曱酸(0.2g，0.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倾倒在水-水(50mL)中。将沉淀的晶体过滤出，用水洗涤并且干燥，得到0.3g(87%)的标题化合物。b)442-(3,4-二氯-苯氧基)苯基氨磺酰基卜N-(2-4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基一苯曱酰胺将4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(0.11g，0.25mmol)、三乙胺(0.07mL，0.5mmol)和HBTU(O.llg,0.29mmol)在无水二曱基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温搅拌5分钟，之后加入2-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基卜乙胺二盐酸盐(参考例2)(0.11g，0.5mmol)。通过添加三乙胺调节反应混合物的pH到8,将如此得到的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)处理，将沉淀的晶体过滤出，用水洗涂并且干燥。粗产物通过柱色i普法纯化，使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂，和使用氯仿曱醇:氢氧化铵=9:1:0.1作为洗脱剂。产物用乙醚结晶，得到0.65g(42%)的标题化合物。实施例5N"3-『l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和3-[l，4，j联哌啶-l，-基-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。实施例64画『2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(2-〖4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)苯基1-乙基P苯甲酰胺a)4-2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酸根据实施例4/a中所述的方法从2-(4-氯-苯氧基)-苯胺[Collect.Czech.Chem.Commun.65(2000)862-880j制备标题化合物。b)4-『2-(4-氯-苯氣基)苯基氨磺酰基l-N42-l4-(4,5-二氬-lH-咪喳-2-基)-苯基1-乙基i-苯曱酰胺根据实施例4/b中所述的方法从4-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸和2-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基-乙胺二盐酸盐(参考例2)制备标题化合物。实施例74-2-(4-溴-苯氣基)-笨基氨磺酰基卜^{2-〖4-(4,5-二氢-111-咪唑-2-基)-苯基l-乙基)-苯曱酰胺a)4-2-(4-溴-苯氧基)苯基氨磺酰基l-苯甲酸根据实施例4/a中所述的方法从2-(4-溴-苯氧基)-苯胺[丄Chem..43Soc.(1930)1202，1206制备标题化合物。b)4-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-n-『4-(4.5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基卜苯甲酰胺根据实施例4/b中所述的方从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸和2-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基-乙胺二盐酸盐(参考例2)制备标题化合物。实施例8N-(4-『l,4，l-联哌啶-l，-基-苯基)-442-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺将4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例l/c)(0.3g，0.68mmol)、HOBt[l誦羟基苯并三唑(0.093g，0.68mmol)和EDC盐酸盐[N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺1(0.132g,0.68mmol)在无水二曱基甲酰胺(5mL)中的溶液牟0。C搅拌10分钟，之后加入4画[l，4，联哌咬-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806(0.178g，0.68mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠溶液(IOmL)处理，并且用氯仿提取(3x10mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物从氯仿重结晶，得到0.115g(25%)的标题化合物，为黄色无定形固体。MS(EI)680.6(MH+)。实施例9反式-4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)苯基氨磺酰基卜N-4-(2-吡咯烷-l-基乙基)-环己基l-苯甲酰胺根据实施例4/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例1/c)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)617.6(MH+)。44实施例103-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱酰胺二盐酸盐根据实施例1/c中所述的方^^从2-(2，4:二氯-苯氧基)-苯胺(实施例1/b)和3-氯磺酰基苯甲酸制备标题化合物。MS(EI)439.3(MH+)。b)3-f2-(2,4-二氯苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-(2-『4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱酰胺二盐酸盐根据实施例1/d中所述的方法从3-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸和2-(4-吡啶-4-基)-哌唤-l-基)-乙胺(参考例l)制备标题化合物。MS(EI)627.5(MH+)。实施例114-f2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(2-哌啶-4-基乙基)-苯曱酰胺三氟乙酸盐a)4-(2-{4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯曱酰基氨基l-乙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和4-(2-氨基-乙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯[Bioorg.Med.Chem.Le仏13(2003)2167-2172j制备标题化合物。MS(EI)672.6(M+Na+)。b)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(2-哌啶-4-基乙基)-苯曱酰胺三氟乙酸盐向冰冷的4-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰基氨基)-乙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(0.26g,0.4mmol)的二氯曱烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)并将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物与乙醚研磨，过滤并且干燥，得到0.22g(83%)的标题45化合物，为白色无定形固体。MS(EI)549.4(MH+)。实施例124-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和N，N-二甲基乙二胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)509.4(MH+)。实施例134-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-1\44-(4,5-二氢-111-咪唑-2-基)-苄基卜N-甲基-苯曱酰胺三氟乙酸盐a)4-〖2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(4-氰基-爷基)-N-曱基-苯曱酰胺根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和N-曱基-4，-氰基-节胺[J.Med.Chem.26(1983)309-312制备标题化合物。b)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苄基卜N-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐将无水氯化氢气体鼓泡通过4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(4-氰基-千基)-N-甲基-苯甲酰胺(0.51g，0.9mmol)在无水乙醇(50mL)中的水冷的溶液一小时，然后将如此得到的混合物在8。C保持过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于无水乙醇(15mL),加入乙二胺(67nL，0.99mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，残余物经过反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生产)和乙腈/水/三氟乙酸作为洗脱剂。在将适当的级分浓缩之后，残余物与乙醚研磨，过滤并且干燥，得到0.347g(53%)的标题化合物，为白色固体。MS(EI)610.5(MH+)。46实施例144-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺酰基卜N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐a)4-(M-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰基氨基卜甲基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根据实施例4/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基h苯甲酸(实施例1/c)和4-氨基甲基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(Fluka)制备标题化合物。b)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-哌啶-4-基甲基-苯曱酰胺三氟乙酸盐根据实施例11/b中所述的方法从4-({4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酰基氨基}-曱基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(EI)535.5(MH+)。实施例154-『2-(2,4-二氯-苯氣基〗-苯基氨磺酰基卜1\-『2-(4,5-二氢-111-咪唑-2-基)-乙基l-苯甲酰胺a)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(丙腈-3-基)-苯曱酰胺根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和3-氨基丙腈(Fluka)制备标题化合物。MS491.4(EI)(MH+)。b)4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N42-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-乙基卜苯甲酰胺根据实施例13/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(丙腈-3-基)-苯曱酰胺制备标题化合物。47实施例164-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺酰基卜N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐a)4-(4-〖2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰基氨基卜哌啶-l-甲酸叔丁基酯根据实施例4/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例l/c)和4-氨基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯盐酸盐(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)643.5(M+Na+)。b)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐根据实施例11/b中所述的方法从4-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。实施例174-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-甲基-苯甲酰胺根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和甲胺(1.61M的二曱苯溶液)制备标题化合物。MS452.3(EI)(MH+)。实施例18^2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基1-4-『4-(4-曱基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-羰基l-苯磺酰胺根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和(4-甲基-哌嗪-l-基)-哌啶-4-基-曱酮盐酸盐(参考例5)制备标题化合物。MS632.5(EI)(MH+)。实施例194-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-48甲基-苯甲酰胺根据实施例1/d中所述的方法从4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和N,N，N，-三甲基-乙二胺(Aldrich)制备标题化合物。MS523,3(EI)(MH+)。实施例204-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-〖2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯甲酰胺三氟乙酸盐根据实施例2中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和2-(4-吡啶_2-基-哌嗪-1-基)-乙胺(参考例6)制备标题化合物。实施例214-(『l,4，l联哌啶-l，-羰基)-N-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基卜苯磺酰胺根据实施例8中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和4，4，-联哌啶制备标题化合物。实施例224-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N4244-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基1-乙基V苯曱酰胺a)4-溴-2-氯-l-(2-硝基-苯氧基)-苯根据实施例1/a中所述的方法从4-溴-2-氯-苯酚制备标题化合物。MS(EI)329.3(MH)。b)2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺根据实施例1/b中所述的方法从4-溴-2-氯-l-(2-硝基-苯氧基)-苯制备标题化合物。