专利名称：：抗组胺哌啶衍生物,其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法抗组胺哌咬衍生物，其多晶形物和假同晶物的无水和7jC合物形式的制备方法本申请是同名发明专利申请200610103142.6号的分案申请，该申请是95193122.9号申请的分案申请的分案申请，原案国际申请号PCT/US95/04942，国际申请日1995年4月28日。本发明涉及哌咬衍生物、其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的新的制备方法，它们可用作抗组胺剂、抗过敏剂和支气管扩张剂[美国专利No.4，254，129，1981年3月3日，美国专利No.4,254,130，1981年3月3日，和美国专利No.4,285,958,1981年4月25日〗。本发明提供了下式哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐，和其可药用盐以及其单一光学异构体的制备方法其中Ri表示氬或鞋基；R2表示氩；或Ri和R2—起在带有Ri和R2的碳原子之间形成第二键；n表示1-5的整数；R3表示-CH20H，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原子并且是直链或支链的；每个A表示氬或羟基；该方法包括使相应水合的可药用酸加成盐进行共淬蒸馏。此外，本发明也提供了制备下式哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐，和其可药用盐以及其单一光学异构体的方法其中Ri表示氬或羟基;R2表示氬；或Ri和R2—起在带有和R2的碳原子之间形成第二键；n表示l-5的整数；R3表示-CH:jOH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原子并且是直链或支链的；每个A表示氫或羟基；该方法包括使相应水合的可药用酸加成盐进行最少水量重结晶。此外，本发明也提供了制备下式哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐，和其可药用盐以及其单一光学异构体的方法其中Rj表示氫或祭基;R2表示氬；或Ri和R2—起在带有Ri和R2的碳原子之间形成第二键；n表示l-5的整数；R3表示-CH20H，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原子并且是直链或支链的；每个A表示氫或羟基；该方法包括使相应水合的可药用酸加成盐进行含水重结晶。而且，本发明提供了以I型和III型表示的无水4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌啶基-l-羟基丁基]-a，a-二甲基笨乙酸盐酸盐多晶形物的制备方法:和以II型和IV型表示的水合的4-4-[4-(祭基二苯基甲基)-l-哌啶基l-l-羟基丁基-a,a-二甲基苯乙酸盐酸盐多晶形物的制备方法。I型多晶形物可以通过下述特征确定目测熔点(毛细管)在约196-201。C范闺内；在外推开始时的熔化-l热在约195-199"C，这是通过差示扫描量热法測定的；和X-射线粉末衍射图示基本如表1所示，其中XRPD图示是采用装有CoX-射线管源的粉末衍射仪測量的。样品用CoK^辐射照射和XRPD数据是在5-55°20范闺内收集的(强度的变化基本上取决于优势的定向)表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>III型多晶形物可以通过下述特征确定目測熔点C毛细管)在约166-171C范围内；在低于约9(TC有宽范围的吸热，在约166T外推开始时的熔化吸热是通过差示扫描量热法测定的；和X-射线粉末衍射图示基本如表2所示，其中XRPD图示是采用装有CoX-射线管源的粉末衍射仪测量的。样品用CoKa!辐射照射和XRPD数据是在5-55°2e范闺内收集的(强度的变化基本上取决于优势的定向)。表2晶面间距，埃强度，Mo，％<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>II型多晶形物可以通过下述特征确定目测熔点(毛细管)在约100-105C范围内；在低于约100r有大的宽范围的吸热和在约124-126"C外推开始时的小的吸热反应峰(约2焦耳/克)，这是通过差示扫描量热法測定的；和X-射线粉末衍射图示基本如表3所示，其中XRPD图示是采用装有CoX-射线管源的粉末衍射仪測量的。样品用CoKcd辐射照射和XRPD数据是在5-55°2e范闺内收集的(强度的变化基本上取决于优势的定向)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>IV型多晶形物可以通过下述特征确定目測熔点(毛细管)在约113-118匸范围内；在低于约100"C有两个宽范闺的重迭吸热(峰)和在约1461C外推开始时另外的吸热(峰)，这是通过差示扫描量热法测定的，并且X-射线粉末衍射困示基本如表4所示，其中XRPD图示是采用装有CoX-射线管源的粉末衍射仪测量的。样品用CoKed辐射照射和XRPD数据是在5-55°2e范闺内收集的(强度的变化基本上取决于优势的定向)。表4晶面间距，埃强度，l/lo，％10.4607.0456.4505.31005.2554.37541504.0453.8603.555式(I)和(II)化合物的可药用酸加成盐，包括无水和水合的盐，是指与任何合适的无机酸或有机酸形成的盐。合适的无机酸如盐酸、氩澳睃、硫酸和磷酸。和合适的有机酸包括羧酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙闺酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果睃、酒石睃、柠檬睃、环已烷氦基磺酸、抗坏血睃、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、笨甲酸、笨基乙酸、4-氨基笨甲酸、4-羟基笨甲酸、氛茴酸、肉桂酸、水杨酸、4-氛基水杨酸、2-苯氣基苯甲酸、2-乙酕氣基苯甲酸和扁桃酸、磧酸如甲磺酸，乙磺酸，和P-羟基乙磺酸。