专利名称：一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用于制备奈必洛尔等药 物的用途。奈必洛尔(nebivolol， lobivon， nebilet， R-65824)由比利时杨森公司研制， 1997年在美国生产上市。其化学名为(RSSS)和(SRRR)-a， a，-亚胺基-双(亚甲 基)-双[6-氟-2-苯并二氢吡喃甲醇]的外消旋化合物(RSSS) and (SRRR) -a， a'-(i)-[Iminobis(methylene)]-bis [6-fluoro-3， 4-dihydro-2H-1濕benzopyran-2-methano1〗 or 2乂-(Iminodimethylene)bis [6-fluoro-2隱chromanmethano1]。其化学结构式为分子式为C22H25F2N04,相对分子质量为FW405.44。该药系第三代P-肾上腺素 受体拮抗剂，具有高度^受体选择性和轻度血管扩张作用，小剂量时无负性肌 力作用，心衰病人耐受好。作为抗高血压药物，奈比洛尔目前已有多个专利报道 (如W02008010022; USP20070149612 Al; USP20070021623 Al)。人们希望发展一条步 骤简洁、成本低廉、适合工业生产的工艺路线。本发明要解决的问题是提供一类新的苯并二氢吡喃类化合物、其制备方法及 其在制备药物如奈必洛尔中的用途。本发明提供了一类苯并二氢吡喃类化合物，其具有如下结构式背景技术发明内容<formula>formula see original document page 7</formula>式中R'代表H、对甲苯磺酰基，R2代表CH2N02、 COOH、 COOR4或CH20H， 其中W代表d C4的烷基，W代表氟，^代表或lllm'""。推荐的本发明的苯并二氢吡喃类化合物具有如下结构式OR1式中R'、 W如前所述。进一步推荐的本发明的苯并二氢吡喃类化合物具有如下结构式-OTs其中W代表d C4的垸基，Ts代表甲苯磺酰基。本发明还提供了上述化合物的合成方法，包括如下歩骤a)，歩骤a)、 b)， 步骤a) c)，步骤a) d)或步骤a) e):a) .化合物1或l'和硝基甲垸在含有5 40%重量的碱，如NaOH作用下反应得到 化合物2或2';b) .在有机溶剂中，化合物2或2'和醋酸、亚硝酸钠反应得到化合物3或3';c) .在有机溶剂中，化合物3或3'和Cl C4的盐酸醇溶液反应得到化合物4或4';d) .在有机溶剂中，化合物4或4'和对甲苯磺酰氯在有机碱作用下反应得到化合物 5或5、e) .在有机溶剂中，化合物5或5'经氢化反应得到化合物6或6'。所述的化合物1(l') 6(6')具有如下结构式
<formula>formula see original document page 8</formula>
所述的化合物1(l') 6(6')的结构式中的W如前所述。 本发明的合成方法优选的反应条件如下所述的步骤a)中化合物1或1'和硝基甲烷的摩尔比为1-100:1，，反应温度 为0 50'C,反应时间0.5~5小时，所述的碱是一价金属氢氧化合物，推荐NaOH;所述的步骤b)中，化合物2或2'、醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:1 100:1 100，反应温度为0 10(TC，反应时间1 24小时，所述的有机溶剂推荐二甲亚 砜；所述的步骤c)中，化合物3或3'、 C1 C4的盐酸醇溶液的摩尔比为1:1 100，反应温度为0 100°C，反应时间为0.5 24小时，所述的醇优选甲醇或乙醇等；所述的步骤d)中，化合物4或4'、对甲苯磺酰氯、有机碱的摩尔比为 1:1 50:1 50，反应温度为0 50'C，反应时间卜24小时，所述的有机溶剂推荐 二氯甲垸，所述的有机碱可以是吡啶(Py)、三乙胺等；所述的歩骤e)中，化合物5或5'和硼氢化钠的摩尔比为1:1~50,反应温度为 0~100'C,反应时间1 24小时，所述的有机溶剂推荐四氢呋喃。所述的化合物1(l') 6(6')优选分别依次对应具有如下结构式的化合物:所述的化合物1(l') 6(6')的结构式中的W如前所述。