MS(EI)300.2(MH+)。c)4-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸根据实施例1/c中所述的方法从2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(EI)483.4(MH+)。d)442-(4-涣-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-1^-{2-4-(4,5-二氢-111-咪唑-2-基)-苯基卜乙基卜苯甲酰胺根据实施例2中所述的方法从4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸和2-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基I-乙胺二盐酸盐(参考例2)制备标题化合物。MS655(EI)(MH+)。实施例234-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(4-胍基曱基-爷基)-苯甲酰胺盐酸盐根据实施例2中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例7/a)和N-(4-氨基甲基-节基)-胍二盐酸盐(参考例7)制备标题化合物。实施例244-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-2-g，-甲基-『l,4，l联哌啶-4-基)-乙基1-苯甲酰胺根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基j-苯甲酸(实施例1/c)和2-(l，-甲基-ll，4，]联哌啶-4-基)-乙胺三-三氟乙酸盐(参考例14)制备标题化合物。MS(EI)646.3(MH+)。实施例251\42-(4-涣-苯氣基)-苯基1-4-{4-4-(4,5-二氢-111-咪唑-2-基)-苄基1-哌啶-l-羰基!-苯磺酰胺根据实施例2中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例7/a)和4-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-千基卜哌啶(参考例8)制备标题化合物。50实施例264-a"4-『2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰基卜哌啶-4-基甲基)-苄脒根据实施例2中所述的方法从4-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例6/a)和4-哌啶-4-基甲基-苄脒(参考例9)制备标题化合物。实施例27N-『2-(4-氯-苯氧基)-苯基-4-M-『4"l,4,5,6-四氢-嘧啶-2-基)-苄基卜哌啶-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例2中所述的方法从4-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例6/a)和2-(4-哌啶-4-基曱基-苯基)-l，4,5，6-四氢-嘧啶(参考例IO)制备标题化合物。实施例28442-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-^{2-『4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙基1-苯曱酰胺根据实施例2中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和2-(4-吡啶_4_基-哌溱-1-基)-丙胺(参考例11)制备标题化合物。实施例29哌啶-4-甲酸(2-{4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰基氨基V乙基)-酰胺盐酸盐a)(2-M-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰基氨基}-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich)51制备标题化合物。MS(EI)603.2(M+Na+)。b)N-(2-氨基-乙基)-4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺盐酸盐向搅拌的(2-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酰基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.41g，0.71mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入含9M氯化氢的乙醇(0.4mL)并将反应混合物在室温静置2小时。然后将混合物用乙醚(20mL)稀释，将沉淀的产物过滤，用乙醚洗涤并且干燥，得到0.28g(77。/。)的标题化合物，为白色固体。MS(EI)481.2(MH)。c)4-(244-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰基氨基卜乙基氨基曱酰基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯根据实施例1/d中所迷的方法从-(2-氨基-乙基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酰胺和哌啶-l，4-二甲酸单-叔丁基酯(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)692.1(MH+)。d)哌啶-4-曱酸(2-M-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基，-苯甲酰基氨基V乙基)-酰胺盐酸盐根据实施例29/b中所述的方法从4-(2-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酰基氨基}-乙基氨基曱酰基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(EI)592.1(MH+)。实施例304-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲酰胺盐酸盐向搅拌的4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例22/c)(41mg，0.085mmol)在二氯曱烷(2iriL)和二甲基曱酰胺(0.2mL)的混合物中的溶液中加入4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例13)(24mg，0.1mmol)、HBTU(46mg，0.12mmol)和三乙胺(60|nL，0.4mmol)。将混合物在室温搅拌24小时，然后通过柱色谱法纯化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)和使用从100%A洗脱剂开始并且在20分钟时间内进行到100%B洗脱剂的梯度洗脱(洗脱剂A:正己烷；洗脱剂B:乙酸乙酯)。将纯化的化合物溶解于乙酸乙酯(0.5mL),加入含2.5M氯化氢的乙酸乙酯(2.0mL)并将混合物在室温搅拌24小时。将沉淀的产物过滤，用乙醚洗涤并且真空干燥，得到35mg(64。/。)的标题化合物。MS(EI)608.1(MH+)。实施例31N-(4-『l,4，l联哌咬-l，-基-苯基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯曱酰度a)4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸根据实施例4/a中所述的方法从2-苯氧基-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)370.2(MH+)。b)N-(4-『l,4，l联哌啶-l，-基-苯基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺向搅拌的4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯曱酸(31mg,0.085mmol)在二氯曱烷(2mL)和二曱基曱酰胺(0.2mL)的混合物中的溶液中加入4画[l,4，联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806(26mg,0.1mmol)、HBTU(46mg，0.12mmol)和三乙胺(30^L，0.2mmol)。将混合物在室温搅拌24小时，然后通过柱色语法纯化，使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck)和使用从100%A洗脱剂开始并且在15分钟的时间内进4亍到70%A和30%B洗脱剂的混合物的梯度洗脱(洗脱剂A:氯仿；洗脱剂B:包含5%氢氧化铵的甲醇)，得到24.8mg(48%)的标题化合物。MS(EI)611.3(MH+)。实施例32531-{4-〖2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰基卜哌啶-4-甲酸(哌啶-4-基曱基)-酰胺乙酸盐/盐酸盐混合盐a)l-M-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰基一哌啶-4-曱酸乙酯根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和哌啶-4-甲酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)578.2(MH+)。b)l-M-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰基}-哌啶-4-甲向搅拌的1-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯甲酰基}-哌咬-4画曱酸乙酯(0.24g，0.42mmol)在四氢呋喃(2.5mL)，水(1.25mL)和甲醇(1.25mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.044g，1.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，将残佘物溶解于水，用1M盐酸酸化，将沉淀的固体过滤出，用水洗涤并且干燥，得到0.18g(79%)的标题化合物。MS(EI)550.2(MH+)。c)4-{(1-{4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯甲酰基卜哌啶-4-羰基)-氨基1-甲基卜哌啶-1-曱酸叔丁基酯根据实施例2中所述的方法从1-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酰基}-哌啶-4-曱酸和4-(氨基甲基)-Boc-哌啶(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)746.2(MH+)。d)1-{4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰基}-哌啶-4-曱酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺乙酸盐/盐酸盐混合盐根据实施例29/b中所述的方法从4-{[(1-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰基}-哌啶-4-羰基)-氨基卜曱基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。粗产物经过反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生产)和乙腈/水/乙酸作为洗脱剂，得到标题54化合物。MS(EI)646.2(MH+)。实施例334-2-f2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-f2-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙基l-苯甲酰胺乙酸盐a)3-{4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯甲酰基氨基卜丙酸乙酯根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和(5-丙氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)538.2(MH+)。b)3-M-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰基氨基卜丙酸才艮据实施例32/b中所述的方法从3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酰基氨基}-丙酸乙酯制备标题化合物。MS(EI)510.1(MH)。c)4-(3-{4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯曱酰基氨基卜丙酰基氨基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根据实施例1/d中所述的方法从3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯曱酰基氨基}-丙酸和4-氨基-哌啶-1-曱酸叔丁基酯(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)692.2(MH+)。d)4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-『2-(哌啶-4-基氨基曱酰基)-乙基l-苯曱酰胺乙酸盐根据实施例29/b中所述的方法从4-(3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酰基氨基}-丙酰基氨基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯制备标题化合物。粗产物经过反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生产)和乙腈/水/乙酸作为洗脱剂，得到标题化合物。MS(EI)592.2(MH)。实施例34(S)-144-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰基卜吡咯烷-2-曱酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺盐酸盐a)(S)-144-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰基卜吡咯烷-2-甲酸爷基酯根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和L-脯氨酸节基酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)626.3(MH+)。b)(S)-l-M-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰基i-吡咯烷-2-曱酸根据实施例32/b中所述的方法从(S)-l-(4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酰基卜吡咯烷-2-曱酸苄基酯制备标题化合物。MS(EI)536.2(MH+)。c)4-m(S)-l-〖4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰基卜吡咯烷-2-羰基)-氨基1-曱基i-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根据实施例1/d中所述的方法从(S)-l-(4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯曱酰基}-吡咯烷-2-甲酸和4-氨基甲基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)754.2(M+Na+)。