不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途的制作方法

专利名称：：不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抗癌活性的不对称联苯化合物、含有所述化合物的药物组合物及其在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。
背景技术：
：恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。根据世界卫生组织才艮告，全世界50亿人口中每年因肿瘤而死亡的人数多达700万，而且每年还有增加的趋势。在恶性肿瘤的三大疗法(手术、化疗和放疗)中，药物治疗占有重要地位。近年来随着分子生物学的发展和人们对癌症的发生、发展的分子水平机制的进一步认识，抗肿瘤药物研究正从传统的细胞毒性药物转向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物。以细胞信号传导分子为靶点或新生血管为靶点的抑制剂、抗转移或抗耐药性的药物、分化诱导剂、导向治疗、提高或调节机体免疫功能以及基因治疗等多种途径成为研发抗癌新药的关注点。其中以细胞信号传导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefetinib)已获得了成功，成为上市的第一个非小细胞肺癌的药物。虽然目前在临床上使用的抗癌药物有60多种，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。因此继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物仍然是药物化学领域研究的热点。联苯环辛二烯类木脂素广泛存在于五味子科植物中，是该科的特征成分。这类木脂素骨架独特，立体化学复杂，生物活性广泛。七十年代我国临床发现五味子能明显降低肝炎患者血清谷丙转氨酶SGPT水平，从而引起了五味子可药用植物研究的热潮，并由此研发出了抗肝炎新药联苯双酯。近年来，人们通过研究发现，木脂素除了人们熟9知的保肝降酶，还有其它方面的生物活性，比如调节中枢神经以及抗脂质过氧化、抗肿瘤[J6^gC7ie/w1997,62,3242;Owco/ogj;1992，49，68;jff/ocAe附户Afl簡flco/2006，72,824;C^e附CAer户Aflr附flco/2006，5，99]、抗HIVB,V^rg.Af^/,C7ie附.1997，5，1715等等。因此，寻找新的具有抗肿瘤活性的联苯类化合物，将有可能满足临床上未满足的医疗需求。
发明内容本发明的一个目的在于提供结构简单并具有抗癌活性的不对称联苯类化合物。本发明的另一个目的在于提供包含所述不对称联苯类化合物和一种或多种药用辅料的药物组合物。本发明的再一个目的在于提供所述不对称联苯类化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。一方面，本发明涉及具有下列通式(I)的不对称联苯类化合物或其药学上可接受的盐，(I)其中RpR2、R3、R4、Rs和R6各自独立地为H、卤素、d-C6烃基、羟基、C!-C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、-N02、-CN、-NH2、画CF"-COOH、-S03H、-CONH2、-CONHR，或國COOR，；或者，&与R2、Rz与R3、R4与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;R7和R8独立地为陽(CH2)mCHO、-(CH2)mCH2OH、-(CH2)mCOOH、(CH2)mOR，、-CH=N-OH、-CH=C(N02)-CH3、-CH=CH-COCH3或m为0至6的整数；R，为樟脑酰基或烷基、金刚烷酰基或烷基、含托品环的酰基或烷基、d-Cj旨肪酰基、苯酰基、CrC4烃基取代或多取代苯酰基、被羧基、羟基、硝基、氰基或氨基取代的苯酰基、C6-C1Q芳酰基、五元或六元含O或含N杂芳环酰基、任选含有双键或三键的d-d。脂肪烃基或者任选含有双键或三键的d-d。脂肪酰基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在一个实施方案中，本发明涉及具有下列通式(II)的不对称联苯类化合物或其药学上可接受的盐，其中n=0、1、2或3;RpR2、R3、R4、Rs和R6各自独立地为H、卤素、d陽C6烃基、羟基、d國C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、画NO"-CN、-NH2、-CF3、國COOH、-S03H、-CONH2、-CONHR，或-COOR，，m为0至3的整数；或者，！^与R2、R2与R3、R4与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;以及R，为H或d-C6烃基。在进一步的实施方案中，本发明涉及具有下列通式(II-a)的不对称联苯类化合物或其药学上可接受的盐，R6(II國a)其中RpR2、R3、R4、Rs和Re各自独立地为H、卣素、d曙Q烃基、羟基、C广C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、-N02、-CN、-NH2、-CF3、國COOH、-S03H、-CONH2、-CONHR，或画COOR，，m为1至3的整数；或者，R!与R"R2与R3、Rj与Rs或Rs与Re可以一起形成-OCH20-;以及R，为H或d-C6烃基。在更进一步的实施方案中，本发明涉及具有上述通式(II-a)的不对称联苯类化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、Rs和Re各自独立地为H、卤素、d画C6烷基、C3-Q环烷基、CVC6链烯基、C3-Q环烯基、CVC6炔基、C6-d。