专利名称：吡铂的口服制剂的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年7月16日提交的美国临时申请60/950,033和2008年4月10日提交的美国临时申请61/043,962的优先权，题目均为“Oral Formulations for Picoplatin”的这两份申请的全部内容通过引用的方式纳入本文。
背景技术：
吡铂(picoplatin)是一种新一代有机铂药物，它对于多种恶性肿瘤的治疗都具有良好前景，所述恶性肿瘤包括那些对现有的有机铂药物(例如顺铂和卡铂)已经具有抗性的恶性肿瘤。吡铂对于多种癌症或肿瘤的治疗都展现出良好前景，所述癌症或肿瘤包括小细胞肺癌、结肠直肠癌和激素抵抗性前列腺癌。
吡铂的结构为
其被命名为顺式-氨合二氯(2-甲基吡啶)铂(II)，或为[SP-4-3]-氨合(二氯)(2-甲基吡啶)铂(II)。该化合物为二价铂的平面复合物，该二价铂为四配位并具有三种不同的配体类型。其中两个配体为阴离子性，另两个为中性；因此，由于吡铂中的铂带+2电荷，所以吡铂本身为中性化合物，并不需要存在抗衡离子。其名称“吡铂”指的是该分子中含有α-皮考啉(2-甲基吡啶)，该名称已经过美国药名委员会(USAN)、英国药名委员会(BAN)和国际非专利药名委员会(INN)的批准。吡铂在文献中还被称为NX473、ZD0473和AMD473，并公开于美国专利5,665,771、6,518,428和美国专利申请10/276,503中。
以前都是将吡铂以溶液形式通过静脉内(IV)给药提供给患者。吡铂在标准条件下为固体，并且在水中的溶解度很低。吡铂在水中相当低的溶解度(约1mg/mL)使得必须通过静脉内送递很大体积的液体才能为患者提供范围为100mg和更高的总剂量(也就是说，当浓度为0.5mg/mL时，必须通过静脉内输注大约200mL的液体来提供100mg的剂量)。由于用于癌症病人的常规剂量为每次给药几百毫克的量级，而且每几周就要重复给药，因此每次给予所述物质都需要通过IV途径送递很大体积的液体。由于静脉内给药需要将针头插入静脉，并且在给予相当大体积的吡铂溶液时患者必须在相当长的时间内保持静态，这样就使得静脉内输注很不舒适。吡铂是可以通过口服而被生物利用的，但是由于其在水中的低溶解度使得难以制备有效的口服剂型。
吡铂还被发现是水解不稳定的，尤其在一些存储条件下更是如此，会转化成两种被命名为Aquo 1和Aquo 2的同分异构体，它们的结构显示如下
发明内容
本发明提供了适合于癌症患者口服的吡铂制剂。所述制剂包括(a)一种含有吡铂的自乳化制剂；(b)多个稳定的吡铂纳米颗粒；(c)一种在可分散于水的基质材料中的吡铂固体分散物；(d)一种纳米微粒吡铂的中链甘油三酯悬液或脂肪酯悬液；或者它们的任一结合物。与通过口服摄取的诸如片剂形式的等剂量固体吡铂或者单纯溶液例如水或生理盐水溶液中的等剂量吡铂相比，该制剂可提高吡铂的口服利用度。
本发明的一个实施方案涉及一种自乳化的吡铂制剂。该自乳化制剂含有吡铂、一种油和一种乳化剂，并可选含有一种第一溶剂。所述油的实例有中链甘油三酯、一种脂肪酯或一种食用植物油，食用植物油例如花生油、棉籽油或大豆油。所述乳化剂可为一种卵磷脂、一种聚乙二醇(PEG)、一种表面活性剂或它们的任一结合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种使用溶剂法制备一种自乳化吡铂制剂的方法。该方法包括将吡铂溶解于一种除DMSO外的第一溶剂中以得到一种吡铂溶液，然后加入一种油和一种乳化剂，所述乳化剂包括一种卵磷脂、一种PEG、一种表面活性剂或它们的任一结合物；然后加入一种第二溶剂以溶解所述吡铂溶液、所述油和所述乳化剂，从而提供一种基本上均质的第二溶液；然后从该均质溶液至少蒸发所述第二溶剂并可选还蒸发所述第一溶剂，以得到所述自乳化制剂。
本发明的另一实施方案涉及一种含有多个稳定吡铂纳米颗粒的制剂。所述吡铂纳米颗粒的平均粒径小于约1微米，将其稳定以抑制结块，可将其以酪蛋白、酪蛋白酸盐、卵磷脂或它们的结合物进行稳定。
在另一实施方案中，提供了一种制备稳定吡铂纳米颗粒的制剂的方法，该方法包括将一种稳定剂和一种水性介质在高剪切条件或微流化条件下混合，以得到一种均匀分散物，然后加入固体吡铂，之后进行混合直至所述固体吡铂的平均粒径小于约1微米以及/或者直至晶状颗粒基本不存在，以得到一种稳定吡铂纳米颗粒悬液。还可将该悬液干燥(例如通过冷冻干燥)，以得到一种基本干燥的吡铂制剂。
本发明的另一实施方案涉及一种在可分散于水的基质材料中的吡铂固体分散物。所述可分散于水的基质材料可包括PEG基化的甘油一酯或甘油二酯。
在另一实施方案中，提供了一种使用熔融法制备一种在可分散于水的基质材料中的吡铂固体分散物的方法，其中将所述吡铂溶解于熔融的所述基质材料中，然后将其冷却以得到所述固体分散物。
在另一实施方案中，提供了一种吡铂的中链甘油三酯(MCT)油纳米分散物或脂肪酯(如油酸乙酯)纳米分散物。在一个实施方案中，提供了一种制备吡铂的MCT油纳米分散物或脂肪酯纳米分散物的方法。
在另一实施方案中，提供了一种口服吡铂制剂，该制剂含有一种基本可溶于水的胶囊壳，所述壳封装一种含有基本干燥的精细微粒材料的制剂，该微粒材料掺和有约10-60重量％的吡铂，其中吡铂在物理形式上为平均粒径小于约10微米的微粒；一种基本可溶于水的、可分散于水的或吸水的碳水化合物；以及上至约5重量％的有效量的润滑剂(或“助流剂”)。
在另一实施方案中，提供了一种口服吡铂制剂，其中该剂型包括一个固体核心和所述核心外表面上的连续涂覆层，其中所述核心和/或所述涂覆层基本不含具有氧化还原活性的金属盐；所述该固体核心含有约10-60重量％的吡铂微粒，其中吡铂为一种平均粒径小于约10微米的微粒；约40-80重量％的填充剂，所述填充剂含有一种基本可溶于水的、可分散于水的或吸水的碳水化合物；上至约5重量％的有效量的润滑剂；以及任选一种分散剂。
在多个实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括将本发明的口服制剂或由本发明的方法制备的口服制剂以足够对受癌症折磨的患者提供有益效果的量、频率和治疗持续时间给予该患者。所述患者可未进行过化学治疗，或者所述患者可在以前接受过化学治疗和/或放射治疗。