d)(S)-l"4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰基一吡咯烷-2-甲酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺盐酸盐才艮据实施例29/b中所述的方法从4-U((S)-l-(4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羰基)-氨基-曱基}-哌啶-1-曱酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(EI)632.1(MH+)。实施例35564-2-(4-渙-苯氧基)-苯基氨磺酰基-1\-{2-『4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基卜苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基I-苯甲酸(实施例7/a)和2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基卜乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970制备标题化合物。MS(EI)651.2(MH+)。实施例364-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N"2-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基l-乙基i-苯甲酰胺根据实施例8中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和2-[4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基卜乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。实施例374-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-N」2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基曱酰基l-乙基P苯曱酰胺乙酸盐/盐酸盐混合盐a)4-〖(344-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯甲酰基氨基}-丙酰基氨基)-甲基l-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根据实施例1/d中所述的方法从3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰基氨基}-丙酸(实施例33/b)和4-(氨基甲基)-Boc-哌啶(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)706.2(MH+)。b)4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-^{2-(哌啶-4-基曱基)-氨基曱酰基l-乙基》-苯甲酰胺乙酸盐/盐酸盐混合盐根据实施例29/b中所述的方法从4-[(3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰基氨基}-丙酰基氨基)-曱基]-哌啶-l-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。粗产物经过反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ57型填料(由YMC生产)和乙腈/水/乙酸作为洗脱剂，得到标题化合物。MS(EI)606.2(MH+)。实施例38N画『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-444-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例1/c)和1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)632.2(MH+)。实施例39N-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基-4-『4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例1/c)和1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)618.2(MH+)。实施例401^『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基1-4-『4-(3-二曱基氨基-丙基)-哌嗪-1-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和二甲基(3-哌嗪-1-基-丙基)-胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)592.2(MH+)。实施例41N画『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基M-f4-a-曱基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和l-(l-曱基-哌啶-3-基甲基)-哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)618.2(MH+)。实施例42^『2"2.4國二氯-苯氧基)-苯基卜4-『4"2-吡咯烷-1-基-乙基)醫哌啶誦l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)603.2(MH+)。实施例43N-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-『4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)612.2(MH+)。实施例44N-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-『4-(3-吗啉-4-基-丙基)-『l,41二氮杂环庚烷-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和1-(3-吗啉-4-基-丙基)-高哌*(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)648.2(MH+)。实施例45N-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例1/c)和二甲基-(2-哌溱-1-基-乙基)-胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)578.2(MH+)。59实施例46N-2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-4-(2-氧代-2-哌啶-l-基-乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和2-哌嗪-1-基-哌啶-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)632.0(MH+)。实施例47^2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-(4-吡啶-2-基曱基-哌嗪-1-羰基)-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基j-苯甲酸(实施例1/c)和l-吡啶-2-基甲基-哌嗪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)598.2(MH+)。实施例48N-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-l-羰基)-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯曱酸(实施例1/c)和l-吡啶-3-基曱基-哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)598.2(MH+)。实施例49N42-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-4-(2-二乙基氨基-乙基)-派唤-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和二乙基-(2-哌溱-1-基-乙基)-胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)606.2(MH+)。60实施例50N-2-(2.4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯橫酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)612.2(MH+)。实施例51^2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-(4-吡啶-4-基曱基-哌嗪-1-羰基)-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和l-吡啶-4-基曱基-哌嚷(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)598.2(MH+)。实施例522-(4-{4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯甲酰基卜哌嗪-1-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和N-甲基-N-笨基-2-哌"秦-l-基-乙酰胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)654.2(MH+)。实施例532-(4-{4-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酰基卜哌嗪-1-基)-]\-吡咬-3-基-乙酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和2-哌溱-l-基-N-吡啶-2-基-乙酰胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。实施例544-2-(2.4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺酰基1-^{2-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基l-苯甲酰胺根据实施例8中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和2-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-乙胺Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。实施例55]\-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和2-哌嗪-1-基-吡咯烷-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)618.2(MH+)。实施例564-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-『2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基曱酰基)-乙基l-苯曱酰胺盐酸盐a)442-(3-M-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰基氨基l-丙酰基氨基)-乙基I-哌啶-l-甲酸叔丁基酯根据实施例1/d中所述的方法从3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酰基氨基}-丙酸(实施例33/b)和4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯[Bioorg.Med.Chem.Le仏；13(2003)2167-2172.制备标题化合物。MS(EI)742.1(M+Na+)。b)4-『2"2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜^2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基曱酰基)-乙基l-苯曱酰胺盐酸盐根据实施例29/b中所述的方法从4-[2-(3-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰基氨基卜丙酰基氨基)-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(EI)620.1(MH+)。62实施例574-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐a)4-(3-{4-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯甲酰基氨基卜丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯根据实施例1/d中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例7/a)和4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(参考例14)制备标题化合物。MS(EI)696.1(M+Na+)。b)4-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯曱酰胺三氟乙酸盐根据实施例11/b中所述的方法从4-(3-{4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰基氨基}-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(EI)573.2(MH)。实施例58N-(4-l,4，l联哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺a)4-〖2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基l-苯甲酸在氩气气氛下向用冰冷却的2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯胺[YakugakuZasshi;87(1967)591，594;Chem.Abstr.;67(1967)73282(0.43g，1.52mmol)在无水吡咬(10mL)中的溶液中分批加入4-氯磺酰基苯曱酸(0.34g，1.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，残余物用1N盐酸(15mL)处理，并且用乙酸乙酯提取(3x20mL)。合并的有机层用1N盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。残余物与乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并且干燥，得到0.31g(43%)的标题化合物，为浅粉色固体。MS(EI)467.9(MH+)。b)N-(4-l,4，l联哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(4-溴-苯氧基V5-氟-笨基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基-苯曱酸和4-[l,4，联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806j制备标题化合物。MS(EI)707.7(MH+)。实施例59^2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-(4-吡啶-3-基曱基-哌嗪-1-羰基)-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例4/a)和l-吡啶-3-基甲基-哌唤(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)598.1(MH+)。