芳基、-N02、國CN、-NH2、-CF3、誦COOH、-S03H、-CONH2、d画C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、-CONHR，或-COOR，，m为1至3的整数；或者，！^与R2、R2与R3、R4与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;以及r，为h或d-C6烷基、QrC8环烷基、cvc6链烯基、<:3-<:8环烯基、CVC6炔基或CVd。芳基。在进一步的实施方案中，本发明涉及具有下列通式(n-b)的不对称联苯类化合物或其药学上可接受的盐，12II-b其中RpR2、R3、R4、Rs和R6各自独立地为H、卤素、d-C6烃基、羟基、C广C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、-N02、画CN、-NH2、-CF3、-COOH、-S03H、-CONH2、-CONHR，或隱COOR，，m为1至3的整数；或者，Ri与R2、R2与R3、Rt与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;以及R，为H或d-C6烃基。在更进一步的实施方案中，本发明涉及具有上述通式(II-b)的不对称联苯类化合物或其药学上可接受的盐，其中RpR2、R3、R4、Rs和R6各自独立地为H、卤素、Q-C6烷基、cvc8环烷基、QrC6链烯基、C3-Cs环烯基、<:2-<:6炔基、CVd。芳基、N02、-CN、-NH2、-CF3、-COOH、-S03H、-CONH2、d-C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、-CONHR，或國COOR，，m为1至3的整数；或者，R,与R2、R2与R"R4与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;以及R，为H或d-C6烷基、CVC8环烷基、CVC6链烯基、C3-Cs环烯基、CrC6炔基或C6-C!o芳基。在进一步的实施方案中，本发明涉及具有下列通式(I-a)至(I-m)中任意一个的不对称联苯类化合物或其药学上可接受的盐，其中X=H、F、Cl、Br或曱氧基；Rj和R、可以相同或不同，并且各自独立地为H、CHO、CH2OR2、COOR3、CH=YR3R4、CH2NH2、CH2NHR2、CONHR3ilOR3;或者Ri和R、结合在一起可以形成六、七或八元环；Y-C或N;以及R2、R3和Rj可分别为H、OH、CN、N02、<:6-<:10芳酰基、C烷烃酰基(其中可含双键或叁键)、或含IO个碳原子以内的含桥环酰14基(包括含有N、O或S杂原子的多环或桥环)。在更进一步的实施方案中，本发明涉及具有通式(I-a)至(I-m)中任意一个的不对称联苯类化合物或其药学上可接受的盐，其中X=H、F、Cl、Br或甲氧基；Rj和R、可以相同或不同，并且各自独立地为H、CHO、CH2OR2、COOR3、CH=YR3R4、CH2NH2、CH2NHR2、CONHR^OR3;Y-C或N;以及R2、R3和Rt可分别为H、OH、CN、N02、C6画d。芳酰基、C广d。烷烃酰基或C3-d。含桥环酰基。在更进一步的实施方案中，本发明的化合物选自由下列化合物组成的组2-苯基-3，4，5-三曱氧基苯甲醛，3，4，5-三曱氧基-2，2'-二醛基联苯，2-醛-5'-氯-2'，3，4，5-四甲氧基联苯，2，2'-二醛-4'，5'-次甲二氧-3，4，5-三甲氧基联苯，2-苯基-4，5-次甲二氧基苯甲醛，4，5-次甲二氧基-2，2'-二醛联苯，2-醛-5'-氯-4，5-次甲二氧基-2'甲氧基联苯，2，2'-二醛-4，5-二甲氧基4'，5'-次甲二氧基联苯，2-苯基-3-甲氧基-4，5-次甲二氧基苯甲醛，2，2'-二醛-4，5-次甲二氧基-6-甲氧基联苯，2，2'-二醛-5，6-次甲二氧基-4-甲氧基联苯，5'-氯-6，2'-二甲氧基-4，5-次甲二氧基联苯-2-醛，2-苯基-4，5-二甲氧苯甲醛，2,2'-二醛-4，5-二甲氧基联苯，2-醛-5'-氯-2'，4，5-三曱氧基联苯，2'-醛基-4,5，6-三甲氧基联苯-2甲酸甲酯，2'-醛基-4-甲氧-5，6-次甲二氧基联苯-2-甲酸甲酯，2'-醛基-4，5-次甲二氧-6-甲氧基联苯2-甲酸甲酯，2'-醛基-3，4-次甲二氧-5-甲氧基联苯2-甲酸甲酯，5'-氯-5，2'-二甲氧基-3，4-次甲二氧基联苯-2-甲酸甲酯，5'-氯-3，2'-二甲氧基-4，5-次曱二氧基联苯-2-甲酸曱酯，2，3,4-三曱氧基-2，，6-双(2-硝基丙-l-烯)联苯，4，,5，-次甲二氧基-4，5,6-三甲氧基联苯-2，2'-二樟脑酰甲酯，4，5，6-三甲氧基联苯-2，2'-二樟脑酰甲酯，4，，5，-次甲二氧基-4，5，6-三曱氧基联苯-2，2'-二苯酰曱酯，4，5，6-三甲氧-4'，5'-次甲二氧联苯-2，2'-二醛基羟胺，2-苯基-4，5-次甲二氧基千醇，5'-氯-4，5-次甲二氧-2'-甲氧基联苯-2-甲醇，4'，5'，5，6-二次甲二氧-2'-羟曱基-4-曱氧基联苯-2-甲酸曱酯，2-甲氧-3，4-次甲氧-7-氢-二苯并环氧庚-5-酮，1，2，3-三曱氧基-9，10-次甲二氧-7-氢-二苯并环氧庚-5-酮，1,3，8,9，10-五甲氧基-二苯并吡喃-6-酮，以及2，3,8，9,10-五甲基-二苯并吡喃-6-酮。再一方面，本发明涉及包含所述式(I)或(II)化合物以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。还一方面，本发明涉及所述式(I)或(II)化合物在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。本发明的式(I)、(II)、(n-a)或(H-b)化合物可以通过以下反应路线之一所示的方法进行制备。