这里所用的术语"水合物"是指水和式(I)或(II)化合物的结合，其中水保持水分子状态，并且祓吸收、吸附或包含在式(I)或(II)底物分子的结晶晶格中。这里所用的术语"吸附"是指这样一种物理形态，其中在式(I)和(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐中的水分子是分散在式(I)和(II)哌啶衍生物的固体水合可药用酸加成盐的表面。这里所用的术语"吸收"是指这样一种物理形态，其中在式(I)和(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐中的水分子是散布在整个式(I)和(II)哌啶衍生物的固体水合可药用酸加成盐中的。式(I)和(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐应当是在每摩尔式(I)或(II)底物盐0.10-5摩尔水范围内的。这里所用的术语"共淬混合物"是指如同单一物质那样起作用的两种或多种物质的液体混合物，这是指通过液体部分蒸发产生的蒸汽与液体的組成相同。恒沸混合物与同样物质组成的其它混合物相比表现出最高或最低的淬点。这里所用的术语"共滞蒸馏"是指这样一类蒸馏，即向混合物中加入一种需分离的物质以便它能与原始混合物的一种或多种成分一起形成共淬物。这样形成的共淬物的淬点不同于原始混合物。这里所用的术语"共淬蒸馏"也指共-蒸馏。这里所用的术语"最少水量重结晶"是指其中无水溶剂与底物水合物的比例使得所存在的水的百分含量最低的重结晶，目此译导了无水形式底物的沉淀。这里所用的术语"含水重结晶"是指下述过程，其中或者1)将固体物质溶于足以将其溶解的一定体积水或水/有机溶剂混合物中并通过蒸发溶剂回收固体物质；2)用不足以将其溶解的最少量水或水/有机溶剂混合物处理目体物质，加热溶解并冷却使结晶或3)将固体物质溶于足以将其溶解的一定体积水或水/有机溶剂混合物中，然后通过部分蒸发溶剂得到可结晶的饱和溶液。这里所用的术语"晶体老化"是指用不足以将其溶解的最少量水或水/有机溶剂混合物处理固体物质，或者加热或者在室温搅拌直到所需的转化反应发生的方法。这里所用的术语"反溶剂"是指对所述物质而言不好的溶剂，当把它加到所述物质的溶液中时可使得所述物质沉淀。这里所用的术语"合适的温度"是指足以溶解的温度和在加入反溶剂或通过共沸除去共-溶剂后可使得所需物质沉淀的温度。式(I)和式(II)哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐可以由相应的式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐，通过使相应式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可药用睃加成盐共沸蒸馏来制备。例如将合适的式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐溶于足以将其溶解的一定体积合适的溶剤或溶剂混合物中。这样的溶剂的实例包括水，d-Cs链烷醇如甲醇、乙醇、等；嗣溶剂如丙與、甲基乙基躬等；脂肪族脂溶剂如乙酸乙酯、乙酸甲酷、甲酸甲酯、甲酸乙酷>乙酸异丙基酷等以及这些溶剂与水的混合物，如丙躬/水、甲基乙基嗣/水、水/丙闺、和水/丙與/乙酸乙酷。然后，向此溶液中加入可将其溶解的一定体积的同样的溶剂或第二部分合适的无水反溶剂，再加热到沸点以适合通过共沸除去氷和其它低谇点溶剂。在共沸蒸馏中采用的合适的无水反溶剂为，例如躬溶剤如丙酮、甲基乙基嗣等；脂肪族脂溶剂如乙酸乙m、乙酸甲酷、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙基酷等；Cs-C8脂肪族溶剂如戊烷、己烷等；脂肪族腈^乙腈以及这些溶剂混合物，如丙酮/乙酸乙酷。通过蒸馏除去水和溶剂的共沸混合物直到温度变化，温度变化标志着共弗混合物完全除去。冷却反应混合物，可通过例如过滤从反应区域回收得到相应的式(I)和式(II)哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐。此外，式(I)和式(II)哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐可以由相应的式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐，通过使相应式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐进行最少水量重结晶制备。例如将合适的式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐溶于足以将其溶解的一定体积合适的无水溶剤或溶剤混合物中并加热回流。这样的溶剂的实例包括水，d-Cs链烷醇如甲醇、乙醇、等；玥溶剂如丙明、甲基乙基與等；脂肪族脂溶剂如乙酸乙琼、乙酸甲酷、甲酸甲酯、甲酸乙酷、乙酸异丙基酴等以及这些溶剂与水的混合物，如丙酮/水、甲基乙基躬/水、水/丙與、和水/丙躬/乙酸乙酷。然后，以足以引发式(I)和式(II)哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐沉淀的量，向此溶液中加入可将其溶解的一定体积的同样的溶剂或第二部分合适的无水反溶剂。，合适的无水反溶剂为，例如闺溶剂如丙闺、甲基乙基與等；脂肪族脂溶剂如乙酸乙酷、乙酸甲酷、甲酸甲酷、甲酸乙醋、乙酸异丙基酷等；闺溶剂和脂肪族酷溶剂的混合物如丙與/乙酸乙酷等；C5-Cs脂肪族溶剂如戊烷、己烷等；脂肪族腈如乙腈以及这些溶剂混合物，如丙與/乙酸乙惊等以及水和稱溶剂的混合物如丙酮/水等；和水，稱溶剂和脂肪族酷溶剂的混合物如丙嗣/水/乙睃乙酷。