在多个实施方案中，所述癌症可为肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC))、肾癌(kidney cancer)、膀胱癌、肾癌(renalcancer)、胃癌及其他胃肠道(GI)癌症、间皮瘤、黑色素瘤、腹膜淋巴上皮瘤、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、宫颈癌、睾丸癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食道癌、子宫癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胸腺癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、类癌肿瘤、其他实体瘤)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤，NHL)、白血病、骨相关癌以及本文引用的专利和专利申请中公开的其他癌症。
在多个实施方案中，可将所述口服制剂的一个实施方案以足够对受癌症折磨的患者提供有益效果的量、频率和持续时间重复地给予所述患者。可与一种第二抗癌剂或抗癌治疗结合给予所述口服吡铂制剂。例如可与放射线治疗例如X射线或γ射线辐照、粒子束辐照、近程放射治疗或放射性同位素治疗结合给予所述口服制剂，用于治疗所述癌症。
在多个实施方案中，可与一种含有诸如小分子或蛋白的分子实体的第二抗癌剂一块给予所述口服制剂。该第二抗癌剂可包含在所述口服制剂中并因此与吡铂结合给药，或者该第二抗癌剂可与吡铂分开给药。如果分开给药，则可在与给予所述口服制剂基本上同时、之前或之后给予第二抗癌剂。第二抗癌剂可经口或经肠胃外如静脉内给药。在下文中给出了实例，这些实例可被命名为不含铂的抗癌剂或含铂的抗癌剂。可将第二抗癌剂以足够对所述患者提供有益效果的剂量、给药频率和持续时间与吡铂剂量、给药频率和持续时间结合提供。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂以一个试剂盒提供；即包装内含关于将所述制剂给予患者的说明材料如纸质标记物、标签、光盘、DVD、盒带等。所述说明材料可包括描述/指导如何使用已被负责管理药物的政府部门批准的制剂的标记物。
图1显示了对吡铂的HPLC校正曲线。
图2显示了在生理盐水中0.5mg/mL的吡铂标准溶液的HPLC迹线。
图3显示了在40℃下保存于去离子水中2天的0.5mg/mL吡铂溶液的HPLC迹线。
图4自下而上显示了在pH 2、3、4、5、6的缓冲物、生理盐水和去离子水中0.5mg/mL吡铂溶液的HPLC迹线，每种溶液均在40℃下保存2天。
图5的曲线显示了吡铂在中性水和多种pH值的缓冲物中的溶解度。
图6显示了在25℃下0、1和2天后吡铂的回收率(初始的％)。
图7显示了在40℃下0、1和2天后吡铂的回收率(初始的％)。
图8显示了吡铂在加入多种pH值下的缓冲物的二甲基亚砜(DMSO)中随时间的稳定性。
图9显示了在25℃下吡铂在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中4小时的代表性色谱图。自上而下100％NMP中0.5mg/mL、80％NMP的生理盐水溶液中0.5mg/mL、50％NMP的生理盐水溶液中0.5mg/mL、20％NMP的生理盐水溶液中0.5mg/mL及生理盐水中0.5mg/mL标准物。
图10显示了吡铂在再次配制的溶液中的HPLC色谱图。该再次配制的溶液通过将生理盐水加入到多种NMP溶剂的冻干吡铂得到。自上而下来自100％NMP、来自80％NMP的生理盐水溶液、来自50％NMP的生理盐水溶液、来自20％NMP的生理盐水溶液及来自生理盐水。
图11显示了微粉化的吡铂粉末的热重/差热分析(TG/DTA)扫描。
图12显示了酪蛋白酸钠中F50吡铂纳米颗粒的TG/DTA的热重/差热分析(TG/DTA)扫描。
图13显示了吡铂纳米颗粒的代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL纳米颗粒和生理盐水中0.5mg/mL吡铂标准物。在5.5分钟时有一个未知峰(非Aquo#1)。
图14显示了在Gelucire 50/15中热熔后的代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL吡铂标准物和生理盐水中0.5mg/mLF51。
图15显示了吡铂在Gelucire 50/15热熔融物中的代表性DSC。自上而下Gelucire 50/15、Gelucire 50/15热熔融物中5％吡铂和吡铂API。
图16显示了吡铂在热熔融物中的代表性DSC。自上而下Gelucire50/15中5％吡铂、Gelucire 50/15中6％吡铂和Compritol 888ATO中5％吡铂。
图17显示了HPLC迹线，自上而下生理盐水中0.5mg/mL标准物、F73-MCT中吡铂、F74-MCT和PL90G中吡铂及MCT和F75-聚山梨醇酯80(polysorbate 80)中吡铂。
图18显示了图17的HPLC迹线的放大图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL标准物、F73-MCT中吡铂、F74-MCT和PL90G中吡铂及F75-MCT和聚山梨醇酯80中吡铂。
图19显示了代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL标准物；F77-油酸乙酯和PL90中吡铂；及F80-MCT、PL90G和生理盐水中吡铂。
图20显示放大的代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL标准物；F77-油酸乙酯和PL90中吡铂；及F80-MCT、PL90G和生理盐水中吡铂。
图21显示代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL吡铂标准物；及生理盐水中0.5mg/mL F81-PL90和EO中吡铂。
图22显示放大的代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL吡铂标准物；及生理盐水中0.5mg/mL F81-PL90和EO中吡铂。
定义 本文使用的术语“吡铂”是指结构在上文提供的所述有机铂抗癌药，包括其固体形式、溶液形式或悬液形式的任一溶剂合物、水合物或晶质多晶型物(crystalline polymorph)。
本文使用的术语“制剂”是一种包含吡铂和其他组成如赋形剂、稳定剂、分散剂、表面活性剂等物质的组合物。