路线A:使取代的苯基g代物(如苯基溴代物)与取代的苯硼酸类化合物反应，可得到不对称联苯类化合物I，再对其R7和Rs功能基团进行还原、氧化、酯化、亲核加成或消除等结构改造可得到更多的系列不对称联苯化合物I，上述反应中的取代基Ri、R2、R3、R4、Rs和R6同前文关于式(I)所述，R/和R7"同R7定义，Rs，和R8"同Rs定义；或者路线B:将取代的不对称联苯醛酯化合物经硼氢化钠还原得化合物II;上述反应中的取代基Ri，R2，R3,R4，R5，R6同前式II所述；或者路线C:使碘代苯甲酸与取代的苯酚反应成酯，然后在PdCl2(PPh3)2的催化下分子内偶合得到化合物II。本发明中所采用的术语"烃基"包括烷基，优选低级烷基，例如CVC6烷基；环烷基，优选CVC8环烷基；链烯基，优选<:2-<:6链烯基;环烯基，优选C3-Cs环烯基；炔基，优选C2-C6炔基；以及同时含有双键和三键的烃基。例如，C广C6烃基包括C广C6烷基、C3-Cs环烷基或环丙垸取代烷基或烯基或炔基、C3-C8环烯基或链烯基或链炔基、B(OH)217同时含有双键和叁键的C2-C6烃基、或CVCh)芳基。本发明中所采用的术语"C6-d。芳环基"是指含有6-10个碳原子的单一或稠合芳香体系，其包括但不限于苯基和萘基。本发明中所采用的术语"五元或六元杂芳环，，是指环系中至少一个选自O、S、N的杂原子的五元或六元芳香体系，其包括但不限于吡咯、吡喳、p夫喃、漆吟、p比咬等。本申请中所称的"抗肿瘤有效量"意指本发明化合物被给予哺乳动物(包括人)用于治疗所述肿瘤疾病时，足以实现对该肿瘤疾病的治疗的量。本申请中出现的在此没有定义的术语，具有本领域技术人员通常所理解的含义。本发明所述药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、曱苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖等；无机碱包括钠、钾、钡、钓、镁、锌、锂的碱性化合物。本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过本领域中的常规方法制得。另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01~100mg/kg体重/天。本发明依据活性天然产物的结构设计合成的系列不对称联苯类化合物在多种癌细胞如A549(肺癌)、DU145(前列腺癌)、PC-3(前列腺癌)、KB(鼻咽癌)，和KB-VIn(抗耐药性鼻咽癌)试验中均显示出较强的抑制活性(ED5()<10.0ng/mL)。其中部分化合物在肺癌细胞(A549),鼻咽癌细胞(KB)的抑制活性试验中显示出与阳性对照物高三尖才-西旨减(Homoharringtonine)和依托泊脊(Etoposide，VP-16)相当或更好的抑制活性。特别值得注意的是其中一些化合物对具有耐药性的鼻咽癌细胞林(KB-VIN)也显示出了#>强的抑制活18性。因此，预期本发明的化合物可用于治疗多种癌症，例如肺癌、前列腺癌、鼻咽癌和耐药性鼻咽癌。具体实施例方式提供下面的实施例用于进一步说明本发明，但不意味着本发明仅限于这些实施例。如无特别说明，本申请中所使用的原料均可通过商业途径从供应商购得，或可通过本领域中的已知方法制备得到。光镨数据由美国ABI公司API3000(ESI+)型质谙仪，日本电子公司JNM-ECA-400超导核磁共振仪测得，核磁样品测试内标为TMS,熔点用微量REICHERT熔点仪测定，温度未经校正。常用试剂来自于北京化学试剂公司，特殊试剂购于Acros,Aldrich,Alfa公司；溶剂分别来自北京化工厂，北京化学试剂公司。TLC和PTLC薄层板自制，所用硅胶(GF254，200-300目，100-200目)均来自于青岛海洋化学有限公司。实施例1:2-苯基-3,4,5-三甲氣基苯甲醛(1-1)将2-溴-3，4，5-三甲氧基苯曱醛(Al，130mg，0.47mmol)、苯硼酸(Bl，54mg)、醋酸钯(llmg)、三苯基磷(38mg)、碳酸铯(709mg)置于无水DME中，氮气保护，搅拌。70。C反应7h，TLC检测反应完全，倒入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥、除去溶剂后的粗品用硅胶柱分离(环己烷/乙酸乙酯)得化合物1-1(91mg，71%):白色固体，mp88-90°C;1H-NMR(CDC13)5ppm:9.65(1H，s)，7.43(3H,m),7.34(3H，m)，4.00(3H，s)，3.97(3H，s)，3.60(3H，s)。实施例2:3,4,5-三曱氧基-2,2'-二醛基联苯(1-2)方法同实施例1。溴代苯A1(0.55g，2mmol)与2-甲醛基苯硼酸(B2，600mg)偶合得化合物1-2(390mg，65%):白色固体，mp71-7219°C;1H-NMR(CDC13)5ppm:9.88(1H，s)，9.60(1H，s)，8.09(1H，dd，/=1.6&7.6Hz)，7.68(1H，ddd，/=1.6&7.6Hz)，7.60(1H，dd，/=7.6Hz)，7.42(1H，s),7.32(1H，dd，/=1.6&7.6Hz)，4.00(6H，s)，3.55(3H，s)。实施例3:2-醛-5'-氯-2',3,4,5-四甲氧基联苯(1-3)方法同实施例1。溴代苯A1(138mg，0.5mmol)与5-氯-2-甲氧基苯硼酸(B3，186mg)，反应得到化合物I-3(104mg，62%):白色固体，mp111-112。C;iH陽NMR(CDCl3)5ppm:9.56(1H，s)，7.38(2H，m)，7.21(1H，d，/=2.4Hz)，6.92(1H，d，/=8.4Hz)，4.00(3H，s)，3.96(3H，s)，3.74(3H，s)，3.66(3H，s)。实施例4:2,2'-二醛-4',5'-次甲二氧-3,4,5-三甲氧基联苯(1-4)方法同实施例l。溴代苯A1(137mg，0.5mmol)与4，5-次甲二氧-2画曱醛基苯硼酸(B4，194mg)反应得化合物1-4(112mg，65%):白色固体，mp129-130。C;^-匪R(CDC13)5ppm:9.64(1H，s),9.58(1H，s)，7.51(1H,s)，7.38(1H，s)，6.74(1H，s),6.15(2H，s)，4.00(6H，s)，3.63(3H,s)。实施例5:2-苯基-4,5-次曱二氧基苯甲醛(1-5)方法同实施例1。