含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物的制作方法

专利名称：含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物、其药学 上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物 组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
2背景技术：
碳青霉烯类抗生素，因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对卩-内酰胺酶稳定，而备受关注。 已应用于临床的有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南以及厄他培南等。厄他培南钠 属长效注射用碳青霉烯，由Merck开发，用于细菌感染，包括腹腔内感染、皮肤和皮肤软组 织感染、泌尿道感染、妇产科感染和肺炎。其结构式如下
厄他培南对需氧菌、厌氧菌尤其是肠杆菌属细菌有很好的抗菌活性，抗革兰阳性菌的活 性略低于亚胺培南，抗革兰阴性菌的活性强于亚胺培南，抗广谱和超广谱(3-内酰胺酶产生菌 如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌作用超过第三代和第四代头孢菌素。但由于临床应用过多导致细 菌耐药性的不断增加，同时由于注射给药的局限性，已不能满足临床需要。
因此寻找新的、具有高PBPs (青霉素结合蛋白)亲和力以及DHP-I (肾脱氢肽酶-I)稳 定性的碳青霉烯化合物成为该类药物开发的重点。
发明内容
本发明的技术方案如下
本发明提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构
体
R' ( I )
其中，W代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的W代表羧基保护基;f代表氢原子，低级烷基，氨基保护基或易水解的酯；
RM戈表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低级烷基或低 级烷氧基；
R"和RS代表相同或不同的基团，选自氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝 基，二氟甲基，低级垸基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，氨基磺酰基，低级烷基胺基磺酰基， 氨基甲酰基，磺酸基或低级垸基胺基；
116代表氢原子或低级垸基；
n为0 4的整数；
X代表NH， S或O。
优选的化合物为
其中，RMt表羧基，一COOW或易水解的酯，
所述的RM戈表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所述的易水解的酯，选自烷酰氧垸基酯、垸氧基酰氧烷基酯、环垸酰氧垸基酯、环垸氧 基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
W代表氢原子，甲基，氨基保护基或易水解的酯，
所述的氨基保护基选自苄基，甲酰基，乙酰基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基拨基，对硝基 苄氧基羰基，对甲氧基苄氧羰基，重氮基，苯甲酰甲基或者3-乙酰氧基丙基，
所述的易水解的酯，选自垸酰氧烷基酯、烷氧基酰氧垸基酯、环垸酰氧垸基酯、环烷氧 基酰氧垸基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
RS代表氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
114和115代表相同或不同的基团，选自氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基， 甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基磺酰基，甲基胺 基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或甲基胺基；
RS代表氢原子或甲基；
n为O， l或2;
X代表NH。
进一步优选的化合物为
其中，R'代表羧基，一COOR 或易水解的酯，
所述的W代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基 苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧 甲酯、异丙氧甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
W代表氢原子，甲基，氨基保护基或易水解的酯，
所述的氨基保护基选自苄基，甲酰基，烯丙氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，叔丁氧羰基 或3-乙酰氧基丙基，
所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧 甲酯、异丙氧甲酰氧-l-乙酯、环己垸氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
W代表羧基；
114和115代表不同或相同的基团，并且选自氢原子，羧基，甲基或甲基胺基； !16代表甲基； n为1或2; X代表NH。
本发明所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述"低级烷基"为C卜6直链或支链的垸基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述"低级烷氧基"为Cw直链或支链的垸氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙 氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本发明所述"低级垸氧羰基"为d-6直链或支链的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧
羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧 羰基、己氧羰基等。
本发明所述"低级烷基胺基磺酰基"为Ci-6直链或支链的烷基胺基磺酰基，如甲基胺基磺酰
基、乙基胺基磺酰基、丙基胺基磺酰基、异丙基胺基磺酰基、丁基胺基磺酰基、异丁基胺基 磺酰基、叔丁基胺基磺酰基、仲丁基胺基磺酰基、戊基胺基磺酰基、新戊基胺基磺酰基、己 基胺基磺酰基等。
本发明所述"低级垸基胺基"为Cb6直链或支链的垸基胺基，如甲基胺基、乙基胺基、丙基
胺基、异丙基胺基、丁基胺基、异丁基胺基、叔丁基胺基、仲丁基胺基、戊氧基胺基、新戊 基胺基、己氧基胺基等。
本发明所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括 甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、 N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、CD-氯代垸基、2-(三甲基甲硅 烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、 叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、苄基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、 胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基 二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、 N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝 基苯硫基、2-烷基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁烷、三乙基 锡垸、三正丁基锡烷；N,N'-二异丙基酰肼等。