所述的有机溶剂可以是二氧六环、二甲亚砜、乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯 或四氢呋喃等；所述的还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾，氢化锂铝、三乙基硼氢化 锂、三乙酸硼氢化钾或钯一碳；所述的氧化剂是三氧化铬、二氧化锰、二甲亚砜 一草酰氯、高碘酸酯、三苯基碳酸铋氧化物、铂催化氧化或N-甲基吗啉-N-氧化 物。本发明的化合物1和l'推荐采用本发明的如下方法合成由化合物II与化 合物III或IV在有机溶剂中经反应拆分得到光学活性的化合物I;光学活性的化 合物I经氢化还原反应得到化合物V;化合物V经烷基化得到化合物VI;化合 物VI经还原反应得到化合物VII;化合物VII经氧化反应获得化合物1和l'。所述的化合物n vn的结构式如下:
<formula>formula see original document page 10</formula>
所述的W代表氟。进一步的描述如下所述的化合物l通过下述(1) (5)的五歩骤获得 (1 )由化合物II与化合物III或IV在有机溶剂中经反应拆分得到光学活性的化合物I，有机溶剂推荐丙酮，化合物(11)、化合物(III)或(IV)的摩尔比 为l: 0:1~10，反应温度为0 5(TC，反应时间0.25 5小时，或者反应后再经重 结晶；(2) 光学活性的化合物I经氢化还原反应得到化合物V;还原剂为钯一碳还原剂，化合物(I)和还原剂的摩尔比为卜塑，反应温度为25 10(TC/1.01 X105Pa~2. 02X106 Pa，反应时间1 10小时；(3) 化合物V经烷基化得到化合物VI;烷基化试剂为C1 C4的醇，化合 物(V)和垸基化试剂的摩尔比为1:1~100，反应温度为0~100°C，反应时间0.5 24小时；(4) 化合物VI经还原反应得到化合物VII;化合物(VI)和还原剂的摩尔 比为1:1~100，反应温度为0-10(TC，反应时间1 24小时，所述的还原剂是硼 氢化钠、硼氢化钾，氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、三乙酸硼氢化钾或钯一碳；(5) 化合物VII经氧化反应获得化合物1，化合物(VI)和氧原剂的用量 摩尔比为1:1 10Q,反应温度为0~100°C，反应时间1 24小时，所述的氧化剂是三氧化铬、二氧化锰、二甲亚砜一草酰氯(Swem氧化剂)、高碘酸酯、三苯 基碳酸铋氧化物、铂催化氧化或N-甲基吗啉-N-氧化物。所述的化合物II推荐可采用如下方法合成:上述反应路线推荐的反应条件如下化合物9和顺丁烯二酸酐(Maleic anhydride)和A1C13的摩尔比为1:1:1~1:50:50, 反应温度为0 100'C,反应时间为0.25 10小时，所用有机溶剂为二氯乙烷。化 合物10和碳酸钾的摩尔比为1:1~50,反应温度为0~100°C，反应时间为0. 5~10 小时，所用溶剂为水。本发明的化合物可用于制备药物，例如制备奈必洛尔，优选的路线如下其 中化合物1 6或l' 6'的制备路线可如前所述，从化合物6或6'丌始制备获得。 本发明采用如下步骤制备奈必洛尔药物 '(1) 化合物6或6'在叔丁醇钠或叔丁醇钾作用下发生，小环化反应得到化合 物7;化合物6或6'和叔丁醇钾的摩尔比为1:1~50，反应温度为(K100'C，反应 时间为0. 5 10小时；(2) 化合物1或l'和硝基甲垸在碱作用下反应得到化合物2或2';化合物2 或2'的硝基经还原得到化合物8，化合物2或2'和还原剂的摩尔比为50:1 1:50， 反应温度为0~100°C，反应时间为0. 5 24小时；(3)化合物7与化合物8在有机溶剂中和LiBr的作用下反应得到奈必洛尔，化 合物7和化合物8的摩尔比为50:1~1: 50，反应温度为0~100°C,反应时间为 0. 5 24小时；上述的l、 l'、 2、 2'、 3、 3'、 6和6'的结构式如权利要求3所述；7和8的 化合物结构式如上述的RM戈表氟。本发明提供了一类新的苯并二氢吡喃类化合物，提供了上述化合物的合成方 法及其用于合成药物如奈必洛尔或药物中间体的用途，本发明的合成方法简便， 产率高，与以前的合成药物，如奈必洛尔的方法相比，具有歩骤简洁，成本低廉， 适合工业生产等优点。
具体实施方式