冷却反应混合物，可通过例如过滤从反应区域回收得到相应的式(I)和式(II)哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐。无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-羟基丁基-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐多晶形物(I型和III型)可以通过下面详述的多种方法制备。从III型至I型例如，无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-羟基丁基-oc,a-二甲基苯乙酸盐酸盐(I型)可以由无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基-l-羟基丁基-oc，a-二甲基苯乙酸盐酸盐(III型)制备，即如上所述使无水4-4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基l-l-羟基丁基l-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐(m型)进行晶体老化来制备。从H型至III型此外，无水4-4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-羟基丁基]-a，oc-二甲基苯乙酸盐酸盐(III型)可以由水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌咬基]-l-羟基丁基-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐(II型)制备，即如上所述通过使水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基I-l-羟基丁基-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐(II型)进行最少水量重结晶来制备。从II型制备I型此外，无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌咬基]-l-羟基丁基]-oc,a-二甲基苯乙酸盐酸盐(I型)可以由水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-派咬基]-1-羟基丁基]-a,a-二甲基苯乙酸盐酸盐(II型)制备，即如上所述通过使水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌咬基]-1-羟基丁基]-a，a-二甲基笨乙酸盐酸盐(II型)进行最小水量重结晶或使水合4-[4-[4-(祭基二苯基甲基)-l-哌咬基]-1-羟基丁基]-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐(II型)进行共沸蒸馏来制备。在一优选实施方案中，将II型水合的4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌咬基]-l-羟基丁基]-oc，a-二甲基笨乙酸盐酸盐溶于足以使其溶解的甲醇，丙酮/水或甲基乙基酮/水中，然后加入甲基乙基酮。从IV型制备I型此外，无水4-[4-[4-(祭基二苯基甲基)-1-羟基丁基]-a，ct-二甲基笨乙酸盐酸盐(I型)可以由水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-哌咬基]-l-羟基丁基]-a，ct-二甲基苯乙酸盐酸盐(IV型)制备，即如上所述通过使水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)_1-哌^^]-l-雍基丁基]-a,oc-二甲基苯乙酸盐酸盐(IV型)进行最小水量重结晶或进行共沸蒸镏来制备。在一优选实施方案中，将IV型水合的4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌啶基]-l-羟基丁基]-a，a-二甲基笨乙酸盐酸盐溶于足以使其溶解的甲醇，丙嗣/水或甲基乙基酮/水中，然后加入甲基乙基酮。式(I)派咬衍生物的水合可药用酸加成盐可以由其中R3是-C00垸基的相应的式(II)化合物制备，即通过合适的还原剂将其中R3是-C00烷基的相应的式(II)化合物进行还原，还原剂如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氲化钠或四甲基硼氳化铵，这一反应是在合适的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇，它们与水的混合物或其碱性溶液中，在约OC-溶剂回流温度下进行的，并且反应时间在约1/2小时-8小时之间变化。用合适的酸如盐酸骤冷和酸化后，通过结晶或过滤从反应区域中回收式(I)哌咬衍生物的水合可药用酸加成盐。此外，式(I)和式(II)派咬书f生物的水合可药用酸加成盐可以由相应的式(I)和式(II)派咬衍生物的无水可药用酸加成盐制备，即通过使式(I)和式(II)艰咬衍生物的无水可药用酸加成盐进行含水重结晶来制备。例如，用足以将其溶解的最少体积水或合适的水/有机溶剂混合物处理合适的式(I)和式(II)艰咬衍生物的无水可药用酸加成盐并加热回流.冷却反应混合物，通过例如过滤从反应区域中回收式(I)和式(II)派咬衍生物的水合可药用酸加成盐.或者，用足以将其溶解的一定体积水或合适的水/有机溶剂混合物处理合适的式(I)和式(II)派咬衍生物的无水可药用酸加成盐，并将水或水/有机溶剂部分或完全蒸发至一定的体积，使得引发式(I)和式(II)艰咬衍生物的水合可药用^成盐的结晶。前面重结晶中所用的合适的溶剂为水、丙酮/水、乙醇/水、甲基乙基鲷/含水甲醇、甲基乙基嗣/水等.水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌咬基]-l-羟基丁基]-cc，cx-二甲基苯乙酸盐酸盐(II型和IV型)的假同晶形物形式可以通过下述多种方法制备。