实施例60N-『2-(3,4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-〖4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例4/a)和1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)612.0(MH+)。实施例61卜2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-〖4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)604.2(MH+)。实施例62N-(3-l,4，l联哌啶-l，-基-3-氧代-丙基)-4-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯64基氨磺酰基l-苯甲酰胺三氟乙酸盐根据实施例8中所述的方法从3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯甲酰基氨基}-丙酸(实施例33/b)制备标题化合物。粗产物经过反相HPLC，使用YMC-PackODS-AQ型填料(由YMC生产)和乙腈/水/三氟乙酸作为洗脱剂，得到标题化合物。实施例63N-(4-『l,4，l联哌梵-l，-基-苯基)-4-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和4-[l，4，l联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806制备标题化合物。MS(EI)680.2(MH+)。实施例64反式-4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-^『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例4/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)617.2(MH+)。实施例654-『2-(3,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺酰基1-1\-『2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例4/a)和2-(4-吡啶-2-基-哌溱-l-基)-乙胺四盐酸盐(参考例6)制备标题化合物。MS(EI)627.2(MH+)。实施例664-『2-(3,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺酰基卜]\-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-200基)-丙基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙胺(参考例ll)制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。实施例672-(4-{4-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯曱酰基卜哌嗪-1-基)-N-吡咬-2-基-乙酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和2-哌唤-l-基-N-吡啶-2-基-乙酰胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。实施例682-(4-{4-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酰基}-哌嗪-1-基)-N-吡咬-3-基-乙酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和2-哌溱-l-基-N-吡啶-3-基-乙酰胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。实施例69N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-(4-吡啶-4-基曱基-哌溱-l-羰基)-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例4/a)和l-吡啶-4-基甲基-哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)598.2(MH+)。实施例704-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-]>[-{2-『4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基V苯曱酰胺66根据实施例31/b中所述的方法从4-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例4/a)和2-[4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。实施例714-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-1\-{244-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪小基卜乙基}-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例4/a)和2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH)。实施例724-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-『2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970制备标题化合物。MS(EI)628.2(MH+)。实施例73N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-『4-(3-吗啉-4-基-丙基)41,41二氮杂环庚烷-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和l-(3-吗啉-4-基-丙基)-高哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)648.2(MH+)。实施例7467N-2-(3.4-二氯-笨氡基V苯基卜4-4-(3-吗啉-4-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-吗啉(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)634.2(MH+)。实施例75N-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-『4-(2-二甲氨基乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例4/a)和二曱基-(2-哌溱-1-基-乙基)-胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)578.2(MH+)。实施例764-『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和3-哌咬-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)563.1(MH+)。实施例77^2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基卜苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌噪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)604.2(MH+)。实施例78N42-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-4-(3-吗啉-4-基-丙基)-哌溱-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和4-(3-哌嗪-l-基-丙基)-吗啉(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)633.3(MH+)。实施例79N-f2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-『4-(2-哌啶小基-乙基)-哌嗪小羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)618.2(MH+)。实施例80N画『2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基l-444-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和4-(2-哌唤-1-基-乙基)-吗啉(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)620.2(MH+)。实施例81N-2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基l-444-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-『l,41二氮杂环庚烷-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例1/c)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-高哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)632.1(MH+)。实施例82N42-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基卜444-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺69根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例1/c)和1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)634.1(MH+)。实施例83442-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-f3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基I-苯甲酸(实施例4/a)和3-哌啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)563.3(MH+)。实施例84N-『2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基I-苯曱酸(实施例4/a)和1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌。秦(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)612.2(MH+)。实施例851\42-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-羰基)-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨碌酰基卜苯甲酸(实施例4/a)和l-吡啶-2-基甲基-哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)598.1(MH+)。实施例86N-『2-(3,4-二氯-苯氣基)-苯基卜4-『4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌溱-l-羰基I-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和二乙基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)606.2(MH+)。实施例87N-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯碌酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例4/a)和1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)633.2(MH+)。实施例88N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-『4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例4/a)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)619.1(MH+)。实施例89^2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基卜4-4-(3-二曱基氨基-丙基)-哌嗪-1-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例4/a)和二甲基-(3-哌嗪-1-基-丙基)-胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)593.1(MH+)。实施例90^2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-『4-(1-曱基-哌啶-3-基曱基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例4/a)和l-(l-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌。秦71(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)618.0(MH+)。实施例91N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-『4-(2-吡咯烷-l-基-乙基V哌啶-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例4/a)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)603.0(MH+)。实施例92N-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-〖4-(2-哌啶-l-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例Wa)和1-。-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)618.0(MH+)。实施例93^『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基1-4-4-(2-氣代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例4/a)和2-哌唤-1-基-吡咯烷-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)618.0(MH+)。实施例94N-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基M-『4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l画苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例4/a)和4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-吗啉(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)620.0(MH+)。