2-溴-4，5-次甲二氧基苯甲醛(A2，229mg，1mmol)与苯硼酸(Bl,122mg)反应得化合物I-5(181mg,80%):白色固体，mp79-80°C;iH-NMR(CDC13)5ppm:9.74(1H,s)，7.47(4H，m)，7.35(2H，m)，6.85(1H,s),6.09(2H，s)。实施例6:4,5-次甲二氧基-2,2'-二醛联苯(1-6)方法同实施例1。溴代苯A2(229mg，1mmol)与2-曱醛基苯硼酸(B2，300mg)反应得化合物1-6(178mg，70%):白色固体，mp84-85。C;^-NMR(CDC13)5ppm:9.89(1H，s)，9.56(1H，s),8.04(1H，d，/=7.6Hz)，7.66(1H，ddd,/=1.2&7.6Hz)，7.59(1H，dd，/=7.6Hz)，7.50(1H，s)，7.35(1H，d，/=7.6Hz)，6.14(2H，s)。实施例7:2-醛-5'-氯-4,5-次曱二氧基-2'甲氣基联苯(1-7)方法同实施例1。溴代苯A2(115mg，0.5mmo1)与5-氯-2-甲氧基苯硼酸(B3，186mg)反应得化合物I-7(100mg，70。/。)白色固体，mp122-124。C;力-醒R(CDC13)3ppm:9.56(1H，s)，7.45(1H，s)，7.36(1H，dd，/=2.4&8.4Hz)，7,23(1H，d,/=2.4Hz)，6.89(1H，d，/=8.4Hz)，6.75(1H，s)，6.08(2H，d,/=6.4Hz)，3.74(3H，s)。实施例8:2,2'-二酸-4,5-二甲氧基4',5'-次甲二氣基联笨(1-8)方法同实施例1。溴代苯A2(125mg，0.51mmol)与4,5-亚甲二氧-2-甲醛基苯硼酸(B4，194mg)反应得化合物1-8(110mg，70%):白色固体，mp78。C;1H-NMR(CDC13)5ppm:9.69(1H，s)，9.60(1H，s)，7.54(1H，s)，7.50(1H，s)，6.81(1H，s)，6.77(1H，s)，6.15(2H，s),4.00(3H，s)，3.95(3H，s)。实施例9:2-苯基-3-甲氧基-4,5-次曱二氧基苯甲醛(1-9)方法同实施例1。由2-溴-3-甲氧基-4，5-次甲二氧基苯甲醛(A3，259mg，1mmol)与2-甲醛基苯硼酸(B1，244mg)反应得化合物1-9(102mg,40%),白色固体，mp89-91。C;iH誦NMR(CDC13)5ppm:9.52(1H，s)，7.43(3H，m),7.30(2H，m)，7.24(1H,s)，6.10(2H，s)，3.82(3H,s);实施例10:2,2'-二醛-4,5-次曱二氧基-6-甲氧基联苯(1-10)方法同实施例l。由溴-3，4-次甲二氧-5-甲氧基苯甲醛(A3，259mg，1mmol)与苯硼酸B2(244mg)反应得化合物I-10和I-ll，分离后得I-10:^-醒R(CDC13)5ppm:9.86(1H，s)，9.47(1H，s)，8,06(1H，dd，J=1.6&7.6Hz),7.67(1H，ddd，J=1.6&7.6Hz)，7.64(1H，dd,J=7.6Hz),7.27(1H，s)，7.25(1H,d，J=7.6Hz)，6.13(2H，s)，3.83(3H，s).实施例11:2,2'-二醛-5,6-次甲二氣基-4-甲氧基联苯(1-11)方法同实施例10，分离得I-11:!H-NMR(CDCl3)《ppm:9.95(1H，s),9.68(1H，s),8.07(1H，dd，/=1.6&7.6Hz)，7.70(1H，ddd，/=1.6&7.6Hz)，7.61(1H，dd,/=7.6Hz)，7.39(1H，s)，7.37(1H，dd，/=1.6&7.6Hz)，6.13(2H，s)，3.83(3H，s)。实施例12:5'-氯-6,2'-二甲氧基-4,5-次甲二氣基联苯-2-醛(1-12)方法同实施例1。由溴苯A3(259mg，1mmol)与5-氯-2-甲氧基-苯硼酸(B3，372mg)反应得化合物1-12(100mg，32。/o):白色固体，mp98-100°C;力-匪R(CDC13)5ppm:9.47(1H，s)，7.36(1H，dd，/=2.8&8.8Hz)，7.22(1H，s)，7.15(1H，d，《/=2.8Hz)，6.92(1H，d，/=8.8Hz),6.08(2H，s)，3.85(3H，s),3.74(3H，s)。实施例13:2-苯基-4,5-二甲氧苯甲醛(1-13)方法同实施例1。由2-溴-4，5-二曱氧基苯曱醛(A5，125mg，0.51mmol)，苯硼酸(B1，122mg)反应得化合物I-13(103mg，85%):白色固体，mp132-134。C。iH-NMR(CDCl3)5ppm:9.83(1H，s)，7.54(1H，s),7.46(5H，m)，6.87(1H，s)，3.99(6H，s)。实施例14:2,2'-二醛-4,5-二曱氧基联苯(1-14)方法同实施例1。溴苯A5(125mg，0.51mmol)与2-甲醛基-苯硼酸(150mg)反应得化合物1誦14(101mg，75%):白色固体，mp132-134°C;^曙醒R(CDC13)5ppm:9.87(1H，s)，9.64(1H，s)，8.07(1H，d，/=8Hz),7.58(3H，m)，7.41(1H，d，/=8Hz)，6.78(1H，s),4.02(3H，s)，3.95(3H，s)。实施例15:2-醛-5'-氯-2',4,5-三甲氧基联苯(1-15)方法同实施例1。溴苯A5(125mg，0.51mmol)与苯硼酸B3(18622mg)反应得化合物I-15(108mg，71。/0):白色固体，mp135-136。C;力-NMR(CDC13)5ppm:9.62(1H，s)，7.51(1H，s)，7.36(1H,dd，/=8.4&2.4Hz)，7.28(1H，s)，6.90(1H，d，/=8.4Hz)，6.76(1H，s)，3.99(3H,s)，3.97(3H，s)，3.74(3H，s)。实施例16:2'-醛基-4,5,6-三甲氣基联苯-2曱酸甲酯(1-16)方法同实施例l。