乙基酯/嗣至II型水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌咬基]-l-羟基丁基]-a，ot-二甲基笨乙酸盐酸盐(IV型)是由4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-"，a-二甲基苯乙酸乙酯，盐酸盐或其游离碱制备的，即按照上迷从其中R3是-COO烷基的相应的式(II)化合物制备式(I)派咬衍生物的水合可药用盐酸加成盐的一般方法进行的，但是是在1分钟-45分钟内快速加入水并在约-20^C-约50X:范围内进行的，沉淀得到水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌啶基]-1-羟基丁基]-ot,ot-二甲基苯乙酸盐酸盐(II型)。乙酯/酮至IV型水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-派咬基]-1-雍基丁基]-a，oc-二甲基苯乙酸盐酸盐(IV型)是由4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-a,a-二甲基笨乙酸乙酯，盐酸盐或其游离碱制备的，即按如上所述的从其中R3是-COO烷基的相应的式(II)化合物制备式(I)派咬衍生物的水合可药用盐酸加成盐的一般方法进行的，但是是在约30分钟-24小时内緩慢加入水并在约0X:-50C范围内进行的，任^t入晶种，沉淀得到水合4-[4-[4-(鞋基二苯基甲基)-1-派錄]-1-羟基丁基]-ct,a-二甲基苯乙酸盐酸盐(IV型)。I型至II型水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-哌咬基]-l-羟基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐(II型)可由无水4-[4-[4-(衮基二苯基甲基)-1-派啶基]-l-羟基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐(I型)制备，即通过使水合4-[4-[4-(鞋基二笨基甲基)-l-哌啶基]-l-羟基丁基]-ct，ct-二甲基苯乙酸盐酸盐(II型)如上所述进行重结晶而制备。II型水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌錄]-1-羟基丁基]-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐还可如下制备a)在合适的溶剂(例如甲醇、丙酮或氢氧化钠水溶液)中使4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-派免基]-l-氧代丁基]-ot，oc-二甲基笨乙辟p酯盐酸盐与合适妗还原剂反应；b)用盐酸酸化；和c)在，分钟-45糾内，^i^ia欲钟-30耕内，^j^^QTC-50X:,^fci^在O"C-40*C,更优选縱r-40"C温;^卞j^Mc。II型水合4-[4-[4-(^fci苯基甲基)-1-1-錄丁基]-a，ot-二甲基苯乙^l^^还可如下制备:a)在合适的溶剂(例如甲醇、丙酮或氬氧化钠水溶液)中使4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-派#]-l-氧代丁基]-a,a-二甲基苯乙酸乙酯与合适的还原剂反应；b)用盐酸酸化；和c)在1分钟—45分钟内，优选10分钟-30分钟内，在—20t;-50K,优选在0X^-40"C,更优选20"C-40"C温度下加入水。IV型水合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌咬基]-l-羟基丁基]-a,a-二甲基苯乙酸盐酸盐可如下制备a)在合适的溶剂(例如甲醇、丙酮或氢氧化钠水溶液)中使4-[4-[4-(祭基二笨基甲基)-1-派^]-l-氧代丁基]-ot,a-二甲基笨乙酸乙醋盐酸盐与合适的还原剂反应；b)用盐酸酸化；和c)在30分钟-24小时内在，优选1小时-12小时，更优选2小时-8小时内，0"C-50"C，优选在IOC-40"C,更优选20*C-40"0温度下加入水。IV型水合4-[4-[4-(^fci笨基甲基)-l-派^^]-1-^i丁基]-a，oc-二甲A^乙g酸盐可如下制备:a)在合适的溶剂(例如甲醇、丙酮或氲氧化钠水溶液)中使4-[4-[4-(鞋基二笨基甲基)-l-哌咬基]-l-氧代丁基]-a，a-二甲基苯乙酸乙酯与合适的还原剂反应；b)用盐酸酸化；和c)在30分钟-24小时内，优选1小时-12小时，更优选2小时-8小时内，在0K-50■c,优选在iot:-40ic，更优选20r-40t:温度下加入水。本发明的起始原料对本领域普通技术人员来说是很容易得到的，例如4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌咬基]-l-羟基丁基]-a，ot-二甲基苯乙酸乙酯，盐酸盐在US专利4,254,129中有迷，1981年3月3曰。下面的实施例提供了制备无水和水合式(I)和(II)派咬衍生物的可药用酸加成盐，其多晶形物和假同晶的典型方法。应当理解这些实施例只是说明性的并不以任何方式限制本发明的范闺。下面所用的术语具有指定的意义"g"是指克；"mol"是指摩尔；"minol"是指毫摩尔；"ml"是指毫升；"bp"是指沸点；"mp"是指熔点；"*C"是指摄氏度；"mmHg"是指亳米汞柱；"pl"是指微升；"yg"是指微克；以及"nM"是指微摩尔.差示扫描量热法分析是用敞口铝盘采用TA2910DSC完成的。以5"C/分钟和50ml/分钟氮气清洗情况下将样品加热到240"C。X-射线粉末衍射分析的操作如下将样品置于测量XRPD图示的水晶(衍射为零)样品盒中。XRPD图示是采用装有CoX-射线管源、原光单色仪和备艮器(PSD)的粉末衍射仪测量的。入光线是采用r发散的缝隙校正的。PSD上的活性区域对应着约5°2e。