本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包 括重氮基、环丙甲基、l-甲基-l-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2，2-二氯甲基、2-卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、
2- 甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷総基乙基、1,l-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基) 丙基、1，l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金刚垸基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、1-甲 基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-联苯基)乙基、l-甲基-l-(对苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2，2,2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、l-金刚垸基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、 间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(l，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉 -2-酮、苄基、2,4,6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基 苄基、邻硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、对氰基苄 基、邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼垸基)苄基、对(苯偶 氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯 基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N'-哌啶基羰基、N，-对甲苯磺酰基氨基羰基及N'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰 基、乙酰基-吡啶鎗、(N'-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、
3- (邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰 基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨酰基、N'-苯甲 酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯 甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫 代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-l-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季 铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(垸氧羰基氨萄]-2,2,2, 三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(对氯苯氧基甲氧基)2，2,2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2,4-二硝基苯 基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基) 二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、(N',N'-二甲 氨基亚甲基)、N,N'-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚 水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5,6-二甲基-3-氧代-1-环己烯 基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、 二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、 三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯 甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、 对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
更进一步优选的化合物如下
化学名称(4R,5S,6S)-3-[(2S，4S,E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-吡咯垸-4-基]硫基 -6-[(1^-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物1，结构式如下<formula>formula see original document page 9</formula>化学名称(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S,E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-吡咯烷-4-基] 硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物2,结构式 如下<formula>formula see original document page 9</formula>化学名称(4R,5S，6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟 乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环[3,2,0據-2-烯-2-羧酸，简称化合物3，结构式如下<formula>formula see original document page 9</formula>化学名称(4R,5S，6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-哌啶-5-基]硫基 -6-[(1尺)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物4，结构式如下
COOH CH3
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下:
反应步骤
步骤l式l所示化合物的制备
于干燥反应瓶中，加入二氧六环，无水氯化锌，硼氢化钾，室温搅拌后，加入原料1， 搅拌下缓慢升温至回流反应，冷至室温，加入盐酸稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水 洗，干燥，浓縮得式l所示化合物。
步骤2式2所示化合物的制备
干燥反应瓶中，加入上步所得式1所示化合物和硫代乙酸钾，DMF，搅拌加热至溶解后， 保温反应，冷却至室温后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得式2所示化合物。
步骤3式3所示化合物的制备