“自乳化”是指一种制剂性质，其中在所述制剂与一种水性介质接触之时(如在患者的胃肠道内)，该制剂可自发地形成一种乳剂。
“纳米颗粒”是平均粒径小于约1微米(微米，μm)的固体颗粒。1微米等于1000纳米(nm)。
“稳定的”纳米颗粒是以一种稳定材料涂覆的吡铂纳米颗粒，这种颗粒与无稳定涂覆层的吡铂纳米颗粒相比结块及失去分散的倾向性降低。
“酪蛋白”是一种源自乳的蛋白质，该蛋白质在水性分散物中一般是球状的，这在本领域中是公知的。“酪蛋白酸盐”是酪蛋白的盐形式，其中这些蛋白中的羧酸基团以离子化形式存在，例如钠盐(“酪蛋白酸钠”)。
“微流态化(Microfluidization)”是一种用于制备细颗粒的液体介质分散物的技术，其中较粗颗粒在存在所述液体介质时被粉碎。
“高剪切混合”是一种用于制备细颗粒的液体介质分散物的技术，其中在存在所述液体介质时高剪切状态将粗颗粒粉碎细颗粒。
本文使用的术语“固体分散物”是指固体吡铂的固体基质分散物或半固体基质分散物。该固体分散物可在液体或熔融相中形成，其中所述终混合物凝固成固体或半固体形式。
“可分散于水的”是指一种固体或半固体材料可悬浮于一种水性介质中并且不自发地与该水性介质相分离。“可分散于水的”包括“可溶于水的”，“可溶于水的”是指一种固体或半固体可完全溶解于所述水性介质中，以形成一种均质溶液。本文使用的术语“基质”是指一种吡铂可分散于其中的有机材料，该有机材料至少可分散于水中并且在室温附近或人体温附近是固态的。
本文使用的术语“油”是指一种不溶于水或至少仅部分溶于水的有机液体，该有机液体在存在水时可形成分离相。“油”的实例有甘油酯如中链甘油三酯、中链甘油一酯或中链甘油二酯，或者蓖麻油。另一个油实例为一种脂肪酯。脂肪酯是指脂肪酸的烷基酯。一个实例为油酸乙酯。“MCT油”是指中链甘油三酯油。实例包括以商标Miglyol销售的MCT油，例如Miglyol 912——辛酸酯/癸酸酯(辛酸/癸酸甘油三酯)。
“纳米分散物”是一种平均粒径小于1μm的吡铂颗粒的液体分散物，例如MCT油分散物或脂肪酯分散物。
本文使用的术语“卵磷脂”是指甘油三酯、糖脂和磷脂如磷脂酰胆碱的混合物，这在本领域中是公知的。卵磷脂可源自卵或者源自大豆。高磷脂酰胆碱卵磷脂为一种具有相对高磷脂酰胆碱(PC)含量的卵磷脂。低磷脂酰胆碱卵磷脂相应地为一种具有相对低PC含量的卵磷脂。
本文使用的术语“表面活性剂”是指一种可降低不相容液体如油和水之间的界面表面张力、降低水滴的表面张力并呈现本领域中公知的其他表面活性性质的物质。
术语“重均分子量”在本领域中是公知的，用来表征多分散性聚合物样品的平均分子量。
“PEG”或“聚乙二醇”是一种由重复-CH2CH2O-单元组成的聚合物材料，其中有两个或多个单元。因此，二乙二醇及所有更高聚合物为本文意义上的聚乙二醇。聚乙二醇在任一端或者在两端可具有游离的OH基团，或者可在一端或两端包括其他的基团如醚基团，例如甲基醚CH3O-(CH2CH2O)n-OCH3。这样的醚末端PEG还被称作“聚乙二醇醚”。PEG-400为具有约400DA的重均分子量的PEG。PEG-8000为具有约8000DA的重均分子量的PEG。一种化合物被“PEG基化”，是指该化合物携带至少一个PEG基团，可以多种方式引入PEG基团，例如通过从该化合物开始的乙二醇聚合或者通过将该化合物与预先形成的PEG结合。例如，
为PEG基化的单脂肪酸甘油酯，这是指甘油部分在其余下的两个游离羟基的一个或两个上携带一个单脂肪酸部分和PEG部分。
“偶极非质子溶剂”是一种在水性容液中不含质子源、其特征在于也具有极性且一般至少部分溶于水的溶剂(一个质子溶剂实例为乙醇)。非质子溶剂的实例有DMF、NMP、DMSO、DMAC等。“DMSO”为二甲基亚砜。“NMP”为N-甲基吡咯烷酮。“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺。“DMAC”为N，N-二甲基乙酰胺。
为由约30％的C8和C10脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯，50％的聚乙二醇(PEG 400)的单酯和二酯，以及20％的游离PEG 400组成的混合物。
具有表面活性剂性质。
“Cremophor RH
”是通过45摩尔环氧乙烷与1摩尔氢化蓖麻油反应得到的非离子型增溶剂和乳化剂。Cremphor RH
的主要成分为甘油聚乙二醇氧基硬脂酸酯(glycerol polyethylene glycol oxystearate)，甘油聚乙二醇氧硬脂酸与脂肪酸甘油乙二醇酯(glycerol polyglycolester)一块形成产物的疏水部分。亲水部分由聚乙二醇和甘油乙氧基化物(glycerol ethoxylate)组成。
“Cremophor
”是通过将蓖麻油与环氧乙烷以1∶35的摩尔比反应制备的非离子型增溶剂。
包括Gelucire 44/14(CAS RN 121548-04-7)和Gelucire50/13(CAS RN 121548-05-8)，是携带聚乙二醇(PEG)基团的脂肪酸甘油酯。例如，Gelucire 44/14为PEG基化的月桂酸甘油酯；Gelucire 50/13为PEG基化的硬脂酸甘油酯。单词Gelucire后的数字分别指以℃表示的熔点和亲水-亲脂平衡(HLB)值。Gelucire化合物被以PEG 1500(重均分子量1500DA的聚乙二醇)PEG基化。
“聚山梨醇酯80”是指山梨聚糖单-9-十八碳烯酸酯的聚(氧代-1，2-乙二基)衍生物；它们被公知作为聚氧乙烯醚的复合混合物用作药物中的乳化剂或分散剂。
“Phospholipon 90G”或“PL90G”(American Lecithin Products，Oxford，CT)是卵磷脂的商标名，最少有94％磷脂酰胆碱用于制造脂质体。“Phospholipon 90H”或“PL90H”为氢化的PL90G。术语“PL90”是指这两种材料的任一种。
“维生素E TPGS”是指化合物D-α-生育酚基聚二乙烯1000琥珀酸酯。
“Compritol 888”是指山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)。“behenate”是一种山嵛酸酯(ester of docosanoic acid)，这在本领域中是公知的。
“泊洛沙姆(Poloxamer)188”(CAS RN 9003-11-6)为一种重均分子量约8400的式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的聚乙烯聚丙烯乙二醇共聚物。