(发射)源是在35kV和30mA进行的并且样品用CoK"辐射照射。XRPD数据是在5-55。2e范围内在速率为0.25。20/分钟和带宽(st印width)为O.02。2e的情况下收集的。采用双衍生物峰选择方法测量最显著的特征-峰位和强度。据报道以I/L表示的X-射线峰大于20%强制性选择中断，强度在接近5%左右.某些的峰对由于晶形变化造成的优势定向敏感。这导致了1/1。值的大幅度变化。实施例1制备II型4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-l-羟基丁基]-oc，a-二甲基笨乙酸盐酸盐方法A使4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌咬基]-l-氧代丁基]-a,a-二甲基笨乙酸乙酯，盐酸盐(101.92g,0.1807mol)和甲醇(510ml)混合并在快速搅拌下加入50%氢氧化钠(72.27g，0.90mol),并在水(61ml)中洗涤。加热回流2小时，使之冷却到35"C并用硼氢化钠(3.42g，0.0903mol〉处理。加入水(100ml)并保持在35"C10小时。加入37%的盐酸(53.Og)并调整PH至11.5，加入丙酮(26.5ml)和水(102ml).在35C保持2小时并用37%盐酸(44.69g)调整PH至2.5。用水(408ml)稀释，冷却到-15"C，搅拌1,5小时并通过吸滤收集沉淀.用去离子水(3xi00ml)洗涤滤饼并真空干燥，得到4-[4-[4-(羟1^笨基甲基)-1-哌战]-l-羟基丁基]-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐的水合物(97.lOg)。方法B将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-1-氧代丁基]-a，a-二甲基苯乙酸乙酯，盐酸盐(60.Olg,0.106mol)置于1-L三颈园底烧瓶中，在园底烧瓶上装上机械搅拌器，Claisen头，温度计和顶部有通氮气装置的回流冷凝器。加入甲醇(300ml)并打开搅拌器。用水(60访1)稀释桨液并在15-20分钟内加热到52-54"C。在52C保持2小时，然后加入50%氢氧化钠(42.54g，0.532mol).在73"C加热约1小时45分钟，然后采用水浴冷却到低于35"C，再加入硼氢化钠(2.02g，0.0534迈o1)。在351C搅拌过夜，用丙酮(15.5ml)处理并在35"C搅拌2小时。用28%盐酸(75.27g)酸化混合物至PH1.85，用水(282ml)稀释，搅拌约30分钟并在约2小时内冷却到-15X:。过滤固体并用水(2々5ml)和乙酸乙酯(2x75ml)洗涤。真空干燥所得的固体并静置两天得到4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-l-羟基丁基]-a,ct-二甲基笨乙酸盐酸盐的水合物(II型)(57.97g,91.5%)，为细微粉末。方法C将4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-哌咬基]-1-氧代丁基]-ot，ot-二甲基苯乙酸乙酯(56.12g，0.1064mol)置于1-L三颈园底烧瓶中，在园底烧瓶上装上搅拌器，Claisen头，温度计和顶部有通氮气装置的回流冷凝器。加入甲醇(300ml)并打开搅拌器.用水(60ml)稀释桨液并通过Therm-O-Watch采用加热罩将其加热到回流.当混合物达到约时，用50%氢氧化钠(34.05g，0.4256迈ol)处理并用水(42ml)漂洗.回流搅拌2小时15分钟，在1小时内冷却到35*C,再用硼氢化钠(2.02g,0.0534mol)处理。搅拌7.5小时并不加搅拌在室温静置1.75天。当混合物达到35TC时用丙嗣(15.5ml，0.21mol)骤冷并搅拌2小时加入水(60ml)并用32%盐酸(65.22g)调节PH至2.5,冷却到40r并用水(25ml)漂洗PH探针。在约30分钟内加入水(192ml)并在33"C温度下保持10分钟，加入少量的晶种.在约45分钟内将桨液冷却到-12C并通过过滤分离罔体(586.2g).用水(2xl00ml)洗涤，然后用乙酸乙酯(100ml，预冷至-10t:)洗涤。真空干燥(133.32帕斯卡，50*€)过夜得到4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-1-羟基丁基]-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐的水合物(II型)(58.86g，98%),为白色固体。实施例2制备IV型4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-派咬基]-1-羟基丁基]-a，ot-二甲基笨乙酸盐酸盐(IV型)将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌咬基]-l-氧代丁基]-a，a-二甲基笨乙酸乙酯(56.12g，0.1064迈ol)置于1-L三颈园底烧瓶中，在园底烧瓶上装上机械搅拌器，Claisen头，温度计和顶部有通氮气装置的回流冷凝器.加入甲醇(300迈1)并打开搅拌器.用水(60ml)稀释桨液并通过Therm-0-Watch采用加热罩将其加热到回流。当混合物达到约35"C时，用50%氲氧化钠(34.05g，0.4256mol)处理并用水(42ml)漂洗.回流搅拌2小时15分钟，在1小时内冷却到35",再用硼氬化钠(2.02g，0.0534mol)处理。搅拌7.5小时并不加搅拌在室温静置1.75天.当混合物达到35TC时用丙酮(15.5ml，0.21mol)骤冷并搅拌2小时。加入水(60ml)并用32%盐酸(65.22g)调节PH至2.5。冷却到40C并用水(25ml)漂洗PH探针.在33t:温度下保持10分钟，加入少量的晶种并在35t:约4小时内加入水(192ml)。