以下实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。把化合物2 (67.8 g， 0.692 mol)研碎后置于经无水CaCl2干燥的600 mL 二 氯乙垸中，机械搅拌，再加入研碎的AlCl3 (186.0 g， 1.39mol)，加热到5(TC， 保温15min后加入化合物l (75.6 g， 0.600 mol)，加热回流2 h后冷却至室温， 将其倾倒入盛有360mL浓盐酸和2400g冰的2L烧杯中。搅拌，当固体沉降至 底部后，将上层清水倾倒出，再用水洗涤数次后抽滤，所得固体经石油醚洗漆， 干燥后得黄色固体化合物3 ， 110 g，产率为88 %。 'HNMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 6.59 (dd， lH，^15.2Hz，^2.1Hz)， 6.97-7.02 (m, 1H)， 7.33-7.40 (m， 1H)， 7.47-7.51 (m， 1H)， 7.85 (dd， lH,^15.2Hz，戶2.1Hz)。实施例10 2CICH2CH2CI 88%实施例2<formula>formula see original document page 13</formula>将K2C03 (6.57 g， 47.6mmol)溶于400mLH2O中，加入粉水状的化合物 3 (10.0 g， 47.6mmol)，在氮气氛下加热，温度控制在80'C左右，TLC检测至 原料消失即停止加热，自然冷却到室温后，用乙酸乙酯萃取除去极性较小的杂质， 水层用1NHCl调pH值为1，搅拌有固体析出，抽滤。滤液再萃取后同前操作。 将固体合并干燥后得化合物4 7.61 g,产率76.1 %。 'HNMR(300 MHz， DMSO-d6) S 2.92-3.12 (m， 2H)， 5.30(q， 1H)， 7.13-7.17 (m, 1H), 7.38-7.48 (m， 2H)。实施例3<formula>formula see original document page 13</formula>将化合物4 (20.0 g, 95.2mmo1)加入到盛有200 mL丙酮的烧瓶中，待全 溶解后加入5 (10.64g, 71.0mmo1)，搅拌至有固体充分析出后后抽滤。滤出的 固体用丙酮和甲醇重结晶后，加入lNHCl至pH值为l，搅拌15分钟后用乙酸 乙酯萃取，有机相用无水Na2S04干燥，除去溶剂后经乙酸乙酯和石油醚重结晶 得6a (8.2 g，收率41 %);滤液旋蒸除溶剂后加入1 N HC1搅拌15分钟以使 其中的少量手性胺5成盐溶于水相里，乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2S04干 燥，除去溶剂后经乙酸乙酯和石油醚重结晶得6b (8.6g，收率43%)。实施例4<formula>formula see original document page 13</formula>将化合物6a C14.6g， 69.3mmo1)溶于400mL的醋酸中，加入6.0mL的高 氯酸，1.46gPd-C (10%)，在60。C、 80atm下催化氢化，经TLC检湖U，约6 hr 后原料消失。加入10gNaOAc搅拌，过滤。滤液减压蒸馏除溶剂，重结晶得到 白色化合物7， 9.67g，收率为75。/()。'HNMR(300MHz，DMSO-d6)S 1.98-2.10(m， 1H)， 2.45-2.74 (m， 2H)， 4.71 (q， 1H), 6.74-6.89 (m， 3H)。化合物6b也以相同的操作氢化得到化合物7b。向一 100 mL圆底烧瓶中加入底物7 (1.96 g， 10 mmol)和无水甲醇50 mL， 冰水浴冷却至0 。C，滴加S0C12 2 mL。加完后撤去冰水浴，搅拌30分钟，油浴 加热回流2小时，冷却至室温，蒸除溶剂后真空干燥得到无色油状液体。(2.02 g， 收率99%)。NMR(300 MHz， CDC13) S 1.79-2.13(m， 2H)， 2.56-2.80 (m， 2H， 4.86 (q， 1H)， 6.78-6.92 (m, 3H).上述固体产物(0.448 g， 2.1mmo1)置于100mL圆底烧瓶中，加入20 mL THF，冰水浴冷却O'C后向体系中加入NaBH4(0.23 g， 6 mmol)和LiBrH20 (0.66 g， 6mmo1)。