“SPAN 60”是指山梨聚糖单硬脂酸酯。
“Kollidon K90”(Hoechst，Germany)是指分子量约90,000的聚乙烯吡咯烷酮。
“Miglyol 812”(Sasol Germany GmbH，Witten，Germany)是指一种中链甘油三酯，其中酸部分为辛酸和癸酸。Miglyol为标识MCT油的这种变体和其他变体的来源的商标。
“给予”或“给药”是指向需要的患者提供一种药用化合物。“剂量”为单次给药提供的活性药物成分(API)(在本文中为吡铂)的量。给药“频率”是指规定以多大频率给予重复剂量的药剂；例如可每日给予药剂。“持续时间”是指在其间给予重复剂量的时间段；例如可在持续两周的时间给予吡铂。
“含有抗癌药剂的第二药剂”可包括，但不限于紫杉烷(taxane)(如紫杉醇(paclitaxel)
或多西他赛(docetaxel)
)；酪氨酸激酶和/或生长因子受体抑制药如VEGFR抑制药(如单克隆抗体贝伐单抗
曲妥单抗
帕尼单抗(panitumumab)
或西妥昔单抗
)；三尖杉碱类似物(如托泊替康(topotecan)
依立替康(irinotecan)；9-氨基喜树碱(9-Aminocamptothecin)；卢比替康
依喜替康
XR-5000；XR-11576))；抗代谢药(如卡培他滨(capecitabine)(希罗达(Xeloda))、吉西他滨(gemcitabine)、带有或不带有亚叶酸的5-FU、S1(吉美拉西(gimeracil)/奥替拉西(oteracil)/替加氟(tegafur))、替加氟/尿嘧啶、甲氨蝶呤或胸苷酸合成酶抑制药(雷替曲塞
ZA9331、LY231514(培美曲塞(pemetrexed)))；蛋白激酶抑制药(如索拉非尼(sorafenib)
达沙替尼(dasatinib)
吉非替尼(gefitnib)(ZD1839，
)、伊马替尼(imatinib)
拉帕替尼(lapatinib)
西地尼布(cediranib)(也被称为AZD2171
)、埃罗替尼(erlotinib)
或舒尼替尼(sunitinib)
)；蒽环类抗生素(anthracyclin)(如氨柔比星(amrubicin)、多柔比星(doxorubicin)、脂质体多柔比星(liposomal doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、
)；长春花生物碱(Vincaalkaloid)(如长春瑞滨(vinorelbine)(诺维本
)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine))；鬼臼毒素(podophyllotoxin)类似物(如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；生长因子抑制药(如PDGF、内皮GF、VEGF、EGF或肝细胞GF的抑制药；例如GF结合抗体或GF受体结合抗体)；细胞周期激酶(如CDK-2、CDK-4或CDK-6)抑制药；细胞生长抑制药(cytostatic agent)(他莫昔芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、雷洛昔芬(Raloxifene)、屈洛昔芬(Droloxifene)、Iodoxyfene；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；芳香化酶(aromatase)抑制药例如阿那曲唑(Anastrozole)(ZD1033)、来曲唑(Letrazole)、伏氯唑(Vorazole)、依西美坦(Exemestane)；抗雄性激素(antiandrogen)如氟他胺(Flutamide)、Nulutamide、比卡鲁胺(Bicalutamide)、醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)；LHRH激动药或拮抗药如醋酸戈舍瑞林(Foserelin acetate)或Luprolide)；睾酮二氢还原酶(testosteronedihyhdroreductase)抑制药如Finasetide、金属蛋白酶抑制药如马立马司他(Marimastat)或uPAR抑制药)；烷化剂(如美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosphamide)、亚硝基脲(nitrosourea)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine))；或者辐射治疗(如X-射线、γ-射线、粒子束、近程放射治疗、放射性同位素)。
或者，所述其他药剂为不含铂的试剂，可被选择以用于治疗一种癌症并发症或者用于减轻受试者的至少一种癌症症状，例如西罗莫司(sirolimus)或雷帕霉素(rapamycin)
地塞米松(dexamethasone)
盐酸帕洛诺司琼(palonosetron HCl)
阿瑞匹坦(aprepitant)
奥坦西隆(ondansetron)
或格拉司琼(granisetron)
下表1中列出了可口服给药的抗癌药剂实例。
表1.可口服给药试剂 可口服的活性抗癌剂包括烷化剂六甲蜜胺(altretamine)
抗代谢药卡培他滨
TK抑制药达沙替尼
EGF受体拮抗药埃罗替尼
EGF抑制药吉非替尼(gefitinib)
TK抑制药伊马替尼
EGFR抑制药拉帕替尼
TNF拮抗药来那度胺(lenalidomide)
TK抑制药舒尼替尼
抗代谢药S-1(吉美拉西/奥替拉西/替加氟)、血管新生抑制药索拉非尼
抗代谢药替加氟/尿嘧啶
烷化剂替莫唑胺(temozolomide)
血管新生抑制药沙利度胺(thalidomide)
托泊替康(用于注射的
或口服的
)、抗有丝分裂试剂长春瑞滨(诺维
)、VEGF抑制药西地尼布(AZD2171，
)和/或组蛋白去乙酰化酶抑制药伏立诺他(vorinostat)