72实施例95N42-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-444-(2-氧代-2-哌啶-l-基-乙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和2-哌溱-1-基-1-哌啶-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)632.0(MH+)。实施例962-(4-{442-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-苯曱酰基}-哌溱-1-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例4/a)和N-甲基-N-苯基-2-哌溱-l-基-乙酰胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)654.0(MH+)。实施例97N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基卜444-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例4/a)和1-吗啉-4-基-2-哌溱-1-基-乙酮(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)634.0(MH+)。实施例98442-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-INM2-『4-(4-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基卜苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例7/a)和2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基卜乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970制备标题化合物。MS(EI)651.2(MH+)。实施例994-2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜]\-2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-乙基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例7/a)和2-(4-吡啶-2-基甲基-哌溱-l-基)-乙胺(参考例15)制备标题化合物。MS(EI)651,2(MH+)。实施例1004-2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基卜苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例Wa)和2-(4-嘧啶-:2-基-哌。秦-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970制备标题化合物。MS(EI)638.2(MH+)。实施例1014-2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)苯曱酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例7/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)587.2(MH+)。实施例102N-3-〖l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-442-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例58/a)和3-[l，4，l联哌啶-l，-基-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)674.2(MH+)。74实施例103反式-4-『2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜N-『4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例58/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)645.2(MH+)。实施例104442-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜N-『2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例58/a)和2-(4-吡啶-2-基-哌漆-l-基)-乙胺四盐酸盐(参考例6)制备标题化合物。MS(EI)654.2(MH+)。实施例1054-2-(4-溴-苯氧基〗-5-氟-苯基氨磺酰基l-N-f3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例5Wa)和2-(4-吡啶-4-基-哌嗓-1-基)-丙胺(参考例ll)制备标题化合物。MS(EI)669.2(MH+)。实施例106442-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜^{2-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基卜乙基一苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基j-苯甲酸(实施例58/a)和2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基j-乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970j制备标题化合物。MS(EI)669.2(MH+)。实施例107442-(4-溴-苯氣基)-5-氟-苯基氨磺酰基1-^{2-4-(4-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-乙基L苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例58/a)和2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基-乙胺[Arzneim.Forsch.;24(1974)1964-1970制备标题化合物。MS(EI)669.2(MH+)。实施例1084-2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基l-N-『2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-L基)-乙基p苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例58/a)和2-(4-吡啶-2-基甲基-哌"秦-l-基)-乙胺(参考例15)制备标题化合物。MS(EI)669.2(MH+)。实施例1094-『2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基1-N-『2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪小基)-乙基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例58/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970制备标题化合物。MS(EI)656.2(MH)。实施例1104-『2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例58/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)605.2(MH+)。76实施例111N-(3-l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例7/a)和3-[l，4，联哌啶-l，-基)-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)656.2(MH+)。实施例112反式-4-f2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-〖4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例7/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)627.2(MH+)。实施例1134-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-^2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基I-苯甲酸(实施例Wa)和2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙胺四盐酸盐(参考例6)制备标题化合物。MS(EI)637.2(MH+)。实施例1144-『2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-]\-3-(4-吡咬-4-基-哌。秦-1-基)-丙基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例7/a)和2-(4-吡啶-4-基-哌溱-l-基)-丙胺(参考例11)制备标题化合物。MS(EI)651.2(MH+)。77实施例115N-『2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基l-4-〖4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-〖l,41二氮杂环庚烷-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例4/a)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-高哌嗪(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)633.1(MH+)。实施例116N-(3-『l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺a)2-氯-4-氟-l-(2-硝基-苯氣基)-苯根据实施例1/a中所述的方法从2-氯-4-氟-苯酚制备标题化合物。b)2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯胺根据实施例1/b中所述的方法从2-氯-4-氟-l-(2-硝基-苯氧基)-苯制备标题化合物。c)4-2-(2-氯-4-氟-苯氣基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酸根据实施例4/a中所述的方法从2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(EI)422.1(MH+)。d)N-(3-『l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-『2-『2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸和3-[l，4，联哌啶-l，-基)-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)629.2(MH+)。实施例1174-2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基I-苯甲酸(实施例116/c)和3-哌啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)546.1(MH+)。实施例1184-『2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例116/c)和2-哌啶-l-基-乙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)532.1(MH+)。实施例1194-『2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-『2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例116/c)和2-(4-嘧啶_2-基-哌溱-1-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965画3970]制备标题化合物。MS(EI)611.1(MH)。实施例120N-(4-『l,4，l联哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例116/c)和4-[l,4，联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806制备标题化合物。MS(EI)663.2(MH+)。实施例121反式-4-『2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N44-(2-吡咯烷-l-基79-乙基)-环己基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例116/c)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)600.2(MH+)。实施例1224-2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯曱酰胺a)2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯胺根据实施例1/b中所述的方法从4-氯-2-甲氧基-1-(2-硝基-苯氧基)-苯[J.Chem.Soc.(1934)867制备标题化合物。b)4-『2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酸根据实施例1/c中所述的方法从2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(EI)434.2(MH+)。c)4-2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-^(2-哌啶-1-基-乙基)-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸和2-哌啶-l-基-乙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)544.2(MH+)。实施例1234-2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例122/b)和3-旅吱-1-基-丙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)558.2(MH+)。实施例124]\"4-1,4，1联哌啶-1，-基-苯基)-4-2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例122/b)和4-[l，4，联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806制备标题化合物。MS(EI)675.2(MH+)。实施例1254-『2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N42-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-;U基)-乙基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例122/b)和2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970]制备标题化合物。MS(EI)623.2(MH)。实施例1264-『2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-『2-(2,3,5,6-四氬-1,2，1联吡溱-4-基)-乙基1-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基j-苯曱酸(实施例122/b)和2-(2，3，5，6-四氢-[l，2，联吡噪-4誦基)-乙胺(参考例16)制备标题化合物。