于氮气保护下，加入上步所得式2所示化合物，干燥丙酮，滴入TMSI，室温下剧烈搅拌 反应，冰水浴冷却，搅拌，减压抽滤，滤液减压回收丙酮，残留物中加入乙酸乙酯，依次用 10%硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗漆，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压回收乙酸乙酯，得 胶状物，用乙酸乙酯溶解胶状物，搅拌下加入三苯基膦、碘化钾，加毕室温搅拌反应，过滤， 滤液减压浓缩，冷却后加入异丙醚，搅拌后过滤，滤饼用异丙醚洗涤，于室温下减压干燥， 得式3所示化合物。
步骤4式4所示化合物的制备
在反应瓶中，将上步所得式3所示化合物，二氯甲垸，搅拌溶解后，加入原料2，用饱 和碳酸氢钠调pH，剧烈搅拌下回流反应，反应完毕后，用浓盐酸调节pH，分出有机层，无 水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物于丙酮中回流，过滤，干燥得式4所示化合物。
步骤5式5所示化合物的制备
于干燥反应瓶中，将原料3在乙腈溶液中冷至-l(TC以下，加入二异丙基乙胺和上步所得 式4所示化合物，搅拌，反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗涤，有机层 千燥、浓縮，得式5所示化合物。
步骤6式6所示化合物的制备
将上步所得式5所示化合物溶于THF和水的混合液中，加入10%林德拉Pd-C，室温2MPa 氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层，再向THF中加入5。/。氯化
镁水溶液，静置，分出水层，重复操作，水相合并，ox:慢慢滴入甲醇，-l(TC搅拌，过滤，
滤饼用丙酮重结晶，得式6所示化合物。
以上反应方程式中的R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 W和X代表的基团及n的定义如前文所述， RS代表氨基保护基，即通式(I )所述的本发明化合物。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐， 其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、 富马酸无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖； 无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。
本发明要求保护的化合物易水解的酯，包括垸酰氧垸基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲 酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰 氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；垸氧羰氧基垸基酯，例如甲氧基甲 酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二垸氧基甲酰氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、 l-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯， 例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-环己烷基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基 -环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧基 甲酰氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基 酯、异丙氧甲酰氧-l-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯 -4-基)甲基酯等。
本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、顺反几何异构体、非对映异构及互变异构 形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时， 这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，例如在4-位上、在5-位上、在6-位上等。本发明化合物含有烯烃双键，没有特别指明时包括顺式和反式几何异构 体。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆等。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的
任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I )所示的化合物0.01 5g，可以为0.01g、 0.015g、 0.02g、 0.025g、 0.03g、 0.04g、 0.05g、 O.lg、 0.125g、 0.2g、 0.25g、 0.3g、 0.4g、 0.5g、 0.6g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g等。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，可以口服或肠胃 外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或 混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注 射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 100ml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供静脉滴 注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的 供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适 宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷 雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性 溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、 pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂 包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂 为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。 用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成n 服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以U服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜 的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗 粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的千燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为 颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介 质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括千混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓 蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包 括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷 基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物在制备用于治疗和/或预防感 染性疾病的药物中的用途。本发明的含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌(MRSA)均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引 起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。