本文使用的术语“辐射”或“放射治疗”是指以各种类型的电离辐射治疗癌症患者，电离辐射可通过干扰DNA复制和细胞分裂大范围地作用于分裂细胞。三种主要的放射治疗类型为外部束放射治疗(EBRT或XBRT)或远程放射治疗、近程放射治疗或封闭源放射治疗以及非封闭源放射治疗。不同之处在于辐射源的位置；外部放射治疗是在身体之外，而封闭和非封闭源放射治疗将放射性材料送递至体内。外部束放射治疗可使用光子束如X射线，或可使用粒子束如质子。外部束放射治疗可使用全身辐照，或可使用多聚焦束以将能量集中于确定大小的身体组织。近程放射治疗涉及将封闭的各种同位素源植入身体组织内，使同位素源可在一段时间后被移除。发出的辐射的类型依赖于包括在封闭源中的同位素的性质，可为光子(X射线)或粒子(如β粒子)。当使用非封闭源如放射标记的抗体等的时候，放射的种类也依赖于所使用的放射性同位素的性质，但由于是没有进行封闭，因此可有效地使用更短程的粒子例如α粒子和俄歇电子(Auger electron)。然而，由于非封闭源一般不能通过外科手术去除，放射性同位素的形式必须是能够排泄或者在适当的时间窗内衰变掉的形式。可用同位素的实例有90Y、131I和177Lu。
具体实施例方式 本发明涉及适合口服给予癌症患者的抗癌药物吡铂的制剂，以及制备这种制剂的方法。在本发明的一个实施方案中，一种自乳化制剂可提供溶解于一种单相油质载体中的吡铂，该油质载体在暴露于胃肠道的水性介质时可形成一种乳剂并在乳化的油微滴中送递吡铂，有可能更好地经肠吸收至血流中。自乳化制剂可含有一种油(油质载体)以及有助于制剂自乳化性质的分散剂和表面活性剂。该制剂一旦被患者通过口服摄取，它可在胃肠道中被乳化。与通过口服摄取的诸如片剂形式的等剂量固体吡铂或者单纯溶液例如水或生理盐水溶液中的等剂量吡铂相比，该制剂可提高吡铂的口服利用度。
所述自乳化吡铂制剂的一个实施方案可含有一种油和一种乳化剂，所述乳化剂包括一种卵磷脂、一种表面活性剂、一种PEG或它们的任一结合物。优选地，所述自乳化制剂含有至少约10％w/w的吡铂，但它可含有更少量的吡铂，例如5％w/w的吡铂。本发明的自乳化制剂还可含有一种至少微溶吡铂的第一溶剂，但该第一溶剂不是DMSO。如下文中公开的，吡铂在DMSO中是不稳定的，这可能是由于DMSO对吡铂的氧化作用所致。该第一溶剂可为一种偶极非质子溶剂、一种聚乙二醇、一种聚乙二醇醚、一种甘油一酯或二酯的聚乙二醇衍生物或者以上物质的任一结合物。所述偶极非质子溶剂可以是NMP。优选地，所述偶极非质子溶剂基本上无胺污染物，特别是在它是NMP的情况下。
例如，第一溶剂可为一种甘油一酯或二酯的聚乙二醇衍生物，例如Gelucire 40/
或Gelucire 50/
吡铂可被溶解于Gelucire中，其温度保持高于Gelucire熔点，即Gelucire 40/14的40℃或Gelucire 50/13的50℃。然后可将吡铂的熔融Gelucire溶液与第二溶剂中的其他组分混合，以形成一种基本上均质的第二溶液。Gelucire(一种甘油一酯的聚乙二醇衍生物，即一种PEG基化的甘油一酯)本身是一种表面活性剂；因此，将吡铂的Gelucire溶液与所述第二溶剂中的油混合并随后除去所述第二溶剂可得到本发明的自乳化制剂，其中Gelucire起到第一溶剂和乳化剂的双重作用。或者还可将卵磷脂、PEG、另一表面活性剂或它们的任一结合物与所述第二溶剂混合以得到一种基本均质的溶液，从该溶液除去所述第二溶剂以得到本发明的自乳化制剂。
所述自乳化制剂含有一种油，其中该油可为一种中链甘油三酯、蓖麻油、一种中链甘油一酯、一种中链甘油二酯、一种食用植物油(如花生油、棉籽油或大豆油)或它们的任一结合物。或者，所述油可以不是一种甘油酯；例如，所述油可为一种烃油或一种硅油。
所述自乳化制剂含有一种乳化剂。例如，所述乳化剂可包括卵磷脂。卵磷脂可以是高磷脂酰胆碱含量的卵磷脂、低磷脂酰胆碱含量的卵磷脂或它们的任一结合物。
所述乳化剂还包括一种表面活性剂，例如
(一种甘油酯和PEG基化材料的混合物)、Cremophor
(一种PEG基化的甘油酯)、Cremophor
(一种PEG基化的甘油酯)、Gelucire 44/
(一种PEG基化的甘油酯)、聚山梨醇酯80
(一种PEG基化的山梨聚糖脂肪酯)、维生素E TPGS(一种PEG基化的生育酚琥珀酸酯)或它们的任一结合物。Gelucire可以是本发明的自乳化制剂的第一溶剂和乳化剂。
本发明的自乳化制剂可含有一种PEG，例如PEG-400。PEG化合物一般是可溶于水的，但还可以稳定水性介质中的疏水材料。
同时，制备所述自乳化制剂的方法被作为本发明的一个实施方案提供。例如，所述制剂可通过以下步骤进行制备将吡铂溶解于一种除DMSO外的第一溶剂中以得到一种吡铂溶液，然后加入一种油和一种乳化剂，所述乳化剂包括一种卵磷脂、一种PEG、一种表面活性剂或它们的任一结合物；然后加入一种第二溶剂以溶解所述吡铂溶液、所述油和所述乳化剂，得到一种基本上均质的第二溶液；然后从该均质溶液至少蒸发所述第二溶剂并可选还蒸发所述第一溶剂，以得到所述自乳化制剂。
所述第一溶剂可为一种偶极非质子溶剂、一种聚乙二醇、一种聚乙二醇醚、一种甘油一酯或二酯的聚乙二醇衍生物或者以上物质的任一结合物。所述偶极非质子溶剂可以是NMP。优选地，所述偶极非质子溶剂——特别是NMP——基本上无胺污染物。DMSO不适合作为所述第一溶剂，这是由于吡铂在DMSO中是不稳定的。将用于成批制备制剂的预选量吡铂的溶液溶解于所述第一溶剂，然后加入所述乳化剂。所述乳化剂可包括一种卵磷脂、一种PEG、一种表面活性剂或它们的任一结合物。所述油可为一种中链甘油三酯、蓖麻油、一种中链甘油一酯、一种中链甘油二酯或它们的任一结合物。所述卵磷脂可为一种高磷脂酰胆碱含量的卵磷脂、一种低磷脂酰胆碱含量的卵磷脂或它们的任一结合物。PEG可为PEG-400。所述表面活性剂可为Labrasol、Cremophor RH40、Cremophor ELP、Gelucire 44/14、聚山梨醇酯80HP、维生素E TPGS或它们的任一结合物。
然后，在室温或接近室温下，加入一种第二溶剂以得到一种基本均质的第二溶液，但可使用少许加热来协助所有组分的溶解。然后，从所述均质溶液除去所述第二溶剂。一种合适的第二溶剂为乙醇，其在室温或接近室温下在减压条件下可被除去，但也可使用更高的温度。可继续蒸发，使得所述第一溶剂也被除去，但所述第一溶剂或其部分可保留在制剂中。剩余物是本发明的自乳化制剂，该剩余物可为液体、固体或半固体。可将该物质装入硬明胶胶囊或软明胶胶囊中，用于给予患者。所述自乳化制剂适合于协助吡铂在患者胃肠(GI)道中的溶解，因此与以纯固体给予的同剂量吡铂相比摄入血流的量增加。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种稳定的吡铂纳米颗粒制品，该制品具有大大增加的表面积，从而还具有大于固体晶质吡铂的溶解速率。可以有机材料稳定这些吡铂纳米颗粒。例如，可以酪蛋白、一种酪蛋白酸盐、卵磷脂或它们的任一结合物稳定这些吡铂纳米颗粒。酪蛋白和酪蛋白酸盐是出现在乳中的蛋白质，这些蛋白质发挥稳定该水性介质中乳脂(butterfat)微粒的作用。在本发明的稳定纳米颗粒制剂中，酪蛋白和/或酪蛋白酸盐均可稳定所述亚微米大小的吡铂微粒，并抑制这些微粒的再结块。同时，脂质组成如卵磷脂可用于稳定所述吡铂纳米颗粒。优选地，所述制剂含有以干重计至少约10％w/w的吡铂，但所述制剂可含有更少量的吡铂，例如以干重计至少约5％w/w的吡铂，或者含有上述两个值之间的重量。与通过口摄取的诸如片剂形式的等剂量固体吡铂或者单纯溶液例如水或生理盐水溶液中的等剂量吡铂相比，该制剂可提高吡铂的口服利用度。