MS(EI)623.2(MH+)。实施例127N-(441,4，l联哌啶-l，-基-苯基)-442-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺a)4-2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸根据实施例4/a中所述的方法从2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯胺[J.Chem.Soc.PerkinTrans.1.(1976)1279-1285制备标题化合物。81MS(EI)438.0(MH+)。b)N-"-〖l,4，l联哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸和4-[l，4，联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806制备标题化合物。MS(EI)680.2(MH+)。实施例128N-(3-哌啶-l-基-丙基)-4-『2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例127/a)和3-咪啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)562.2(MH+)。实施例129]\-(341,4，1联哌啶-1，-基-丙基)-4-『2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例127/a)和3-[l，4，联哌啶-l，-基)-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)645.2(MH+)。实施例130反式--『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己基l-442-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例127/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)616.2(MH+)。实施例13182N-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基V乙基卜4-〖2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基j-苯甲酸(实施例127/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965画3970制备标题化合物。MS(EI)627.2(MH+)。实施例132N-(3-『l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-442-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例122/b)和3-[l,4，联哌啶-l，-基)-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。实施例133反式-4-『2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例122/b)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)612.2(MH+)。实施例1344-2-(4-氯-2-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例122/b)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)572.2(MH+)。实施例135834-2-(2-氯-4-氟-苯氧基〗-苯基氨磺酰基-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例116/c)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)560.2(MH+)。实施例136N-『4-哌啶-4-基-丁基)-4-2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例127/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)576.1(MH+)。实施例1374-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯曱酰胺三氟乙酸盐a)443-{4-〖2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酰基氨基}-丙基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯根据实施例1/d中所述的方法从4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例13)制备标题化合物。MS(EI)685.2(M+Na+)。b)4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基1--(3-哌啶-4-基-丙基)-苯曱酰胺三氟乙酸盐根据实施例11/b中所述的方法从4-(3-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酰基氨基}-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(EI)563.2(MH+)。实施例138N-(3-l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-〖2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺a)4-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酸根据实施例4中所述的方法从2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯胺J.Med.Chem.13(1970)295-297制备标题化合物。MS(EI)454.1(MH+)。b)N-(3-『l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸和3-[l，4，联哌啶-l，-基-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)661.2(MH+)。实施例139N-(4-fl,4，l联哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例138/a)和4-[l，4，联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806]制备标题4匕合物。MS(EI)695.2(MH+)。实施例140N42-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基卜4-2-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例138/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970制备标题化合物。MS(EI)643.2(MH)。实施例14185N-『2-(2,3.5,6-四氢-1,2，1联吡嗪-4-基)-乙基l-4-『2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例138/a)和2-(2,3,5，6-四氢-[1，2，1联吡嗪-4-基)-乙胺(参考例16)制备标题化合物。MS(EI)643.3(MH+)。实施例1424-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱酰胺a)2-氯-4-曱氧基-l-(2-硝基-苯氧基)-苯根据实施例1/a中所述的方法从2-氯-4-曱氧基-苯酚制备标题化合物。b)2-(2-氯-4-曱氧基-苯氧基)-苯胺根据实施例1/b中所述的方法从2-氯-4-曱氧基-l-(2-硝基-苯氧基)-苯制备标题化合物。c)4-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酸根据实施例4/a中所述的方法从2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(EI)434.1(MH+)。d)4-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸和3-哌啶-1-基-丙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)558.2(MH+)。实施例1434-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例142/c)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)572.2(MH+)。实施例144N-(4-哌啶-4-基-丁基)-442-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基j-苯甲酸(实施例138/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)592.2(MH+)。实施例145N-(441,4，l联哌啶-l，-基-苯基)-4-『2-(2-氯-4-曱氣基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例142/c)和4-[l，4，联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806制备标题化合物。MS(EI)675.2(MH+)。实施例1464-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-]^-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例142/c)和2-艰咬-1-基-乙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)544.2(MH+)。实施例147N-(3-『l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-〖2-(2-氯-4-曱氣基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例142/c)和3-[l，4，联哌啶-l，-基)-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。实施例148反式-4-『2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-『4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例142/c)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)612.2(MH+)。实施例1494-『2-(2-氯-4-曱氣基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例142/c)和2-(4-嘧啶-2-基-哌唤-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970]制备标题化合物。MS(EI)623.2(MH+)。实施例1504-2-(2-氯-4-甲氣基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-2-(2,3,5,6-四氩-『1,2，1联吡嗪-4-基)-乙基1-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2-氯-4-曱氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例142/c)和2國(2,3，5，6-四氩-[l,2，l联吡溱-4誦基)-乙胺(参考例16)制备标题化合物。MS(EI)623.3(MH+)。实施例1514-(2-苯氣基-苯基氨磺酰基)-^(2-哌啶-1-基-乙基)-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例31/a)和2-哌咬-l-基-乙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)480.2(MH+)。实施例152N-(3-l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰旌根据实施例31/b中所述的方法从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例31/a)和3-[l，4，联哌啶-l，-基)-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)577.2(MH+)。实施例153反式-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-]\-『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例31/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)548.3(MH+)。实施例1544-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-『2-(4-嘧啶-2-基-哌噢-l-基)-乙基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例31/a)和2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970制备标题化合物。MS(EI)559.2(MH+)。实施例1554-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱酰胺盐酸逸根据实施例30中所述的方法从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例31/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)508.2(MH+)。实施例1564-『2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨碌酰基-苯甲酸(实施例22/c)和3-哌啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)608.1(MH+)。实施例157N-(3-『l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-f2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺N-(3-『l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例22/c)和3-[l，4，联哌啶-l，-基)-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)691.1(MH+)。实施例1584-『2-(4-渙-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-〖2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例2^c)和2-(參嘧啶-:2-基-哌溱-l-基)-乙胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970制备标题化合物。MS(EI)673.0(MH+)。实施例159442"4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-〖2-(2丄5,6-四氢-1.2，1联吡溱-4-基)-乙基l-苯甲酰胺90根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例2^c)和2-(2,3，5，6-四氢-1，2，联吡嗪-4-基)誦乙胺(参考例16)制备标题化合物。