2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(A6,313mg，1mmol)与苯硼酸B2(308mg)反应得化合物1-16(222mg，65%):白色固体，mp78-79。C;力-NMR(CDC13)5ppm:9.82(1H，s)，8.02(1H，dd,/=1.2&8.0Hz)，7.59(1H，ddd，/=1.2&8.0Hz)，7.50(1H，dd，/=8.0Hz)，7.38(1H，s)，7.19(1H，d，/=8.0Hz)，3.96(6H，s)，3.52(6H，s)。实施例17:2'-醛基-4-曱氧-5,6-次曱二氧基联苯-2-甲酸曱酯(1-17)方法同实施例1。2-溴-5-甲氧基-3，4-次甲二氧基苯曱酸甲酯(A7，168mg，0.58mmol)与苯硼酸B2(174mg)反应得化合物1-17(152mg，84%):mp121-122°C;iH-NMR(CDC13)5ppm:9.89(1H，s)，8.02(1H，dd，/=1.2&7.6Hz)，7.63(1H，ddd,/=1.2&7.6Hz)，7.52(1H,dd，/=7.6Hz),7.40(1H，s)，7.27(1H，d,/=7.6Hz)，6.01(2H，s)，4.00(3H，s)，3.58(3H，s)。实施例18:2'-醛基-4,5-次曱二氧-6-曱氧基联苯2-甲酸甲酯(1-18)方法同实施例1。2-溴-4，5-次甲二氧-3-甲氧基苯曱酸甲酯(A8，145mg,0.5mmol)与苯硼酸B2(150mg)，反应得化合物1-18(96mg，70%):mp88-90。C;!H画NMR(CDC13)5ppm:9.84(1H，s)，8.02(1H，dd,/=1.2&7.6Hz),7.58(1H，ddd，《/=1.2&7.6Hz)，7.50(1H，dd，/=7.6Hz)，7.24(1H，s)，7.15(1H，d，/=7.6Hz)，6.10(2H，s),3.78(3H,s)，3.52(3H，s)。实施例19:2'-醛基-3,4-次甲二氧-5-甲氧基联苯2-甲酸曱酯(1-19)方法同实施例l。6-碘-2，3-次曱二氧-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(A9,168mg，0.5mmol)与苯硼酸B2(150mg)反应得化合物1-19(97mg，62%):白色固体，mp121-122°C;1H-NMR(CDC13)5ppm:9.88(1H,s)，7.99(1H，dd，/=1.2&8.0Hz)，7.59(1H，ddd，/=1.2&8.0Hz)，7.50(1H,dd，/=8.0Hz)，7.25(1H，d,/=8.0Hz)，6.41(1H，s)，6.20(2H,(!，/=10.0Hz)，3.92(3H，s)，3.57(3H，s)。实施例20:5'-氯-5,2'-二曱氣基-3,4-次甲二氧基联苯-2-甲酸甲酯(1-20)方法同实施例1。硤苯A9(84mg，0.25mmol)与苯硼酸B3(93mg)反应得化合物1-20(65mg，68%):mp128-129。C;iH國NMR(CDC13)5ppm:7.27(3H，m)，6.84(1H，d，/=8.8Hz)，6.06(2H，d，J=2.4Hz)，3.97(3H，s)，3.72(3H，s)，3.63(3H，s)。实施例21:5'-氯-3,2'-二曱氧基-4,5-次甲二氧基联苯-2-甲酸甲酯(1-21)方法同实施例1。6-溴-2-甲氧基-3，4-次甲二氧基苯甲酸曱酯(A10,145mg，0.5mmol)与苯硼酸B3(186mg)反应得化合物1-21(95mg,55%):mp130-132。C;1H-匪R(CDC13)5ppm:7.27(2H，m)，7.25(1H，s)，6.84(1H,d，/=8.8Hz)，6.07(2H，m)，3.97(3H，s)，3.72(3H，s)，3.63(3H,s)。实施例22:2,3,4-三甲氧基-2',6-双(2-硝基丙-l-烯)联苯(1-22)向化合物I-2(127mg，0.42mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入硝基乙烷(0.8mL)，正丁胺(0.01mL)，冰醋酸(0.01mL)，连接分水器，回流约72h。经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得1-22(109mg，63%):mp57-58。C;力-匪R(CDC13)5ppm:7.62(1H，s)，7.49(2H,m)，7.47(2H，m)，7.26(1H，m)，6.67(1H，s)，3.95(3H,s)，3.93(3H，s)，243.61(3H，s)，2.30(3H，s)，2.28(3H，s)。实施例23:4，,5，-次甲二氣基-4,5,6-三甲氣基联苯-2,2'-二樟脑酰甲酯(1-23)化合物I-4(22mg，0.06mmol)与过量的硼氢化钠在甲醇中室温搅拌，TLC检测反应完全后加入5。/。HCl调PH值至5-6，乙酸乙酯萃取，除去溶剂得还原为醇的产物，粗品不经纯化，干燥后取17mg二醇(0.05mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入稍过量的樟脑酰氯(60mg)和少量吡啶，室温搅拌过夜，TLC检测原料反应完全。加入二氯甲烷和水，分出有相层，并依次用5。/。HCl，饱和食盐水洗涤，除去溶剂后的粗品用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得l-23(20mg，64o/。)mp85-86°C;力-醒R(CDC13)3ppm:6.96(1H，s)，6.81(1H，s)，6.69(1H，s)，6.02(2H,s)，4.80-5.00(4H，m),3.90(6H，s)，3.60(3H，s)，2.37(2H，m)，1.93(4H，m)，1.68(2H,brs),1.10(6H，s)，1.02(6H，s)，1.01(6H，s)。实施例24:4，,5，-次曱二氧基-4,5,6-三甲氧基联苯-2,2'-二苯酰甲酯(1-24)方法同实施例23。