在约45分钟内将桨液冷却到-12匸并通过过滤分离固体(586.2g).用水(2xl00ml)洗涤，然后用乙酸乙酯(100ml，预冷至-10")洗涤。真空干燥(133.32帕斯卡，50"C)过夜得到4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌咬基]-l-羟基丁基]-a，ct-二甲基笨乙酸盐酸盐的水合物(IV型)；mpl15-116TC(分解)。XRPD:表5表5<table>complextableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例3II型至I型4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-旅咬基]-l-羟基丁基]-a，a-二甲基笨乙酸盐酸盐(I型)的转化用去离子水(2g)处理4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-派#]-l-羟基丁基]-a,a-二甲基苯乙酸盐酸盐的水合物(II型)(20.0g,0.0355mol)并在搅拌下几分钟内加入少量丙酮(60ml),通过助滤剂过滤并用丙酮(30ml)洗涤滤饼，用丙嗣(22ml)洗涤滤饼，回流滤液，然后緩慢加入乙酸乙酯(32ml,15分钟内)并保持混合物回流'回流10分钟，然后緩慢加入另外的乙酸乙酯(23ml，IO分钟内)并再回流15分。加入另外的乙酸乙酯(60ml,5-10分钟内)并继续回流15分钟。用水浴冷却到约8X:，过滤固体并用乙酸乙酯(85ml)洗涤。在55X:真空干燥1.5小时得到标题化合物(18.16g，9596)。实施例4II型至I型4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-派咬基]-1-羟基丁基]-a，a-二甲基笨乙酸盐酸盐的转化方法A用甲基乙基酮(130ml)处理4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-l-羟基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(II型)(5.OOg,0.0083mol)。緩慢加入水(0.4ml)，通过助滤剂过滤并用甲基乙基酮(20ml)洗涤滤饼。加热回流并蒸去75ml溶剂，冷却到-15X:并通过抽滤收集。用甲基乙基酮(2xl0ml)洗涤并在60"C真空干燥得到标题化合物(4.33g,97%);mpl96-198"。方法B用丙嗣(60ml))处理4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌^^]-l-羟基丁基]-a,a-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(II型)(1.4g)并加热回流。以共沸物(88/12:丙酮/水)形式蒸除所有的水使体积减少至约35ml。冷却溶液并收集标题化合物，为固体结晶。方法C混合4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-派咬基]-l-羟基丁基]-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐水合物(II型)(53.88g，0.100mol)并加入水(4.79g)和甲基乙基酮(240ml)。搅拌直到浆状固体出现，并加入另外的甲基乙基酮(1L)。搅拌O.5小时，通过助滤剂板过滤，用甲基乙基酮(100ml)洗涤滤饼并将滤液和洗液转移至装有温度计，^搅拌器和蒸镏头的2L,-三颈烧瓶中。总共蒸除721ml甲基乙基酮，冷却到40"C并搅拌1小时冷却到-15TC并保持10分钟。通过抽滤收集固体并用甲基乙基酮(2x65ml)洗涤，在55i:真空干燥过夜得到标题化合物(52.76g,97.9%);mpl97.5-200C方法D用水(8.30g;在考虑到水合盐中的水时，计算水量是使得水的重量占4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌啶基]-l-羟基丁基]-ct，a-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物无水时重量的17%)处理4-[4-[4-(幾基二苯基甲基)-l-哌啶基]-1-雍基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(II型)(40.0g，0.0696mo1,测定纯度为93.6%时有0.89g水存在，并且35.lg,0.0575迈o1,在纯度测定为88.0%时有2.47g水存在〉.加入甲基乙基酮(约500ml)并搅拌直到大多数固体溶解。在约10分钟内加入分批另外的甲基乙基酮(700ml)并继续搅拌0.5小时。通过助滤剂薄板过滤，用另外的甲基乙基酮(100ml)洗涤滤饼，并将滤液和洗液转移至可大致调节回流速率比率的装有温度计，机械搅拌器，加热罩和12-plateOldershow(真空套的)蒸馏柱和蒸馏头的长颈烧瓶中，再用甲基乙基嗣(100ml)洗涤。蒸除450ml溶剂，冷却到-15"C并并过滤固体。用甲基乙基酮(2xl00ml)洗涤并干燥得到标题化合物(68.3g,99.9%);迈pl97—199X3。方法E瓶中。总共蒸除721ml甲基乙基酮，冷却到40"C并搅拌1小时冷却到-15TC并保持10分钟。通过抽滤收集固体并用甲基乙基酮(2x65ml)洗涤，在55i:真空干燥过夜得到标题化合物(52.76g,97.9%);mpl97.5-200C方法D用水(8.30g;在考虑到水合盐中的水时，计算水量是使得水的重量占4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-哌啶基]-l-羟基丁基]-ct，a-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物无水时重量的17%)处理4-[4-[4-(幾基二苯基甲基)-l-哌啶基]-1-雍基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(II型)(40.0g，0.0696mo1,测定纯度为93.6%时有0.89g水存在，并且35.lg,0.0575迈o1,在纯度测定为88.0%时有2.47g水存在〉.