所述吡铂纳米颗粒可通过一种包括高剪切混合或微流态化的方法制备。可使用微流态化条件或高剪切条件将固体吡铂如晶质形式的吡铂与稳定剂如酪蛋白混合在一种水性介质中，直至通过激光散射光谱法测得平均固体吡铂粒径小于约1微米，或者直至使用具有偏振光滤光片的光学显微镜观察基本不存在晶质吡铂。平均粒径甚至可以更小；例如所述吡铂纳米颗粒的平均粒径可小于约0.5微米；小于约0.25微米；或者小于约0.15微米。
本发明的一个实施方案还提供了一种制备该稳定吡铂纳米颗粒的方法。该方法包括将一种稳定剂和一种水性介质在高剪切条件或微流化条件下混合，以得到一种均匀的分散物，然后加入固体吡铂，然后进行混合直至所述固体吡铂的平均粒径小于约1微米以及/或者直至晶状颗粒基本上不存在，以得到一种稳定吡铂纳米颗粒悬液。稳定剂可为酪蛋白、一种酪蛋白酸盐或一种卵磷脂。吡铂的平均粒径可小于约1微米、小于约0.5微米、小于约0.25微米或小于约0.15微米。
然后可将稳定吡铂纳米颗粒的悬液干燥以得到一种固体材料，例如通过冻干以得到一种基本干燥的固体。通过该方法，可获得一种固体制剂，该制剂可被装入明胶胶囊用于患者口服。该基本干燥的固体的吡铂含量可为至少约10％w/w或至少约5％w/w。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种在固体的可分散于水的材料(基质)中的固体吡铂分散物。本发明的固体分散物可通过一种包括以下步骤的方法制备将吡铂分散于熔融的所述可分散于水的基质材料中，然后使该基质材料冷却并固化。优选地，该制剂含有至少约10％w/w的吡铂，但该制剂可含有更少量的吡铂，例如至少约5％w/w的吡铂。所述可分散于水的基质材料可包括Gelucire 50/13、Gelucire 44/14、泊洛沙姆188、SPAN 60、PEG 8000、Kollidon K 90、维生素E TPGS、Compritol888或它们的任一结合物，这些物质的定义见本文。材料Gelucire和Compritol为PEG基化的脂肪酸甘油酯。泊洛沙姆为聚乙烯二醇-聚丙烯二醇共聚物。Span为山梨聚糖的单硬脂酸酯，Kollidon为聚乙烯吡咯烷酮。维生素E TPGS为PEG基化的生育酚琥珀酸酯。
所述可分散于水的基质材料至少可分散于水中，不自发地进行相分离，并且可以是完全溶于水的。该基质材料在约20℃-约37℃下优选为固体。在将固体吡铂分散的过程中，在约40℃-约160℃的温度下，该可分散于水的基质材料可保持熔融状态。将吡铂分散于该熔融物中的步骤可包括将吡铂溶解于该熔融物中以得到一种均质熔融物。该均质熔融物可包括Gelucire 50/13、Gelucire 44/14、Compritol 888或维生素E TPGS。然后使该熔融物冷却并固化以得到本发明的固体分散物。与通过口服摄取的诸如片剂形式的等剂量固体或者单纯溶液例如水或生理盐水溶液中的等剂量吡铂相比，该制剂可提高吡铂的口服利用度。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种纳米微粒吡铂的中链甘油三酯(MCT油)悬液或脂肪酯悬液。该纳米微粒吡铂含有平均粒径小于1微米的吡铂微粒，其悬浮于MCT油或脂肪酯中。该纳米微粒吡铂可占约20％-约70％的组合物重量。MCT油可为一种中链脂肪酸的甘油三酯或一种不同中链脂肪酸的结合物的甘油三酯。例如，MCT油可为三辛基甘油酯(三辛酰基甘油酯)，或者可以为辛酸/癸酸(辛酰/癸酰)甘油酯的混合物。MCT油中的所有三个甘油羟基都被酰化。MCT油的实例为一种Miglyol品牌(Sasol)的MCT油，例如Miglyol 812。或者，该纳米微粒吡铂悬液可含有一种脂肪酯。一个脂肪酯实例为油酸乙酯。该悬液还可含有一种卵磷脂，即一种磷脂。一个卵磷脂实例为品牌Phospholipon 90G(American Lecithin)。该悬液还可含有一种糖酯表面活性剂，例如一种山梨聚糖酯。一个实例为山梨聚糖单-9-十八碳烯酸PEG醚(以商标名Sorbate 80销售)。
本发明的一个实施方案提供了一种制备所述纳米微粒吡铂悬液的方法，该方法包括将块状吡铂与MCT油或脂肪酯接触，然后在高剪切条件下混合直至吡铂的平均粒径为1微米或更小。一种卵磷脂和/或一种Sorbate型表面活性剂也可存在于高剪切混合过程中，或者可在随后加入。在一个实施方案中，在高剪切混合后，可使固体形式的吡铂纳米微粒沉降或通过离心沉降，并除去部分的上清液，以得到具有比除去一些上清液前吡铂含量更高的纳米微粒吡铂悬液。
在另一实施方案中，提供了一种口服吡铂制剂，该制剂含有一种基本可溶于水的胶囊壳，所述壳封装一种含有基本干燥的精细微粒材料的制剂，该微粒材料掺和有约10-60重量％的吡铂，其中吡铂在物理形式上为平均粒径小于约10微米的微粒；一种基本可溶于水的、可分散于水的或吸水的碳水化合物；以及上至约5重量％的有效量的润滑剂(或“助流剂”)。所述胶囊壳优选由生物可降解的和/或可消化的材料组成，例如硬明胶、软明胶、PVA、聚乳酸、聚乙醇酸等。吡铂优选为平均粒径1-5微米的微粒。该吡铂微粒可被微粉化(例如通过气流磨)；可以为微晶质材料(例如可通过沉降制备)；或者可为通过冻干方法或者气流磨、沉降和冻干这三种方法的任一结合形成的微粒。所述吡铂微粒可基本上分散于制剂的每个粉末微粒中。该口服吡铂制剂可含有基本干燥、被包装于基本可溶于水的胶囊壳中的粉末，所述粉末含有约20-55重量％的吡铂，其中吡铂为平均粒径小于约10微米的微粒；一种基本可溶于水、可分散于水或吸水的碳水化合物；以及上至约5重量％的有效量的润滑剂。该制剂还可含有有效量的分散剂。