通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合 物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到由本 发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。
本发明的含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物与最接近的现有技术相比，具有以下 优点-
(1) 本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预 防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；
(2) 本发明进行了体内和体外的抗菌试验，表明本发明化合物对PBPs亲和力强，抗菌 谱广，抗菌活性高，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌 活性，尤其对革兰阳性和阴性耐药菌显示出突出的抗菌活性；
(3) 本发明化合物对(3-内酰胺酶和DHP-l稳定的，可以单药给药；
(4) 本发明化合物具有较长的半衰期和抗生素后效应，抗菌作用持久，用药方便；
(5) 本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工 业生产。
以下通过体外及体内抗菌实验进一步阐述本发明的含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化 合物的有益效果，但不应将此理解为本发明的含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物仅具 有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性 供试菌种均购于临床公众机构。
1、 标准菌株
金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠埃希菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853。
2、 临床分离菌株
革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA) 20株、耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌(MRSA) 25株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE) 15株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌 (MRSE) 18株、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP) 12株、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP) 19 株、化脓性链球菌22株、粪肠球菌25株
革兰阴性菌大肠埃希菌18株、奇异变形杆菌20株、肺炎克雷伯菌26株、阴沟肠杆菌25株、费氏柠檬酸杆菌20株、流感嗜血杆菌20株； 供试品
化合物l-4:自制，其化学名称详见实施例；亚胺培南注射用亚胺培南，市购；美罗 培南注射用美罗培南，市购；厄他培南注射用厄他培南，市购。 实验方法-
琼脂稀释法。参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔二-等， 版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论
表1本发明化合物对标准菌株的抗菌活性 — 抗菌活性MIC卯(吗/ml) —
金黄色葡萄球菌 ^!S埃希菌 铜绿假单胞菌~
由表1可见，与亚胺培南、美罗培南和厄他培南相比，本发明化合物l一4对金黄色葡萄 球菌、大肠埃希菌标准菌株的抗菌活性较亚胺培南或美罗培南好或相当，对铜绿假单胞菌的 活性与厄他培南相当。
表2本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性
苗称抗菌活性MIC90(Hg/ml)
困休亚胺培南美罗培南厄他培南化合物1化合物2化合物3化合物4
MSSA0.0320.1250.250.0160.0160.0160.032
MRSA>32>32〉32>32>321632
MSSE0馬0.1250.0640.0160馬0細0.016
M謹>32〉32>32>32>32816
PSSP0駕0馬0.0320細0扁0.0160.032
PRSP0.250.50.250.1250.250.250.25
化脓性链球菌0駕0扁0.0080細O細0細0細
粪肠球菌1840.50,2511
表2表明，本发明化合物1一4对临床分离的革兰阳性菌株有很好的抗菌活性，比亚胺培
南、美罗培南和厄他配南的抗菌活性略强或相当。
0馬 0.25 8
0.064 0.016 2
0.032 0.016 >32
0.016 0.016 16
0細 0馬 16
0厕 0.016 32
0.016 0.008 32
南南南1 2 3 .4
培培培物物物物
胺罗他合合合合
亚美厄化化化化表3本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性
菌株抗菌活性MIC9o(pg/ml)
亚胺培南美罗培南厄他培南化合物1化合物2化合物3化合物4
大肠埃希菌0.1250.0160.0320.0160.0160.0080.016
奇异变形杆菌40.1250.50.1250.0320.0320.125
肺炎克雷伯菌0.250.0320.1250扁0扁0.0320.016
阴沟肠杆菌0.50.0640.1250.0640.0640.0160.064
费氏柠檬酸杆菌0.50.0320.0320.0320.0320.0320.064
流感嗜血杆菌40.03220.250.0320.0640.064
由表3可见，本发明化合物1一4对临床分离的革兰阴性菌株具有很好的抗菌活性，比亚
胺培南、美罗培南和厄他培南的抗菌活性略强或相当。 实验例2本发明化合物对小鼠的体内抗菌活性
供试菌种金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌。 供试品
化合物l-4:其化学名称详见实施例；亚胺培南注射用亚胺培南，市购；美罗培南注 射用美罗培南，市购；厄他培南注射用厄他培南，市购；西司他丁市购。 实验动物小鼠
实验方法全身感染试验，亚胺培南与西司他丁联用。
菌血症小鼠模型雄性小鼠，体重18 22g,腹膜注射菌悬液(5°/。粘液素)0.5ml。诱发 感染60min后，皮下注射单剂量的各供试药物，存活的感染小鼠继续观察7天，用加权概率 法计算半数有效量(ED50)。
表4本发明化合物对鼠系统性感染的保护作用
化合物金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌大肠埃希菌诱发剂量 CFU/鼠ED5o (mg/kg)诱发剂量 CFU/鼠ED50 (mg/kg)诱发剂量 CFU/鼠ED50 (mg/kg)
化合物1Uxl060.0360.635.5x10732.4
化合物2Ux1060.0289.0x1050.615.5x10729.6
化合物31.1xl060.0369.0x1050.555.5x10731.4
化合物41.1xl060.0419.0x1050.685.5x10734.2
亚胺培南Uxl060.0502.415.5x10734.8
美罗培南Llx1060.0419.0x1050.625.5x10748.4
厄他培南Ux1060.032.2155.6
