专利名称：高纯度硫酸长春新碱的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度硫酸长春新碱的制备方法。
背景技术：
长春新碱细胞周期特异性药物，主要作用于M期，长春新碱可与微管蛋白 特异性结合，抑制微管聚合，纺锤体不能形成，终止细胞核分裂，对动物肿瘤 疗效超过长春碱。
中国专利申请CN1724539A公开了一种长春碱和长春新碱的纯化方法，该 方法通过长春花粗提物提取纯化得到长春新碱。该方法的缺点在于长春新碱的 收率低，仅为5.8%，不利于长春新碱的工业化生产。欧洲专利申请EP0037290 公开了一种长春新碱的合成方法以硫酸长春碱为原料，经过氧化得到长春新 碱。该方法得到的长春新碱纯度仅为80~85%，且无进一步精制的方法。
为满足长春新碱的市场需求，有必要寻求一种简单有效、易于操作、经济的 制备高纯度硫酸长春新碱的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、有效、易于工业化生产 的高纯度硫酸长春新碱的制备方法。
本发明包括如下步骤
(1) 将长春新碱粗品溶于异丙醇中；
(2) 搅拌下加入硫酸异丙醇溶液调PH《4;
(3) 过滤，干燥；
(4) 将硫酸长春新碱粗品溶于乙醇，冷却；
(5) 搅拌，析出固体，过滤，乙醇洗涤；
(6) 干燥。
本发明所述长春新碱粗品是指依据欧洲专利申请EP00372卯实施例1中公 开的制备方法获得的粗品。本发明说明书实施例中提供了制备该长春新碱粗品 的方法。
所述步骤(3)和(6)中的干燥为真空干燥；步骤(4)和(5)中乙醇为
无水乙醇；所述步骤(4)中硫酸长春新碱粗品与乙醇的质量体积比(g/ml)为 1:5 20，冷却温度为-20 5°C。 本发明的优点
1、 本发明通过简单的重结晶步骤可制备出纯度98.5%以上的硫酸长春新碱。
2、 本发明工艺流程操作简单，收率80%以上，利于硫酸长春新碱的工业化 生产。
下面结合具体实施方式
的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
2g的硫酸长春碱溶于240ml四氢呋喃，加入7.5ml冰醋酸，在其保护下， 用干冰降温至-65'C，搅拌下，滴加配制好的重镉酸钠溶液(3g重镉酸钠溶于15 ml水，再加入2ml浓硫酸，搅拌溶解)，滴加过程中维持反应温度在-5(TC以下。 滴加完毕，在-65'C下搅拌反应3小时。
将反应液倒入35 ml浓氨水和200 ml水的混合溶液中，用600 ml 二氯甲烷 萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓縮，得到长春新碱粗品2.06 g ， HPLC检测纯 度83%。
得到的长春新碱粗品用异丙醇20ml溶解，搅拌下，滴加1%硫酸异丙醇溶 液16 ml调节PH《4时滤出固体，真空干燥，得到硫酸长春新碱粗品1.82 g， HPLC检测纯度92%。
将硫酸长春新碱粗品1.8g溶于36ml无水乙醇中，冷却至-l(TC，缓慢搅拌， 析出固体，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到硫酸长春新碱1.63 g，收率 81.5%， HPLC检测纯度98.6%。
实施例2
20g的硫酸长春碱溶于2400mlTHF，加入75ml冰醋酸，在其保护下，用 干冰降温至-65"C，搅拌下，滴加配制好的重镉酸钠溶液(30 g重镉酸钠溶于 1500ml水，再加入20 ml浓硫酸，搅拌溶解)，滴加过程中维持反应温度在-50 'C以下。滴加完毕，-65'C下搅拌反应3小时。
将反应液倒入350 ml浓氨水和2000 ml水的混合溶液中，用6000 ml 二氯 甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓縮，得到长春新碱粗品21g ， HPLC检测 纯度85%。
得到的长春新碱粗品用异丙醇200 ml溶解，搅拌下，滴加1%硫酸异丙醇 溶液160mH周节PH《4，滤出固体，真空干燥，得到硫酸长春新碱粗品19.2g， HPLC检测纯度93%。
将硫酸长春新碱粗品19.2g溶于190ml无水乙醇中，冷却至-20'C，缓慢搅 拌，析出固体，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到硫酸长春新碱17.5 g，收 率87.5%， HPLC检测纯度98.7%。
权利要求
1.一种高纯度硫酸长春新碱的制备方法，包括如下步骤(1)将长春新碱粗品溶于异丙醇中；(2)搅拌下加入硫酸异丙醇溶液调PH≤4；(3)过滤，干燥；(4)将硫酸长春新碱粗品溶于乙醇，冷却；(5)搅拌，析出固体，过滤，乙醇洗涤；(6)干燥。
2. 根据权利要求1所述的一种高纯度硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于， 所述步骤(3)和(6)中的干燥为真空干燥。
3. 根据权利要求1所述的一种高纯度硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于， 所述步骤(4)和(5)中乙醇为无水乙醇。
4. 根据权利要求1中所述的一种高纯度硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于， 所述步骤(4)中硫酸长春新碱粗品与乙醇的质量体积比为1:5 20。
5. 根据权利要求4所述的一种高纯度硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于， 所述步骤(4)中硫酸长春新碱粗品与乙醇的质量体积比为1:9 20。
6. 根据权利要求1所述的一种高纯度硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于， 所述步骤(4)中冷却温度为-20 5r。
7. 根据权利要求6所述的一种高纯度硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于， 所述步骤(4)中冷却温度为-20 -l(TC。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度硫酸长春新碱的制备方法。该方法包括如下步骤将长春新碱粗品溶于异丙醇中，搅拌下加入硫酸异丙醇溶液调pH≤4，过滤，干燥，得到的硫酸长春新碱粗品溶于乙醇，冷却，搅拌，析出固体，过滤，乙醇洗涤，干燥。本发明制备方法操作简单、有效、易于工业化生产。
文档编号C07D519/04GK101362771SQ20081021628
公开日2009年2月11日 申请日期2008年9月26日 优先权日2008年9月26日
发明者吴子强, 张广明, 苏云淡 申请人:深圳万乐药业有限公司