体系在0-C以及氮气保护下搅拌反应5小时，向体系中加入无水甲 醇2mL后，自然升温至室温，搅拌反应过夜。加入H20 2.5 mL淬灭反应。旋除 有机溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，并依次用饱和NH4C1水溶液，H20，饱和食 盐水洗涤，无水Na2S04干燥，旋除溶剂得到目标产物3 (0.377 g，收率100%)。 NMR(300MHz， CDC13) S 1.80-1.96(m， 2H), 2.76-2.87(m， 2H)， 3.72-3.86(m， 2H)， 4.05-4.10(m， 1H)， 6.74-6.78(m, 3H). MS-EI: 182。实施例50.93 mL草酰氯溶于10 mL无水CH2C12，冷却至-78°C，滴加1.2 mL无 水DMSO并控制内温《65'C，加完后在-78'。继续搅拌10min。向体系滴加12a (0.91 g， 5.0mmol)的CH2Cl2溶液10mL后，体系在该温度下继续搅拌反应3 小时，然后向体系中滴加2.5mL三乙胺，自然升温至室温，加入20mLNaHCO3 水溶液，搅拌分层后分液，水相用适当CH2Cl2萃取，合并有机相，依次用1N 盐酸，水，饱和NaHC03水溶液，饱和食盐水洗涤，无水MgS04干燥。过柱纯 化，得到0.84g淡黄色固体，收率94%。 MS-EI:180。实施例6CH3N02 , ^^"^f^ aq. NaOH ^^^O^^I^^NOjj 14 OH向一 100 mL圆底烧瓶中加入5 mL CH3N02, 2.5 mL 10% NaOH水溶液，1 mLCH3OH。体系在冰水浴下搅拌30 min加入180 mg (1 mmol) 13的CH3OH溶 液(l mL )后0'C下猛烈搅拌反应2小时，用IN盐酸调节体系pH至1.8 ，向体系 中加入IO mL水以及乙酸乙酯，分出有机相，水相继续用乙酸乙酯五次。合并 有机相，依次用H20，饱和NaHC03水溶液，饱和食盐水溶液洗涤，MgS04干 燥，得到混合物产物240 mg，收率98%。 MS-EI:241。反应体系中有时会有聚合物生成。收率相应会降低。向一 100 mL圆底烧瓶中加入10% Pd-C (48 mg)， 14 (240 mg， 1 mmol) 和MeOH (20mL)，常温常压氢化反应24小时。过滤，旋除溶剂，得到混合产 物16 (193mg，收率90%)。 MS-EI:211.实施例7<formula>formula see original document page 16</formula>向一 50 mL圆底烧瓶中依次加入241mg 17， 207 mg NaN02, 300 mg AcOH， 2mLDMSO后室温搅拌过夜反应，随后升温至35'C反应3h，停反应，用10%盐 酸(4mL)调节体系pH至2-3，将体系加入到20 mLH20和40 mLEA的混合体 系中，分离后水相用少量EA萃取，合并有机相并依次为用H20，饱和食盐水溶 液洗涤，MgS04干燥，得到目标产物18，直接进行下一歩反应。MS-ESI: (M-l) 225。实施例8COOMe18 19向一25mL圆底烧瓶中加入上步反应产物，10mLHChMeOH溶液，体系随 后在室温下搅拌反应，3h后停反应，将体系缓慢加入0'C饱和Na2C03水溶液 中，用EA萃取三次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后，MgS04干燥，过柱 纯化后得到目标产物19， 177 mg,两步收率70%。 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 1.87-2.04 (m， 2H)， 2.76-2.85(m， 2H)， 3.25 (bs， 1H)， 3.82(s, 3H)， 4.21-4.27(m， 1H)， 4.47(bs， 1H)， 6.72-6.77(m， 3H)。实施例9向一 25 mL圆底烧瓶中加入60 mg 19，干燥DCM 2 Ml，干燥Py 0.05 mL， 少量DMAP后将体系冷却至0°C ，缓慢加入TsCl的DCM溶液(52.4 mg in 1 mL)，反应体系升温至室温后搅拌过夜，停反应向体系中加入25mLEA， 依次用少量饱和CuS04溶液，饱和食盐水洗涤后MgS04干燥，过柱纯化， 得到标产物20， 73 mg, 74%。 