加入甲基乙基酮(约500ml)并搅拌直到大多数固体溶解。在约10分钟内加入分批另外的甲基乙基酮(700ml)并继续搅拌0.5小时。通过助滤剂薄板过滤，用另外的甲基乙基酮(100ml)洗涤滤饼，并将滤液和洗液转移至可大致调节回流速率比率的装有温度计，机械搅拌器，加热罩和12-plateOldershow(真空套的)蒸馏柱和蒸馏头的长颈烧瓶中，再用甲基乙基嗣(100ml)洗涤。蒸除450ml溶剂，冷却到-15"C并并过滤固体。用甲基乙基酮(2xl00ml)洗涤并干燥得到标题化合物(68.3g,99.9%);迈pl97—199X3。方法E使甲基乙基嗣(4ml)沸腾并加入4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-l-羟基丁基]-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐(500mg)。倾析掉上层并向水层中加入甲基乙基嗣(3ml)。使溶液沸腾直到溶液达到79*C，使体积减少25%,移去热源并用铝箔覆盖。使溶液冷却，过滤所得的结晶并空气干燥得到标题化合物。实施例5I型至II型4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-l-旅咬基]-1-雍基丁基]-ct,ct-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物的转化方法A用乙醇(4ml)和去离子水(20ml)处理4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-派咬基]-l-羟基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐(I型)(2.0g).在80TC加热直到形成溶液，然后在室温搅拌23小时。过滤所得的桨液，用水(2xlOml)洗涤并在35X:真空干燥过夜，得到标题化合物(1.88g):mpl00-105"，XRPD:表6表6<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>方法B使水(35.5ml),甲醇(26.3ml)和氯化钠(2.59g)混合.加入4-[4-[4-(雍基二苯基甲基)-l-派咬基]-1-幾基丁基]-ct，ot-二甲基笨乙酸盐酸盐(I型)(4.77g)。在蒸汽浴上加热回流直到溶解并冷却到-IO"C。过滤所得的固体，用水(2x25ml)洗涤并真空干燥过夜得到标题化合物(4.80g).实施例6II型至III型4-[4-[4-(齊基二笨基甲基)-1-哌免基]-1-齊基丁基]-oc，ot-二甲基苯乙酸盐酸盐(III型)的转化将4-[4-[4-(幾基二苯基甲基)-1-哌免基]-1-羟基丁基]-ot,ct-二甲基笨乙酸盐酸盐的水合物(II型)(55.56g，0.0929mol，有10%的水)与水(2.96g)和丙酮(38.lg)—起置于压力瓶中。将瓶紧密密封并加热到约80X:,冷却到约通过助滤剂在粗烧结的玻璃漏斗上过滤并用丙酮(90g)稀释。将所得的物质转移到装有M搅拌器，温度计和回流冷凝器的1L烧瓶中。加热回流混合物并使之冷却和搅拌过周末。冷却到-15C并在粗烧结的玻璃漏斗上过滤，用乙酸乙酯(2《0ml)洗涤并在50X:真空干燥.将得到的大部分固体(45.24g)置于装有机械搅拌器，温度计和回流冷凝器的500ml三颈烧瓶.加入丙酮(240ml)和水(4.82g)并回流混合物过夜。使桨液冷却到351C并置于水浴中并冷却到低于5"C。在粗烧结的玻璃漏斗上过滤并用乙酸乙酯(50ml)洗涤，在50"真空干燥数小时得到标题化合物,为白色晶体粉末(43.83g,97%);mpl66.5-170.5*C.XRPD:表7表7<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>晶面间距，埃强度，l/lo,%8.95954.99204.881004.75354.57254.47254.46203.67203.6525实施例7III型至I型4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌#]-l-幾基丁基]-a,a-二甲基苯乙酸盐酸盐(I型)的转化将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-派咬基]-l-羟基丁基]-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐(III型)(40.0g,为乙酸乙酯湿饼-27.9g干燥基)置于装有机械搅拌器，温度计和回流冷凝器的1L1三颈烧瓶。加入丙嗣(240ml)并加热回流混合物约20小时，将所得的桨液冷却到-15x:并在粗烧结的玻璃漏斗上过滤。用乙酸乙醋(50ml)洗涤并真空干燥过夜得到标题化合物(26.lg，93.7%);即197.5-199.5匸XRPD:表8<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表8晶面间距，埃强度，l/lo,%11.75357.23356.24605.89405.0220<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例8IV型至I型4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-派#]-l-羟基丁基]-a,ot-二甲基笨乙酸盐酸盐(I型)的转化将4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-哌嚏基]-l-羟基丁基]-a，a-二甲基笨乙酸盐酸盐的水合物(IV型)(54.35g，0.0970mol,存在4%的水)与水(4.16g)和丙酮(38.lg)—起置于压力瓶中。