在另一实施方案中，提供了一种口服吡铂制剂，其中该剂型包括一个固体核心和所述核心外表面上的连续涂覆层，其中所述核心和/或所述涂覆层基本不含具有氧化还原活性的金属盐；所述固体核心含有约10-60重量％的吡铂微粒，其中吡铂为平均粒径小于约10微米的微粒；约40-80重量％的填充剂，所述填充剂含有一种基本可溶于水的、可分散于水的或吸水的碳水化合物；上至约5重量％的有效量的润滑剂；以及任选一种分散剂。优选地，所述涂覆层和所述核心都不含在体内或体外(如在保存中)对吡铂不利的氧化还原活性的金属盐。涂覆层形成所述核心的一个保护层，既防止内含物受氧、光和活性化学物的环境降解，又防止操作该剂型的人接触细胞毒性的吡铂。该涂覆层可含有硬明胶或软明胶；一种聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；一种糖，例如蔗糖；或者适合人食用的任何其他无毒的可溶于水的材料。这种平均粒径小于约10微米的吡铂微粒优选具有小于约7微米的平均粒径，并且更优选具有的粒径分布使得约90％单个颗粒的直径小于约5微米。
在多个实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括将本发明的口服制剂或由本发明的方法制备的口服制剂以足够对受癌症折磨的患者提供有益效果的量、频率和治疗持续时间给予该患者。所述患者可未进行过化学治疗，或者所述患者可在以前接受过化学治疗。
给药剂量、剂型、频率和持续时间可由主治医师基于如下因素确定他或她的知识和经验；患者的体重、体表面积、疾病状态和身体状况；以及医师可确定的与剂量的选择、给药频率的选择及将该制剂给予患者的持续时间的选择有关的任何其他因素。
在多个实施方案中，所述癌症可为肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC))、肾癌(kidney cancer)、膀胱癌、肾癌(renalcancer)、胃癌及其他胃肠道(GI)癌症、间皮瘤、黑色素瘤、腹膜淋巴上皮瘤、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、宫颈癌、睾丸癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食道癌、子宫癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胸腺癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、类癌肿瘤、其他实体瘤)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤，NHL)、白血病、骨相关癌以及本文引用的专利和专利申请中公开的其他癌症。
在本发明的另一实施方案中，本发明的吡铂组合物可用于制备可与有效量的一种第二药剂如不含铂的抗癌剂结合使用的药剂。可将所述第二药剂与本发明的口服制剂的一个实施方案结合在一块给予患者。
该抗癌药物可以是一种非铂抗癌剂，或者可以是一种以铂为基的抗癌剂。一种包含分子实体的第二抗癌剂或治疗的实例在上文表1中给出。例如，第二抗癌剂可以是一种非铂抗癌剂，或者可以是一种以铂为基的抗癌剂。
“非铂抗癌剂”是指一种不含有铂的具有抗癌和/或抗细胞增殖活性的化合物，例如一种选自如下类别的化合物或药物 1.一种喜树碱类似物类化合物，即在结构上与喜树碱相关并抑制拓扑异构酶I的任何肿瘤细胞生长抑制性化合物；一种抑制拓扑异构酶II的鬼臼毒素类似物类化合物；或者一种同时抑制拓扑异构酶I和II的喜树碱类似物类化合物。合适的喜树碱类似物类的化合物包括但不限于纯拓扑异构酶I抑制药如托泊替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、9-氨基喜树碱、卢比替康(Rubitecan)和依喜替康(Exatecan)(DX-8951f)；混合的拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制药如XR-5000和XR-11576；以及纯拓扑异构酶II抑制药鬼臼毒素类似物类的合适化合物，包括但不限于依托泊苷(Etoposide)和替尼泊苷(Teniposide)。这种化合物还包括但不限于WO 93/09782及其参考文献(它们通过引用的方式纳入本文)中要求保护或描述的肿瘤细胞生长抑制性喜树碱类似物。托泊替康(包括其可药用盐、水合物和溶剂合物)的制品以及含有托泊替康和惰性可药用载体或稀释剂的口服及肠胃外药物组合物的制品广泛地记载于美国专利5,004,758和欧洲专利申请公开文本EP 0,321,122中。
2.一种紫杉烷，如Taxol(紫杉醇)或
(多西他赛)。
3.一种生长因子受体抑制药例如生长因子受体-蛋白激酶抑制药，包括表皮生长因子受体-I类酪氨酸激酶抑制药如
(ZD1839或吉非替尼)或
(或埃罗替尼)以及生长因子功能的其他抑制药。这样的生长因子包括，例如血小板衍生生长因子、内皮生长因子、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子和肝细胞生长因子，并且这样的抑制药不但包括丝氨酸/苏氨酸激酶抑制药，还包括生长因子抗体和生长因子受体抗体如
或贝伐单抗及
或西妥昔单抗。同时包括的有细胞周期激酶如CDK-2、CDK-4和CDK-6的抑制药。内皮生长因子抑制药或血管内皮生长因子抑制药至少可部分地通过抑制肿瘤血管发生而发挥功能。
4.一种抗代谢药如5-FU、S1、UFT、卡培他滨(Capecitabine)；一种胸苷酸合成酶抑制药，如雷替曲塞或ZD9331、LY231514(MTA，培美曲塞二钠(pemetrexed disodium))或吉西他滨，或者一种抗叶酸药如甲氨蝶呤。
5.一种长春花生物碱，例如长春瑞滨(诺维本)、长春新碱、长春碱或长春地辛； 6.一种抗血管发生化合物，例如国际专利申请公开文本WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、WO 98/13354、WO 00/21955和WO 00/47212中描述的化合物。
7.一种烷化剂，例如美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺或亚硝基脲，如卡莫司汀或洛莫司汀。
8.一种蒽环类抗生素，例如多柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星或
9.一种抗HER-neu化合物，例如Herceptin(曲妥单抗)。