'H画R(300 MHz, CDC13) S 1.81-1.87 (m， 2H)， 2.35(s， 3H)， 2.60-2.68(m， 2H)， 3.62(s， 3H)， 4.24 (q， 1H)， 4.96(d， J二6.9Hz)， 6.38-6.42(m, 1H)， 6.58-6.70(m， 2H)， 7.21(d， ^8.4Hz)， 7.70(d，戶8.4Hz)。实施例10向一25mL圆底烧瓶中加入60mg20， 10mL干燥THF，随后将体系冷 却至O'C，加入NaBH4 40 mg，后升温至室温搅拌反应，2h后反应完全停反 应，得到目标产物21， 40 mg， 75%。 NMR (300 MHz, CDC13) S 1.72-1.80 (m， 2H), 2.45(s， 3H) 2.71-2.74(m， 2H), 3.93-3.94(m, 2H)， 4.10-4.16(m， 1H)， 4.65隱4.67(q， 1H)， 6.54-6.59(m， 1H)， 6.69-6.75(m， 2H)， 7.33(d, J-8.4Hz)， 7.81(d， /=8.4Hz)。实施例1121 22向一 25 mL圆底烧瓶中加入30 mg 21， 5 mL干燥THF，溶解后加入KOBu-t，搅拌反应，2h后反应完全，向体系中加入20mL EA，随后分别用 H20.饱和食盐水洗涤后MgS04干燥，浓縮得到目标产物22， 10 mg， 62%。 'H NMR(300 MHz， CDC13) S 1.92-2.04 (m， 2H)， 2.78-2.88 (m， 2H), 3.16-3.20 (m， 1H)， 3.80-3.86 (m， 1H)， 6.72-6.79 (m, 3H)。实施例12<formula>formula see original document page 18</formula>
向一 100 mL圆底烧瓶中加入23， 30 mg， 24, 20 mg， THF 15 mL，以及UBr, 5 mg，在氮气保护下加热至回流，24h后停反应，降温至室温，旋除THF，残余固 体用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，MgS04干燥后，过柱纯化。得到25，无 色油状固体，25mg，收率58%。
权利要求
1.一类苯并二氢吡喃类化合物，其特征是具有如下结构式式中R1代表H或对甲苯磺酰基，R2代表CH2NO2、COOH、COOR4或CH2OH，其中R4代表C1～C4的烷基，R3代表氟，代表键的构型或
2.根据权利要求1所述的苯并二氢吡喃类化合物，其特征是具有如下结构式<formula>formula see original document page 2</formula>式中R'、 W如权利要求l所述。
3.根据权利要求1所述的苯并二氢吡喃类化合物，其特征是具有如下结构式、<formula>formula see original document page 2</formula>其中W代表C, C4的烷基，Ts代表对甲苯磺酰基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤a)、步骤a) b)、步骤a) c)、步骤a) d)或步骤a)^e)的四种步骤a) .化合物1或l'和硝基甲垸在过量的含有5 40%重量的一价金属氢氧化合 物水溶液作用下反应得到化合物2或2';所述的化合物1或l'、硝基甲烷的摩尔 比为1~100:1,反应温度为0 5(TC，反应时间0.5 24小时；b) .在有机溶剂中，化合物2或2'和醋酸、亚硝酸钠反应得到化合物3或3'; 化合物2或2'、醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1: 1~100:1 100,反应温度为0~100 'C，反应时间1~24小时；c) .在有机溶剂中，化合物3或3'和C1 C4的盐酸醇溶液反应得到化合物4 或4';所述的化合物3或3'、 C1 C4的盐酸醇溶液的摩尔比为1:1~100，反应 温度为0 10(TC，反应时间0.5 24小时；d) .