实验结果和结论.-由表4可见，本发明化合物1 一4对小鼠系统性感染的保护作用强于或相当于亚胺培南、 美罗培南和厄他培南。表明本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更为优良，可更好 的应用于临床。具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者 减少、增加。
实施例1 (2S,4RVl-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备
于干燥反应瓶中，加入二氧六环100ml，无水氯化锌6.8g(50mmol)及硼氢化钾 5.4g(100mmo1)，室温搅拌2h后，加入(2S,4R)-l-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯垸-2-甲酸甲酯 8.1g(25mmo1)，搅拌下缓慢升温至回流反应2h。冷至室温，加入lmol/L的盐酸100ml稀释， 乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗，干燥，浓缩得(2S,4R)-l-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯 烷-2-甲醇6.3g，收率85.2%。
实施例2 OS,4R、-l-甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备
参照实施例1制备方法，投(2S,4R)-l-甲基-4-甲磺酰氧基吡咯垸-2-甲酸甲酯 5.9g(25mmo1)。得产物4.6g，收率87.9%。
实施例3 l-叔丁氧簾基-5-甲磺酰氧基哌啶-2-甲醇的制备
参照实施例1制备方法，投l-叔丁氧幾基-5-甲磺酰氧基哌啶-2-甲酸甲酯8.4g(25mmo1)。 得产物7.0g，收率83.5%。
实施例4 l-甲基-5-甲磺酰氧基哌啶-2-甲醇的制备
参照实施例1制备方法，投l-甲基-5-甲磺酰氧基呢啶-2-甲酸甲酯6.3g(25mmo1)。得产物 6.8g，收率84.3%。
实施例5 (2S,4S)-4-乙酰硫基-l-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇的制备
干燥反应瓶中，加入(2S,4R)-l-叔丁氧拨基-4-甲磺酰氧基吡咯垸-2-甲醇11.7g (40匪o1) 和硫代乙酸钾9.2g (80mmo1),然后加入DMF150ml，搅拌加热至溶解后，保温反应10h。冷 却至室温后，加水100ml稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，浓縮，得产物9.9g， 收率90.2%。
实施例6 (2S,4S)-4-乙酰硫基-l-甲基-吡咯烷-2-甲醇的制备
参照实施例5制备方法，投(2S,4R)-l-甲基-4-甲磺酰氧基吡咯垸-2-甲醇8.4g (40mmo1)， 硫代乙酸钾9.2g (80mmo1)。得产物7.0g,收率93.1%。 实施例7 5-乙酰硫基-l-叔丁氧羰基-哌啶-2-甲醇的制备
参照实施例5制备方法，投l-叔丁氧羰基-5-甲磺酰氧基哌啶-2-甲醇12.4g (40mmo1)， 硫代乙酸钾9.2g (80讓o1)。得产物10.1g，收率87.5%。实施例8 5-乙酰硫基-l-甲基-哌啶-2-甲醇的制备
参照实施例5制备方法，投l-甲基-5-甲磺酰氧基哌啶-2-甲醇8.9g (40mmo1)，硫代乙酸 钾9.2g (80雌o1)。得产物7Jg，收率89.2%。
实施例9 (2S，4S)-4-乙酰硫基-2-(三苯基磷基)亚甲基-l-叔丁氧羰基-吡咯烷碘化物的制
备
于氮气保护下，加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-l-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-甲醇llg (40mmol)，干 燥丙酮100ml，滴入TMSI 8ml(60mmo1)，室温下剧烈搅拌反应4h，冰水浴冷却至O'C，搅拌 30min，减压抽滤。滤液减压回收丙酮，残留物中加入500ml乙酸乙酯，依次用10%硫代硫 酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压回收乙酸乙酯，得胶状物。用 400ml乙酸乙酯溶解，搅拌下加入20g三苯基膦(0.08mo1)，碘化钾5g。加毕室温搅拌反应3h。 过滤，滤液减压浓缩至剩约1/2,冷却后加入500ml异丙醚，搅拌后过滤。滤饼用异丙醚洗涤， 于室温下减压干燥，得产物17.3g，收率66.7%。
实施例10 (2S,4S)-4-乙酰硫基-2-f三苯基磷基)亚甲基-l-甲基-妣咯烷碘化物的制备 参照实施例9制备方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-l-甲基-吡咯垸-2-甲醇7.6g (40mmo1)。 得产物15.5g，收率68.8%。实施例11 5-乙酰硫基-2-(三苯基磷基)亚甲基-l-叔丁氧羰基-哌啶碘化物的制备 参照实施例9制备方法，投5-乙酰硫基-l-叔丁氧羰基-哌啶-2-甲醇11.6g (40mmo1)。得 产物16.4g,收率62.1%。
实施例12 5-乙酰硫基-2-(三苯基磷基)亚甲基-l-甲基-哌啶碘化物的制备 参照实施例9制备方法，投5-乙酰硫基-l-甲基-哌啶-2-甲醇7.6g(40mmol)。得产物14.8g， 收率；64.5%。
实施例13 (2S,4S,E)-4-巯基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-叔丁氧羰基-吡咯垸的制
备
在反应瓶中，加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-(三苯基磷基)亚甲基-l-叔丁氧羰基-吡咯烷碘化物 64.7g(100mmo1)， 二氯甲垸l.OL,搅拌溶解后，滴加入3-甲酰氨基苯甲酸18.2g(110mmo1)， 用饱和碳酸氢钠溶液调节pH9，于40'C搅拌2h，用浓盐酸调至pH5，分出有机层，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物加入丙酮适量，析出固体，过滤，干燥，得产物 25.0g，收率68.5%。
实施例14 (2S,4S,E)-4-巯基-2-f2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基1-l-甲基-吡咯烷的制备 参照实施例13制备方法，投(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-(三苯基磷基)亚甲基-l-甲基-吡咯烷碘 化物56.1g(100mmo1)， 3-甲酰氨基苯甲酸18.2g(110mmo1)。得产物19.5g，收率70.2%。实施例15 fE)-5-巯基-2-f2-成甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-叔丁氧羰基-哌啶的制备
参照实施例13制备方法，投5-乙酰硫基-2-(三苯基磷基)亚甲基-l-叔丁氧羰基-哌啶碘化 物66.2g(100mmo1)， 3-甲酰氨基苯甲酸18.2g(110mmo1)。得产物25.1g，收率66.3%。
实施例16 nE)-5-巯基-2-f2-成甲酸-3-基)乙烯基氨基卜l-甲基-哌啶的制备
参照实施例13制备方法，投5-乙酰硫基-2-(三苯基磷基)亚甲基-l-甲基-哌啶碘化物 57.5g(100mmo1)， 3-甲酰氨基苯甲酸18.2g(110mmol')。得产物20.1g，收率68.8%。
实施例17 (4R,5S,6S)-3-ff2S,4S,E卜242-f苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-叔丁氧羰基-吡咯烷 -4-基疏基-64(110-1-羟乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
于干燥反应瓶中，加入(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.9g(25mmol)的乙腈150ml，溶液冷至-l(TC以下，加 入二异丙基乙胺6ml和(2S,4S,E)-4-巯基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-叔丁氧羰基-吡咯垸 9.1g(25mmol)的乙腈溶液100ml， (TC搅拌15h。反应完毕后，加乙酸乙酯300ml稀释，依次 用水，饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得固体9.9g，收率55.6%。