MS(EI)673.0(MH+)。实施例1604-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱酰胺a)3-二乙基氨基-l-(2-硝基-苯氧基)-苯根据实施例1/a中所述的方法从3-二乙基氨基-苯酚制备标题化合物。MS(EI)287.1(MH+)。b)2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯胺根据实施例1/b中所述的方法从3-二乙基氨基-1-(2-硝基-苯氧基)-苯制备标题化合物。c)4-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯曱酸根据实施例1/c中所述的方法从2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(EI)441.1(MH+)。d)4-〖2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸和3-哌啶-l-基-丙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)565.3(MH+)。实施例161N-(3-l,4，l联哌啶-l，-基-丙基)-442-(3-二乙基氨基-苯氣基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例160/c)和3-[l，4，联哌啶-l，-基)-丙胺三盐酸盐(参考例3)制备标题化合物。MS(EI)648.3(MH+)。实施例162反式-4-『2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基1-]\-『4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己基I-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例160/c)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)619.3(MH+)。实施例1634-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-〖2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基I-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例160/c)和2-(4-嘧啶-2-基-哌唤-l-基)-乙胺Bioorg.Med.Chem.;12(2004)3965-3970制备标题化合物。MS(EI)630.3(MH)。实施例1644-『2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例160/c)和4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例13)制备标题化合物。MS(EI)565.3(MH+)。实施例1654-12-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(4-哌啶-4-基甲基-爷基)-苯甲酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基92氨磺酰基]-苯甲酸(实施例160/c)和4-(4-氨基甲基-千基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(参考例17)制备标题化合物。MS(EI)627.3(MH+)。实施例1664-『2-(4-溴-2-氯-苯氣基)-苯基氨磺酰基l-N-(4-哌啶-4-基曱基-苄基)-苯甲酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例160/c)和4-(4-氨基甲基-千基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯(参考例17)制备标题化合物。MS(EI)670.2(MH+)。实施例1674-『2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例22/c)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)622.1(MH+)。实施例168N-(4-l,4，l联哌啶-l，-基-苯基)-4-2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(3-二乙基氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例160/c)和4-[l，4，联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806制备标题化合物。MS(EI)682.3(MH+)。实施例169N國(4-『l,4，l联哌啶-l，-基-苯基)画4-『2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例22/c)和4-[l，4，I联哌啶-l，-基-苯胺[J.Med.93Chem.46(2003)1803-1806制备标题化合物。MS(EI)725.1(MH+)。实施例1704-2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基氨磺酰基l-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例1/c)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)576.2(MH+)。实施例171N-(2-苯曱酰基-苯基)-4-『4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺酰胺a)4-(2-苯曱酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸根据实施例1/c中所述的方法从2-氨基-二苯酮制备标题化合物。MS(EI)382.2(MH)。b)N-(2-苯甲酰基-苯基)-4-『4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺酰胺根据实施例1/d中所述的方法从4-(2-苯曱酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸和l-(3-哌咬-l-基-丙基)-哌噢(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)575.2(MH)。实施例172N-『2-(2,4-二氯-苯氣基)-苯基l-4-『4-(3-哌啶-4-基-丙基)-哌啶-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例1/c)和4，4，-三亚曱基二哌啶(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)631.2(MH+)。实施例173N-(2-苯甲酰基-苯基)-4-『4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例171/a)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌唤(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)575.2(MH+)。实施例174N42-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基卜4-『4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺a)4-『2-(2,4-二氯-苯曱酰基)-苯基氨磺酰基l-苯甲酸根据实施例1/c中所迷的方法从(2-氨基-笨基)-(2，4-二氯-笨基)-曱酮[Synthesis，(1980)677-688j和4-氯磺酰基-苯曱酸制备标题化合物。MS(EI)451(MH)。b)N-f2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基l-444-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基j-苯甲酸和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)630.4(MH+)。实施例175!\-『2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基1-4-『4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酸(实施例174/a)和l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌溱(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)644.3(MH+)。实施例17695反式-4-f2-(2,4-二氯-苯曱酰基)-苯基氨磺酰基卜N-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例174/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)629.2(MH+)。实施例1774-『2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基l-N-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基V丙基卜苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基-苯曱酸(实施例17Wa)和2-(4_吡啶-4-基-哌溱-1-基)-丙胺(参考例ll)制备标题化合物。MS(EI)653.2(MH+)。实施例178^『2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基1-4-|4-(3-哌啶-4-基-丙基)-哌咬-1-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯曱酰基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酸(实施例174/a)和4，4，-三亚曱基二哌啶(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)643.2(MH+)。实施例179反式-4-(2-苯曱酰基-苯基氨磺酰基)-N-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基l-苯曱酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯曱酸(实施例171/a)和反式-4-(2-吡咯烷-l-基乙基)-环己胺二盐酸盐(参考例4)制备标题化合物。MS(EI)560.5(MH+)。实施例1804-(2-苯曱酰基-苯基氨磺酰基)-N-『3-(4-吡啶-4-基-哌溱-l-基)-丙96基l-苯甲酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例171/a)和2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙胺(参考例ll)制备标题化合物。MS(EI)584.4(MH+)。实施例1814-2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基l-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例174/a)和4-(3-氨基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例13)制备标题化合物。MS(EI)575.3(MH+)。实施例1824-(2-苯曱酰基-苯基氨磺酰基)-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯曱酰胺盐酸盐根据实施例30中所述的方法从4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基-苯甲酸(实施例171/a)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(参考例12)制备标题化合物。MS(EI)520.4(MH+)。实施例183N-(2-苯曱酰基-苯基)-444-(3-哌啶-4-基-丙基)-哌啶-l-羰基l-苯磺酰胺根据实施例31/b中所述的方法从4-(2-苯曱酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例171/a)和4，4，-三亚甲基二哌啶(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)574.2(MH+)。实施例184药物组合物的制备a)片剂将0.01-50%的式(1)的活性成分，15-50%的乳糖,15-50%的马铃薯淀粉，5-15%的聚乙烯基吡咯烷酮，1-5%的滑石，0.01-3%的硬脂酸镁，1-3%的胶体二氧化硅和2-7%的超支链淀粉混合，然后通过湿法造粒进行制粒并压缩成片。b)糖衣丸，薄膜包衣的片剂将根据如上所述方法制备的片剂用由肠溶薄膜或胃溶薄膜组成或由糖和滑石组成的层进行包衣。糖衣丸用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物进行抛光。c)胶囊将0.01-50%的式(1)的活性成分，1-5%的十二烷基石克酸钠，15-50%的淀粉，15-50%的乳糖，1-3%的胶体二氧化硅和0.01-3%的硬脂酸镁充分混合，将混合物过篩并填充在硬明胶胶嚢中。d)悬浮剂成分0.01-15%的式(1)的活性成分，0.1-2%的氩氧化钠，0.1-3%的枸橼酸，0.05-0.2%的尼泊金(4-羟基苯甲酸曱酯钠)，0.005-0.02%的对羟苯甲酸丙酯，0.01-0.5%的卡波普(聚丙烯酸)，0.1-5%的96%乙醇，0.1-1。/。的娇p木剂，20-70%的山梨醇(70%的水溶液)和30-50%的蒸馏水。向尼泊金和枸橼酸在20毫升的蒸馏水中的溶液中在强烈搅拌下分小份加入卡波普，将溶液放置10-12小时。然后在搅拌下加入在1毫升蒸馏水中的氢氧化钠，山梨醇的水溶液，最后加入乙醇木莓调味剂。向该载体中分小份加入活性成分，使用浸渍均化器进行悬浮。最后，用蒸馏水将悬浮液填充到所需的最终体积，并使得悬浮液糖浆通过胶体磨设备。e)栓剂对于每个栓剂，将0.01-15%的式(1)的活性成分和1-20%的乳糖充分混合，然后使50-95%的adepspro栓剂(例如Witepsol4)熔融，冷却到35。C，使用均化器将活性成分和乳糖的混合物混合到其中，所得的混合物被模压成型为冷却形式。98f)冻干粉末安瓿组合物使用双蒸馏注射用水制备5%的甘露醇或乳糖溶液，将溶液过滤，以便成为无菌溶液。还使用双蒸馏注射用水制备了0.01-5%的式(1)的活性成分的溶液，将该溶液过滤，以便成为无菌溶液。将这两种溶液在无菌条件下混合，以1毫升小份填充在安瓿中，将安瓿的内容物冻干，并在氮气下密封安瓿。在给药前，将安瓿的内容物溶解在无菌水或0.9%(生理)无菌氯化钠水溶液中。权利要求1.