在有机溶剂中，化合物4或4'和对甲苯磺酰氯在有机碱作用下反应得到化 合物5或5';所述的化合物4或4'、对甲苯磺酰氯、有机碱的摩尔比为1:1 50:1 50;反应温度为0 50'C,反应时间1 24小时；e) .在有机溶剂中，化合物5或5'经氢化反应得到化合物6或6';所述的化合 物5或5'和还原剂的摩尔比为1:1 50,反应温度为0 100'C，反应时间1 24 小时；其中，所述的还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾，氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、 三乙酸硼氢化钾或钯一碳；所述的有机碱是吡啶或三乙胺； 所述的化合物1(l') 6(6')具有如下结构式其中的W如权利要求1所述；Ts代表甲苯磺酰基。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的化合物1或l'通过下述 (1) (5)的五步骤获得 (1 )由化合物II与化合物III或IV在有机溶剂中经反应拆分得到光学活性 的化合物i，化合物(n)、化合物(III)或(IV)的摩尔比为1: 0:1~10,反应 温度为05(TC，反应时间0.25 5小时，或者反应后再经重结晶；(2) 光学活性的化合物I经氢化还原反应得到化合物V;还原剂为钯一碳 还原剂，化合物(I)和还原剂的摩尔比为1 100:1，反应温度为25 100'C/1.01 X105Pa~2. 02X108 Pa，反应时间1 10小时；(3) 化合物V经烷基化得到化合物VI;垸基化试剂为C1 C4的醇，化合 物(V)和垸基化试剂的摩尔比为1:1~100，反应温度为0~100°C，反应时间0.5 24小时；(4) 化合物VI经还原反应得到化合物VII;化合物(VI)和还原剂的摩尔 比为1:1~100，反应温度为0~100°C，反应时间1 24小时，所述的还原剂是硼 氢化钠、硼氢化钾，氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、三乙酸硼氢化钾或钯一碳；(5) 化合物VII经氧化反应得到权利要求4所述的化合物1或l'，化合物 (VI)和氧原剂的用量摩尔比为1:1~100，反应温度为0~100°C，反应时间l24小时，所述的氧化剂是三氧化铬、二氧化锰、二甲亚砜一草酰氯、高碘酸酯、 三苯基碳酸铋氧化物、铂催化氧化或N-甲基吗啉-N-氧化物；所述的化合物n vn的结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>所述的RS代表氣。
6. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物的用途，其特征是用于制备奈必 洛尔药物。
7. 根据权利要求6所述的用途，其特征是所述的制备奈必洛尔药物包括如下步骤-(1) 化合物6在叔丁醇钠或叔丁醇钾作用下发生，小环化反应得到化合物7; 化合物6和叔丁醇钾的摩尔比为1:1~50，反应温度为0~100°C，反应时间为0. 5 10小时；(2) 化合物1和硝基甲烷在碱作用下反应得到化合物2;化合物2的硝基经 还原得到化合物8，化合物2和还原剂的摩尔比为50:1 1:50，反应温度为0~100 'C，反应时间为0.5 24小时；(3)化合物7与化合物8在有机溶剂中和LiBr的作用下反应得到奈必洛尔，化 合物7和化合物8的摩尔比为50:1 1: 50，反应温度为0~100°C，反应时间为 0. 5 24小时；上述的l、 l'、 2、 2'、 3、 3'、 6和6'的结构式如权利要求3所述；7禾卩8的 化合物结构式如
全文摘要
本发明涉及一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用于制备药物的用途。该化合物具有如右的结构式，由如右结构式的化合物1为起始原料制备，合成步骤简洁，成本低廉，适合工业生产。本发明的化合物可以用于制备奈必洛尔等药物。
文档编号C07D311/00GK101235024SQ20081003342
公开日2008年8月6日 申请日期2008年2月1日 优先权日2008年2月1日
发明者吴清泉, 崔媛媛, 张卫锋, 谢卫青, 马大为 申请人:中国科学院上海有机化学研究所