实施例18 "R,5S,6S)-3-f(2S,4S,E)-2-f2-f苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-甲基-吡咯烷-4-基l 硫基-6-[(lR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例17制备方法，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.98(2511111101)，(23，43,￡)-4-巯基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-吡咯垸7.0g (25mmo1)。得产物9.0g，收率58.1%。
实施例19 (4R,5S,6S)-3-[fE)-2-2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-叔丁氧羰基-哌啶-5-基l硫 基-64aR)-l-羟乙基I-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基节酯的制备
参照实施例17制备方法，投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.9g(25mmo1)， (E)-5-巯基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙 烯基氨基]-l-叔丁氧羰基-哌啶9.5g (25mmo1)。得产物10.0g，收率55.4%。
实施例20 (4R,5S,6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-甲基-哌啶-5-基l硫基 -6-[(11^-1-羟乙基卜4-甲基-7-氧-1-氮杂双环〖3,2,0读-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例17制备方法，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(IRH-羟乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮杂双环[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.9g(25mmo1)， (E)-5-巯基-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙 烯基氨基]-l-甲基-哌啶7.3g (25mmo1)。得产物9.2g，收率57.8%。
实施例21 (4R,5S,6S)-3-『(2S，4S,E)-2-l2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基卜吡咯烷-4-基l硫基 -6-1(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物1)的制备
将(4R，5S,6S)-3-[(2S,必，E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-叔丁氧羰基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.2g(20mmo1) 溶于300mlTHF和水30ml的混合液中，加入10。/。林德拉Pd-C 4g，室温2MPa氢压下搅拌反应2h， 滤除钯炭，滤液中加入THF150ml，分层，收集水层。再向THF中加入5。/。氯化镁水溶液20ml， 静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇100ml， -l(TC搅拌lh，过滤， 滤饼用丙酮重结晶，得目标化合物5.8g，收率61.3%。 分子式C23H27N306S 分子量473.542
元素分析C, 58.15%; H，5.94%; N, 8.55%; S,6.92% (计算C, 58.34%; H，5.75%; N,8.87%; S,6.770/o)
实施例22 "R,5S,6S)-3-K2S,4S,E)-2-2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-甲基-吡咯烷-4-基l 硫基-6-faR)-l-羟乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮杂双环f3，2，01庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物2)的 制备
参照实施例21制备方法，投(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S，E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲 基-卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧小氮杂双环[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基 节酯12.5g (20mmo1)。得产物6.2g，收率63.9%。 分子式C24H29N306S ' 分子量487.569
元素分析C, 58.93%; H，6.27%; N, 8.43%; S,6.69% (计算:C, 59.12%; H，6.00%; N,8.62%; S,6.58%)
实施例23 (4^58,68)-3-(￡)-2-2-(苯甲酸-3-基、乙烯基氨基1-哌啶-5-基1硫基-6-(110-1-羟乙基M-甲基-7-氧-l-氮杂双环f3，2，01庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物3)的制备
参照实施例21制备方法，投(4R，5S,6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-叔丁氧羰 基-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄 酯M.5g (20mmo1)。得产物5.7g，收率58.5%。 分子式C24H29N306S 分子量487.569
元素分析C, 59.03%; H，6.30%; N， 8.48%; S,6.76% (计算:C， 59.120/o; H,6.00%; N,8.62%; S,6.58%)
实施例24 (4R,5S,6S)-3-f(E)-2-2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基l-l-甲基-哌啶-5-基l硫基 -6-(110-1-羟乙勘-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物4)的制备
参照实施例21制备方法，投(4R,5S，6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯 12.7g (20mmol)。得产物6.1g,收率60.7%。 分子式C25H3!N306S 分子量501.595
元素分析C, 59.74%; H,6.56°/0; N, 8.19%; S，6.57% (计算:C， 59.86%; H,6.23%; N，8.38%; S'6.39%) 实施例25本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方处方l
化合物3
100g 900g
处方2
共制备 化合物1
1000支
1000g
共制备
2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理 无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检， 实施例26本发明化合物片剂的制备
1、处方
处方l
1000支