式(I)的新的缓激肽B1受体拮抗剂磺酰胺衍生物，及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物，其中R1为氢原子或C1-C4烷基；R2选自(1)氢原子；条件是，R1和R2不能同时为氢原子；(2)-(CH2)n-NRaRb，(3)-(CH2)m-X-Q，或者R1和R2连同与它们连接的氮原子一起形成包含0-3个选自O、S和N的杂原子(除了与R1和R2连接的氮原子以外)的4-7元杂环；其中所述环任选地被C1-C4烷基、-(CH2)q-Y-P、氧代、4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基、4-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-苄基或4-基甲基-苄脒基团取代；R3、R4和R5彼此独立地为氢原子、卤素原子、氰基、氨基或被一个或多个C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基羰基或-C(＝O)-NH2基团；Z选自(1)单键；(2)氧原子；(3)CH2基团；(4)CO基团；(5)NRc基团；(6)S原子；(7)SO2基团；n为1至4的整数；m为0或2至6的整数；q为0至4的整数；Ra和Rb为(1)氢原子，(2)直链或支链C1-C6烷基；Rc为氢原子或C1-C4烷基；X为单键、-CO-或-CO-NH-或-NH-CO-基团；Y为单键、-CO-或-CONRa基团；P为(1)-N(C1-C4烷基)2基团；(2)-NH-(CH2)n-Het基团；(3)饱和的、部分不饱和的或芳香族的包含1-3个选自O、S和N的杂原子的4-7元环；其中所述环任选地被氧代或C1-C4烷基取代；Q为(1)饱和的、部分不饱和的或芳香族的包含1-3个选自O、S和N的杂原子的4-7元环；其中所述环任选地被氧代、-(CH2)n-Het、1-哌啶基、1-(C1-C4-烷基)-4-哌啶基、4-哌啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基或4-吡啶基取代；(2)苯基，其任选地被-(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(＝NH)-NH2、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基或[1，4’]联哌啶-1’-基取代；(3)C5-C7环烷基，其任选地被-(CH2)n-Het基团取代；(4)苄基，其任选地被-(CH2)n-Het、-(CH2)n-NH-C(＝NH)-NH2或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基取代；(5)-(CH2)n-Het基团；Het为包含1-3个选自O、S、SO2和N的杂原子的4-7元杂环，其任选地被(1)氧代；(2)一个或多个C1-C4烷基取代。2.权利要求l的化合物，其选自以下化合物4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-口-[4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基卜苯甲酰胺二盐酸盐，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-]NH2-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基卜乙基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐，]\-(3-[1，4，联哌啶-1，-基-丙基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酰胺，4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜]\-{2-[4-(4，5-二氢-111-咪唑-2-基)-苯基-乙基}-苯曱酰胺，1\-(3-[1，4，联哌啶-1，-基-丙基)-4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酰胺，4-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(2-[4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基-乙基p苯曱酰胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-(2-[4-(4,5-二氢-lH-咪唑-2-基)-苯基画乙基卜苯甲酰胺，N-(4-[l，4，联哌啶-l，-基-苯基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酰胺，反式-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基-苯甲酰胺，3-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-[2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-乙基-苯甲酰胺二盐酸盐，4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-1\-(2-哌啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐，4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-2-(4-吡啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基-苯曱酰胺三氟乙酸盐，4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(2-[4-(4，5-二氢-l-H-咪唑-2-基)-苯基-乙基卜苯甲酰胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(4-胍基甲基-苄基)-苯甲酰胺盐酸盐，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-[2-(l，-甲基-[1,4，联哌啶-4-基)-乙基卜苯甲酰胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-1\-{2-[4-吡啶-4-基-哌溱-1-基)-丙基卜苯甲酰胺，哌啶-4-甲酸(2-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯甲酰基氨基}-乙基)-酰胺，4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯甲酰胺盐酸盐，N-(4-[l，4，联哌啶-l，-基-苯基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-[2-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙基卜苯甲酰胺乙酸盐，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-^{2-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基-乙基}-苯曱酰胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(2-[(哌啶-4-基曱基)-氨基甲酰基-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-1\-{2-[4-(4-曱基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基-乙基}-苯甲酰胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-]\-[2-(2-哌啶-4-基-乙基氨基曱酰基)-乙基卜苯甲酰胺盐酸盐，N-(4-[l，4，l联哌啶-l，-基-苯基)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基卜苯甲酰胺，N-(3-[l，4，]联哌啶-l，-基-3-氧代-丙基)-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酰胺三氟乙酸盐，4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基-苯甲酰胺，4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-[2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-苯甲酰胺，4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-[3-(4-吡啶-4-基-哌溱-l-基)-丙基l-苯甲酰胺，4-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-1\-{2-[4-(6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基卜乙基}-苯甲酰胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(3-哌啶-l-基-丙基)-苯甲酰胺，N-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基I-4-[4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基-苯磺酰胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-[2-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-l-基)-乙基-苯甲酰胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲酰胺盐酸盐，N-(3-[l，4，联哌啶-l，-基-丙基)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基-N-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己基-苯甲酰胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基-N-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基]-苯曱酰胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基-^(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲酰胺盐酸盐，N-(3-[l，4，]联哌啶-l，-基-丙基)-4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺，4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙基-苯甲酰胺，N-(3-[l，4，I联哌啶-l，-基-丙基)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜苯曱酰胺，4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-[4-(2-吡咯烷画l國基-乙基)-环己基-苯甲酰胺，]\-(3-[1，4，联哌啶画1，誦基-丙基)画4疆[2-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺，-(3-[1,4，联哌啶-1，-基-丙基)-4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺，4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲酰胺盐酸盐，N-(4-[l，4，联哌啶-l，-基-苯基)-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酰胺，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-]\-(3-哌啶-4-基-丙基)-苯曱酰胺盐酸盐，^(3-[1，4，联哌啶-1，-基-丙基)-4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺，N-(3-[l，4，l联哌啶-l，-基-丙基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺，N-(3-[l，4，联哌啶-l，-基-丙基)_4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯曱酰胺，4-[2-(4-溴-2-氯一苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-[2-(2，3，5，6-四氢-[1，2，联吡嗪-4-基)-乙基-苯甲酰胺，4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜N-(4-哌啶-4-基曱基-千基)-苯曱酰胺盐酸盐，4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基卜1\-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲酰胺盐酸盐，N-(4-[l，4，联哌啶-l，-基-苯基)-4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-苯甲酰胺，4-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基-N-(4-哌啶-4-基-丁基)-苯甲酰胺盐酸盐或N-(2-苯甲酰基-苯基)-4-[4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-羰基-苯磺酰胺。3.制备权利要求胺衍生物，的式(i)化合物的方法，该方法包括使式(n)的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(II)其中R3、114和115的含义如上文对式(I)所述，与式(HI)的磺酰氯反应，(III)然后使如此获得的式(IV)的苯基氨磺酰基苯甲酸衍生物其中R3、R"和RS的含义如上所述:与式(V)的胺f汴生物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Ri和I^的含义如上所述，以获得式(I)的苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物或其旋光对映体或外消旋物和/或可药用盐和/或水合物和/或溶剂合物。4.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括通过引入新的取代基和/或修饰或除去现有的取代基，和/或成盐和/或从盐释放所述化合物，将式(I)的化合物转化为式(I)的其它化合物。5.式(V)的化合物，其选自以下化合物2-(4-吡啶-4國基-哌"秦画l画基)-乙胺，反式-4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-环己胺二盐酸盐，2-(4-吡啶國2画基画哌"秦-l-基)-乙胺四盐酸盐，N-(4-氨基甲基-千基)-胍二盐酸盐，4-[4-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-千基卜哌啶，4-哌啶-4-基曱基-千脒，2-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-l，4，5，6-四氢-嘧啶，2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-l-基)-丙胺。6.药物組合物，其包含治疗上有效量的权利要求1的式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋物或可药用盐或水合物或溶剂合物以及一种或多种可药用的赋形剂。7.权利要求的式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋物或可药用盐或水合物或溶剂合物在制备用于预防和/或治疗需要抑制緩激肽受体的病况的药物中的用途。8.权利要求7的用途，其中所述緩激肽受体是緩激肽B1受体。9.治疗和/或预防需要抑制緩激肽受体的病况的方法，其包括对有此需要的受试者给予有效量的权利要求1的式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋物或可药用盐或水合物或溶剂合物。10.权利要求9的治疗和/或预防的方法，其中所述緩激肽受体是緩激肽B1受体。全文摘要本发明涉及式(I)的新磺酰胺衍生物及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物，其中R¹-R⁵和Z如权利要求中所定义，其是缓激肽B1的选择性拮抗剂，本发明还涉及制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药理学组合物，以及涉及它们在治疗或预防疼痛性状况或炎性状况中的用途。文档编号C07C311/21GK101528681SQ200780040010公开日2009年9月9日申请日期2007年10月27日优先权日2006年10月27日发明者E·斯泽恩特梅,E·施密特,E·鲍佐,G·凯瑟卢,G·贝克,I·瓦高,J·埃勒斯,K·豪诺克,M·瓦斯塔格,S·法卡斯申请人:吉瑞工厂