上述还原的二醇4匕合物(50mg，0.14mmol)与苯甲酰氯(0.05mL)在二氯甲烷和吡啶的混合溶液中反应得1-24(75mg，94%):^-NMR(CDC13)5ppm:7.96(4H，m)，7.50(2H，m)，7.38(4H，m),7.05(1H,s)，6.86(1H，s)，6.73(1H，s)，6.00(2H，d，/=8.8Hz)，5.06-5.03(4H，m)，3,89(6H，s)，3.66(3H，s)。实施例25:4,5,6-三甲氧-4',5'-次甲二氧联苯-2,2'-二醛基羟胺(1-25)将I-4(62mg，0.18mmo1)溶解在95%乙醇(8mL)中，慢慢滴加盐酸羟胺(89mg)的水溶液，使其充分混合，然后慢慢加入40%氢氧化钠(2mL)水溶液，2h后，TLC检测原料反应完全，倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得1-25(54mg，81%):mp82-84。C;力國匪R(DMSOMppm:11.28(1H，s)，11.15(1H，s)，7.42(1H，s)，7.40(1H，s)，7.30(1H，s)，7.23(1H，s)，6.77(1H，s)，6.14(2H，d，《/=8.0Hz)，3.87(3H，s)，3.83(3H，s)，3.53(3H，s)。实施例26:2-苯基-4,5-次甲二氧基爷酵(1-26)由化合物1-5(37mg，0.16mmol)与过量的硼氢化钠在甲醇中室温搅拌，TLC检测反应完全后加入5。/。HC1调PH值至5-6，乙酸乙酯萃取，除去溶剂得还原得化合物1-26(37mg，99%):白色固体，mp92-94。C;力-醒R(CDC13)5ppm:7.39(5H,m)，7.04(1H，s)，6.77(1H，s)，6.00(2H，s)，4.50(2H，d，/=5.2Hz)。实施例27:5'-氯-4,5-次甲二氧-2'-甲氧基联苯-2-曱醇(1-27)化合物I-7(48mg，0.17mmol)溶解在无水甲醇中，加入硼氩化钠(20mg),室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入5%HC1调PH值至5-6,乙酸乙酯萃取，除去溶剂后得化合物I-2740mg，mp50-52。C;iH陽NMR(CDC13)5ppm:7.31(1H,dd,/=4.0&8.0Hz)，7.14(1H，d，/=4.0Hz)，7.03(1H，s)，6.90(1H，d，/=8.0Hz)，6.65(1H，s)，6.10(2H，d，/=4.0Hz)，4.32(2H，m)，3.76(3H，s)。实施例28:4',5',5,6-二次曱二氧-2'-羟曱基-4-曱氧基联苯-2-曱酸曱酯(1-28)将2'-甲醛-4'，5'，5，6-二次曱二氧-4-甲氧基联苯-2-甲酸甲酯(70mg，0.20mmol)溶解在甲醇中加入NaBH4(38mg，lmmol)，随即用5%HCl调PH值至5-6，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，除去溶剂得还原产物1-28，65mg，mp65-67。C;^-NMR(CDC13)5ppm:7.25(1H，s)，7.02(1H，s)，6.56(1H，s),6.01(4H,m)，4.26(2H，m)，3.96(3H，s)，3.69(3H，s)。实施例29:2-曱氧-3，4-次甲氧-7-氢-二苯并环氧庚-5-酮(II-la)将醛基联苯类化合物(1-19,31mg，0.1mmol)溶解在无水甲醇中，加入5倍当量的硼氢化钠，有气泡冒出，室温下搅拌过夜，TLC检领，J反应完全后加入5V。HCl调PH值至5-6，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，过滤，减压条件下蒸除溶剂，得还原产物-联苯并七员环内酯类化合物n-la(20mg，71%):mp196-198。C;力-醒R(CDC13)5ppm:7.57(1H，d,J=7.6Hz)，7.51(1H,m)，7.41(2H，m)，6.72(1H，s)，6.26(1H，s)，6.15(1H，s),5.31(1H，d，J=12Hz)，4.95(1H,d，J=12Hz)，4.03(3H，s)。实施例30:1,2,3-三曱氧基-9,10-次甲二氧-7-氢-二苯并环氧庚-5-酮(1I画2a)方法同实施例29，由化合物2'-醛-4'，5'-次甲二氧-3，4,5-三曱氧基联苯-2-曱酸甲西旨(76mg，0.2mmol)反应得1I誦2a(68mg，98%):mp163-164。C;^画匪R(CDC13)3ppm:7.26(1H，s)，6.92(1H，s)，6.03(2H，d，/=16Hz)，4.93(1H，d，/=12Hz)，4.81(1H，d，/=12Hz)，3.99(3H，s)，3.95(3H,s)，3.66(3H,s)。实施例31、1,3,8,9,10-五甲氣基-二苯并吡喃-6-酮(II-lb)在3，4，5-三曱氧基苯甲酸(1.25g，5.9mmol)和三氟乙酸银(1.36g)的氯仿(50mL)溶液中，分批加入碟(1500mg)，反应约8h，TLC检测(二氯曱烷/乙酸乙酯)反应完全，过滤除去固体。有机层用20%Na2S203洗涤，除去溶剂得产物A(1.79g,产率卯％)。取其(200mg，0.59mmol)溶解在CH2C12(10mL)，依次加入3，5-二甲氧基苯酚(91mg)，DCC(146mg)，DMAP(8mg),]\2保护下室温搅拌4h。过滤除去固体，减压除去溶剂，经硅胶柱分离(二氯甲烷/乙酸乙酯)得中间体C(112mg，40%)。再将化合物C(70mg，0.15mmol)，PdCl2(PPh3)2(26mg)，无水NaOAc(25mg)混合、干燥，然后加入无水DMA，在120。C进行分子内偶合反应，搅拌5h，反应液倒入水水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱分离(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化27得化合物II陽lb(36mg，69%):mp98-99。