将瓶紧密密封并加热到约80"。冷却到低于约60"C，通过助滤剂在粗烧结的玻璃漏斗上过滤并用丙酮(32.4g)漂洗滤饼.将丙嗣(215g)加到含有少量I型晶体的装有M搅拌器，温度计和回流冷凝器的1L烧瓶中并加热回流。在约10分钟内将一部分4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌咬基]-1-鞋基丁基]-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐的水合物(IV型)(47.65g)的丙酮/水溶液加到回流的丙酮中。在45分钟内緩慢加入乙酸乙酯(157.5g)，然后加入其余的4-[4-[4-(幾基二笨基甲基)-l-哌啶基]-1-雍基丁基]-a,a-二甲基笨乙酸盐酸盐的水合物(IV型)的丙酮/水溶液，用约20ml的丙酮漂洗。在45分钟-1小时期间内加入另外的乙酸乙酯，保持桨液回流。搅拌15分钟，冷却到-15"C并在350ml粗烧结的玻璃漏斗上真空过滤白色固体.用乙酸乙酯(2x50ml)洗涤固体并真空干燥过夜得到标题化合物(50.36g,97%);mpl98-199.5"。XRPD:表9表9<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>本发明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-派#]-1-鞋基丁基]-ot，ct-二甲基笨乙酸盐酸盐化合物可用作抗组胺剂，抗过敏剂和支气管扩张剂，并且可以单独施用或与可药用栽体一起施用，可以以固体或液体形式施用如片剂，胶嚢，粉剂，溶液，悬浮液或乳液形式。本发明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-派^]-1-羟基丁基]-a,a-二甲基苯乙酸盐酸盐化合物可以口服，非肠道施用如皮下、静脉、肌内、腹膜内施用、通过鼻内滴注或通过粘液膜施用，例如以含有本发明化合物小颗粒的气雾喷射剂以喷雾或干燥粉末形式施用到鼻、喉和支气管的粘液膜.所用的多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)羟基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐化合物的量取决于病人和施用的方式并且可以是任何有效量.所施用的多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-齊基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐化合物的量在一很宽的范围内变化，即提供了有效量的单位剂量在约0.01-20mg/kg病人体重/天可达到所需的效果。例如所需的抗组胺，抗过敏和支气管扩张作用可通过服用含有1-500mg本发明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-1-衮基丁基]-,(x-二甲基笨乙酸盐酸盐化合物的单位剂量形式如片剂，每天服用1-4次而实现。固体剂量形式可以是常规的形式。因此，固体形式可为含有本发明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(衮基二笨基甲基)-l-派咬基]-l-羟基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐化合物和载体的普通明胶形式的胶嚢，载体如润滑剂和情性填充剂如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另一方面可将多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羟基二笨基甲基)-1-哌t基]-l-羟基丁基]-a,a-二甲基苯乙酸盐酸盐化合物与常规片剂载体一起制成片剂，常规的片剂载体如乳糖、蔗糖或玉米淀粉或明胶，崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉或藻酸，和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁。本发明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)--l-羟基丁基]-a，a-二甲基苯乙酸盐酸盐化合物也可以注射剂形式，通过所述化合物的生理上可接受的稀释物与可药用载体的溶液或悬浮液施用，可药用载体可以是无菌的液体如水和油，加有或不加有表面活性剂和其它可药用辅剂。可用的油举例说明如下石油醚，动物、植物或合成油，例如花生油，大豆油或矿物油。总的来说，水，盐水，右旋糖和相关糖的水溶液以及二元醇如丙二醇和聚乙二醇是优选的液体载体，特别对于注射液来说是这样。本发明化合物以溶液或悬浮液形式使用的气雾剂可以与合适的推进剂和可用的辅剂一起^V加压气雾剂容器内，合适的推进剂如烃类推进剂如丙烷、丁烷或异丁烷，它可以不加压的形式施用如以喷雾器或喷洒器中使用。这里所用的术语病人是指温血动物，鸟，哺乳动物，例如人、猫、狗、马、山羊、牛、猪、義羊、大鼠、小鼠和豚鼠。权利要求1.III型4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。2.含有抗过敏有效量的权利要求1的化合物以及与之混合或结合的惰性载体的药物组合物。全文摘要III型4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐和含有抗过敏有效量的此化合物以及与之混合或结合的惰性载体的药物组合物。文档编号C07DGK101337922SQ200810144959公开日2009年1月7日申请日期1995年4月28日优先权日1994年5月18日发明者D·R·赫通,F·J·迈克卡蒂,J·E·蒂威特,S·I·特里普申请人:阿温蒂斯药物公司