按处方称取原料，将
包装入库。
处方2
化合物2250g
预胶化淀粉50g
低取代羟丙基纤维素40g
微晶纤维素40g
2%HPMC水溶液适量
微粉硅胶4.0g
硬脂酸镁4.0g
共制备1000片
化合物3125g
预胶化淀粉30g
低取代羟丙基纤维素!5g
微晶纤维素40g
2%HPMC水溶液适量
微粉硅胶l.Og
硬脂酸镁1.5g
共制备1000片
2、制备工艺将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过IOO目筛，备用；按照处方量称 取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用；将化合物、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2%HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适 宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60。C的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉 硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压 片；成品全检，包装入库。
权利要求
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中，R1代表羧基，—COOR7或易水解的酯，所述的R7代表羧基保护基；R2代表氢原子，低级烷基，氨基保护基或易水解的酯；R3代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低级烷基或低级烷氧基；R4和R5代表相同或不同的基团，选自氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，氨基磺酰基，低级烷基胺基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或低级烷基胺基；R6代表氢原子或低级烷基；n为0～4的整数；X代表NH，S或O。
2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体 其中，Ri代表羧基，一COOR〒或易水解的酯，所述的R"代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧垸基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧 基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-l ,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；W代表氢原子，甲基，氨基保护基或易水解的酯，所述的氨基保护基选自苄基，甲酰基，乙酰基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基，对硝基 节氧基羰基，对甲氧基节氧羰基，重氮基，苯甲酰甲基或者3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯，选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环垸酰氧烷基酯、环烷氧 基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；W代表氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；R，卩RS代表相同或不同的基团，选自氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基， 甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基磺酰基，甲基胺 基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或甲基胺基；Re代表氢原子或甲基； n为0， 1或2; X代表亂
3、 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体-其中，W代表羧基，一COOR"或易水解的酯，所述的R 代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基 节基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧 甲酯、异丙氧甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；W代表氢原子，甲基，氨基保护基或易水解的酯，所述的氨基保护基选自苄基，甲酰基，烯丙氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，叔丁氧羰基 或3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧 甲酯、异丙氧甲酰氧-l-乙酯、环己垸氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；113代表羧基；114和115代表不同或相同的基团，并且选自氢原子，羧基，甲基或甲基胺基； 116代表甲基； n为1或2; X代表NH。
4、 如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，所述 化合物选自(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S,E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙 基H-甲基-7-氧-l-氮杂双环[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4艮5S，6S)-3-[(2S,4S,E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基甲基-卩比咯垸-4-基]硫基 -6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲 基-7-氧-l-氮杂双环[3,2,0廣-2-烯-2-羧酸，和(4R,5S,6S)-3-[(E)-2-[2-(苯甲酸-3-基)乙烯基氨基]-l-甲基-哌啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙 基]_4-甲基-7-氧-l-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。
5、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐为有机酸盐、无 机酸盐、有机碱盐或无机碱盐。
6、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯为可在生物体内水解成 相应的酯。
7、 包括权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
8、 如权利要求7所述的药物组合物，为药学h可接受的任'剂型。
9、 如权利要求7所述的药物组合物，含有权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、 其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体0.01g 5g作为必需的活性成分。
10、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯 及其异构体，在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
文档编号C07D477/20GK101412720SQ20081021583
公开日2009年4月22日 申请日期2008年8月26日 优先权日2007年8月27日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司