C;力國匪R(CDC13)5ppm:7.62(1H，s),6.51(1H，s),6.43(1H，s)，4.00(3H，s)，3.98(3H，s),3.94(3H，s)，3.87(3H，s)，3.78(3H，s)。实施例32:2,3,8,9,10-五曱基-二苯并吡喃-6-酮(II-2b)由实施例31中制备的化合物2-碘-3,4，5-三甲氧基-苯甲酸(A，360mg，1.06mmol)与3,4-二甲氧基苯酚(164mg)在上例同样条件下制得化合物2，3-二甲氧基苯-2-碟-8，9，10-三甲氧基苯甲酸酯(C，404mg，80%):白色固体，mp96。C;取其140mg，0.3mmol)在上例反应条件下偶合得化合物1I國2b(70mg，67%)，mp174-176。C;iH隱NMR(CDC13)5ppm:8.40(1H，s)，7.34(1H，s)，6.88(1H，s)，4.05(3H,s)，3.99(9H，s)，3.96(3H,s)。实施例33:抑制癌细胞生长试验参照[/7V"".C"wcw/mW.19卯，82(13):1107-1112]中所述的方法进行本试验。简言之，将所用的人体癌细胞(DU145,PC-3，A549，KB，KB-VIn等)置于单一培养基(RPMI-1640含10%(v/v)小牛血清)中，用显微镜对细胞在培养液中的形态特征和生长状况进行检查。细胞置于2.5cn^的培养皿中，37'C,含5%CC^潮湿空气中培养。细胞系贴壁生长。样品配制和稀释及将其接种于细胞液中的过程应为无菌操作。测试样品通常用DMSO溶解，-70。C保存。在96孔培养板中，每个孔置于不同浓度的测试样品和约5000-20000个细胞，放置72小时。抑制癌细胞生长的ICs。值由SRB(sulforhodamineB)方法确定。抗癌药物高三尖杉酯碱和VP16作为阳性对照。本发明化合物的部分抗癌活性测试结果见表l。28表l.代表性的式I和II化合物的抗癌活性数据<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表中DU145和PC-3:前列腺癌细胞；A549:肺癌细胞；KB:鼻咽癌细胞；KB-VIN:有抗药性的鼻咽癌细胞。1(:5()是抑制半数癌细胞生长的有效浓度，表示抗癌活性。NA:无抑制活性。本试验所用的上述人体癌细胞从美国ATCC购买，或获自美国北卡大学(UNC-CH)的LinebergerComprehensiveCancerCenter。权利要求1.具有下列通式(I)所示结构的不对称联苯类化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、C1-C6烃基、羟基、C1-C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、-NO2、-CN、-NH2、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2、-CONHR’或-COOR’；或者，R1与R2、R2与R3、R4与R5或R5与R6可以一起形成-OCH2O-；R7和R8独立地为-(CH2)mCHO、-(CH2)mCH2OH、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mOR’、-CH＝N-OH、-CH＝C(NO2)-CH3、-CH＝CH-CO-CH3或-CH＝CHR’；m为0至6的整数；R’为樟脑酰基或烷基、金刚烷酰基或烷基、含托品环的酰基或烷基、C1-C6脂肪酰基、苯酰基、C1-C4烃基取代或多取代苯酰基、被羧基、羟基、硝基、氰基或氨基取代的苯酰基、C6-C10芳酰基、五元或六元含O或含N杂芳环酰基、任选含有双键或三键的C1-C10脂肪烃基或者任选含有双键或三键的C1-C10脂肪酰基。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下列通式(II)所示的结构，(II)其中n=0、1、2或3;R"R2、R3、R4、Rs和R6各自独立地为H、卤素、Q-C6烃基、羟基、C广C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、-N02、画CN、-NH2、-CF3、國COOH、-S03H、-CONH2、-CONHR，或-COOR，，m为0至3的整数；或者，Ri与R2、R2与R"R4与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;以及R，为H或d-C6烃基。3.根据权利要求l的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下列通式(II-a)所示的结构，其中R!、R2、R3、R4、Rs和R6各自独立地为H、卤素、d陽C6烃基、羟基、C厂C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、-N02、-CN、-NH2、-CF3、-COOH、S03H、-CONH2、画CONHR，或-COOR，，m为1至3的整数；或者，R!与R2、R2与R"R4与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;以及R，为H或d-C6烃基。4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中RpR2、R3、R4、Rs和R6各自独立地为H、卤素、d-C6烷基、C3-Cs环烷基、CrC6链烯基、C3-Cs环烯基、CVC6炔基、C6-Ck)芳基、-N02、-CN、-NH2、-CF3、画COOH、-S03H、-CONH2、Q-C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、画CONHR，或誦COOR，，m为1至3的整数；或者，Ri与R2、R2与R3、R4与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;以及R，为H或d-C6烷基、C3-Cg环烷基、CrC6链烯基、C3-Cs环烯基C2-C6块基或C6-Cio芳基《5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下列通式(n-b)所示的结构，RpR2、R3、R4、Rs和R6各自独立地为H、卤素、d隱C6烃基、羟基、d画C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、-N02、-CN、-NH2、-CF3、-COOH、S03H、-CONH2、画CONHR，或國COOR，，m为1至3的整数；或者，Ri与R2、R2与R"Rj与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;以及R，为H或d-C6烃基。6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中RpR2、R3、R4、Rs和R6各自独立地为H、卤素、d誦C6烷基、C3-Cs环烷基、CVC6链烯基、C3-Cs环烯基、QrC6炔基、CVCk)芳基、-N02、-CN、-NH2、-CF3、誦COOH、-S03H、-CONH2、d-C6烷氧基、CH3(CH2)mCO、CONHR，或-COOR，，m为1至3的整数；其中:或者，Ri与R2、R2与R"R4与Rs或Rs与R6可以一起形成-OCH20-;以及R，为H或d-C6烷基、C3-Cs环烷基、C2-C6链烯基、CVC8环烯基、CrC6炔基或C6-do芳基。7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下列通式(I-a)至(I-m)中任意一个所示的结构，其中:X=H、F、Cl、Br或甲氧基；Rj和R、可以相同或不同，并且各自独立地为H、CHO、CH2OR2、COOR3、CH=YR3R4、CH2NH2、CH2NHR2、CONHR3或OR3;Y-C或N;R2=H、含不超过10个碳原子的芳酰基、含不超过IO个碳原子的烷烃酰基、含不超过10个碳原子的烯烃酰基或含不超过10个碳原子的含桥环酰基；R3=H、含不超过10个碳原子的有或无双键或叁键的烃基、含不超过10个碳原子的芳基或含不超过10个碳原子的含桥环的烃基；R4=H、OH、CN、N02、含不超过IO个碳原子的有可共轭基团的烃基、含不超过10个碳原子的芳基、含不超过IO个碳原子的杂环基或含不超过10个碳原子的环烃基。8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中X=H、F、Cl、Br或曱氧基；和R、可以相同或不同，并且各自独立地为H、CHO、CH2OR2、COOR3、CH=YR3R4、CH2NH2、CH2NHR2、CONHR^OR3;Y-C或N;以及R2、R3和R4可分别为H、OH、CN、N02、CVdo芳酰基、C广do烷烃酰基或C3-do含桥环酰基。9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由下列化合物组成的组2-苯基-3，4，5-三曱氧基苯甲醛，3，4，5-三甲氧基-2，2'-二醛基联苯，2-醛-5'-氯-2'，3,4，5-四甲氧基联苯，2，2'-二醛-4'，5'-次甲二氧-3，4，5-三甲氧基联苯，2-苯基-4，5-次甲二氧基苯甲醛，4，5-次甲二氧基-2，2'-二醛联苯，2-醛-5'-氯-4，5-次甲二氧基-2'甲氧基联苯，2，2'-二醛-4,5-二甲氧基4'，5'-次曱二氧基联苯，2-苯基-3-曱氧基-4,5-次曱二氧基苯甲醛，2，2'-二醛-4，5-次甲二氧基-6-甲氧基联苯，2，2'-二醛-5，6-次甲二氧基-4-甲氧基联苯，5'-氯-6，2'-二甲氧基-4，5-次曱二氧基联苯-2-醛，2-苯基-4，5-二曱氧苯甲醛，2，2'-二醛-4，5-二甲氧基联苯，2-醛-5'-氯-2'，4，5-三甲氧基联苯，2'-醛基-4，5，6-三甲氧基联苯-2甲酸甲酯，2'-醛基-4-甲氧-5，6-次甲二氧基联苯-2-甲酸甲酯，2'-醛基-4，5-次曱二氧-6-曱氧基联苯2-甲酸曱酯，2'-醛基-3，4-次曱二氧-5-曱氧基联苯2-甲酸甲酯，5'-氯-5，2'-二甲氧基-3，4-次甲二氧基联苯-2-甲酸曱酯，5'-氯-3，2'-二甲氧基-4，5-次甲二氧基联苯-2-甲酸曱酯，2，3，4-三甲氧基-2',6-双(2-硝基丙-l-烯)联苯，4，，5，-次曱二氧基-4,5，6-三甲氧基联苯-2，2'-二樟脑酰曱酯，4，5，6-三曱氧基联苯-2，2'-二樟脑酰甲酯，4，，5，-次曱二氧基-4，5，6-三甲氧基联苯-2，2'-二苯酰曱酯，4，5，6-三甲氧-4'，5'-次甲二氧联苯-2，2'-二醛基羟胺，2-苯基-4，5-次甲二氧基千醇，5'-氯-4，5-次甲二氧-2'-甲氧基联苯-2-甲醇，4'，5'，5，6-二次甲二氧-2'-羟甲基-4-曱氧基联苯-2-曱酸甲酯，2-甲氧-3,4-次甲氧-7-氢-二苯并环氧庚-5-酮，1，2,3-三甲氧基-9，10-次甲二氧-7-氢-二苯并环氧庚-5-酮，1，3，8，9，10-五曱氧基-二苯并吡喃-6-酮，以及2，3，8，9，10-五甲基-二苯并吡喃-6-酮。10.—种药物组合物，它包含抗肿瘤有效量的根据权利要求1至9任一项的化合物和一种或多种药用辅料。11.权利要求1至9任一项所述的化合物在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。12.根据权利要求ll的用途，其中所述肿瘤为肺癌、前列腺癌或鼻咽癌。全文摘要本发明涉及式(I)和(II)的不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途，其中R₁-R₈如说明书中所定义。本发明化合物具有抗肿瘤的生物活性。文档编号C07C47/575GK101654401SQ20081014496公开日2010年2月24日申请日期2008年8月18日优先权日2008年8月18日发明者刚吴,李国雄,蓝谢,郭焕芳申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所