10.一种细胞生长抑制药，例如一种抗雌激素药(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、Iodoxyfene)、一种孕激素(如醋酸甲地孕酮)、一种芳香化酶抑制药(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑、依西美坦)、一种抗孕激素、一种抗雄激素(如氟他胺、Nulutamide、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动药和拮抗药(如醋酸戈舍瑞林(Goserelinacetate)或Luprolide)、一种睾酮5α-二氢还原酶抑制药(如Finasetide)以及一种抗侵入剂(如金属蛋白酶抑制药如马立马司他及尿激酶纤溶酶原激活体受体功能的抑制药)。
11.天然的及合成的抗有丝分裂药。
12.白细胞介素及细胞因子，例如TNF。
13.疫苗。
14.摄取/排出的调节剂，例如mdr2。
15.救护剂。
16.Ca拮抗药。
自身不具有抗癌活性的增强剂如醛氢叶酸(Leucovorin)也可用于本发明的方法中。
“以铂为基的抗癌剂”可包括其他铂剂，例如具有不同的作用模式或应用谱的BBR3464、沙铂、顺铂、卡铂、奈达铂、庚铂或奥沙利铂也可与吡铂一块使用。
这些分类对本领域公认的抗癌剂类或者其他活性剂或佐剂类进行了总结，但并不表示是排他性的。
可将所述第二抗癌剂以有效量与所述口服吡铂制剂同时、在给予所述口服吡铂制剂前或者随所述口服吡铂制剂后以相似或不同的给药进度给予患者，条件是当与所述口服吡铂制剂一块给予所述第二抗癌剂时，所述第二抗癌剂以足够对所述患者提供有益效果的剂量、频率和持续时间给药。可将所述口服吡铂制剂与至少一种可经口或经肠胃外给药的铂抗癌剂或非铂抗癌剂一块(之前、之后或同时)给药。优选地，同时(同步地或者部分同步地)给予吡铂与所述第二抗癌剂，或者先给予吡铂，然后再给予所述第二抗癌剂。所述第二抗癌剂可在给予吡铂之前给药。如果所述第二抗癌剂为紫杉烷，则它优选在给予吡铂前不到10-20小时至约5分钟给药，例如给予吡铂前约1小时至15分钟给药。
吡铂和该另加的抗癌剂之间的加性效应可被观测到，其中将每种试剂的治疗效果合计以得到效果增加比例。吡铂和该另加的抗癌剂之间的协同效应可被观测到，其中治疗的结合效果大于两试剂效果之和。
在本发明的多个实施方案中，应用的电离辐射可为X辐射、γ辐射或β辐射。电离辐射的剂量为临床放射治疗中已知的使用剂量。所使用的辐射治疗可包括，例如使用γ射线、X射线和/或同位素定向辐射送递。其他类型的DNA损伤因素也可包括在本发明中，例如微波和紫外辐照。所有这些因素都很可能会影响大范围的DNA损伤、DNA前体损伤、DNA复制损伤、DNA修复损伤、染色体装配损伤和染色体维持损伤。例如，X射线可为日剂量1.8-2.0Gy，每周5天，持续5-6周。在正常情况下，分开的剂量为45-60Gy。单个的大剂量如5-10Gy可作为放射治疗过程的一部分给予。放射性同位素的剂量区间变化很大，并且依赖于同位素的半衰期、发出辐射的类型和能量以及细胞的摄取率。
本申请与以下申请和公开文本有关2008年6月27日提交的题为“Stabilized Picoplatin Dosage Form”的申请PCT/US2008/008076；2008年2月8日提交的题为“Encapsulated Picoplatin”的申请PCT/US2008/001746；2008年2月8日提交的题为“Stabilized PicoplatinOral Dosage Form”的申请PCT/US2008/001752；2003年9月4日提交的题为“Combination Chemotherapy”的美国申请10/276,503；2007年11月5日提交的题为“Use of Picoplatin to Treat Colorectal Cancer”的美国申请11/982,841；2007年11月6日提交的题为“Use of Picoplatin to TreatProstate Cancer”的美国申请11/935,979；2007年11月5日提交的题为“Use of Picoplatin to Treat Small Cell Lung Cancer”的美国申请11/982,839；1998年4月3日提交的题为“Anti-VEGF Antibodies”的WO/98/045331；以及1996年6月7日提交的题为“Antibody and AntibodyFragments for Inhibiting the Growth of Tumors”的WO/96/040210，所有上述申请和公开文本通过引用的方式全文纳入本文。
本申请与以下申请有关2008年2月8日提交的题为“Use ofPicoplatin and Bevacizumab to Treat Colorectal Cancer”的美国申请61/027,387；2008年2月8日提交的题为“Use of Picoplatin and Cetuximabto Treat Colorectal Cancer”的美国申请61/027,382；2008年2月8日提交的题为“Picoplatin and Amrubicin to Treat Lung Cancer”的美国申请61/027,360；以及2008年3月6日提交的题为“Use of Picoplatin andLiposomal Doxorubicin Hydrochloride to Treat Ovarian Cancer”的美国申请61/034,410，所有上述申请通过引用的方式全文纳入本文。
另外，2006年6月13日公开的题为“Humanized anti-EGF receptormonoclonal antibody”的美国专利7,060,808；以及1987年6月16日公开的题为“Aminonaphthacene derivatives”的美国专利4,673,668也通过引用的方式纳入本文。
这些专利和申请除了公开其他内容以外，尤其公开了用于与吡铂一块给药的试剂、治疗的方法、确定剂量的方案和组合物。
实施例 实施例1用于吡铂的HPLC法 条件 表I-梯度
实施例2确定吡铂在多个pH值下的溶解度。
该研究的目标是确定吡铂在水溶液中的溶解度并测量pH对吡铂溶解度的效应。
表II-pH缓冲物
步骤 将吡铂(10mg)称重至0.5mL Eppendorf管中，共10管，然后将250μL缓冲物或水加入这些吡铂中。将这些管混合1分钟。测量每个管的pH。然后将这些管在25℃下于暗处置于摇晃器上16小时，再次测量pH。通过0.45uM Spin-X滤器离心过滤这些溶液，然后将50mg的每个滤液转移至各个HPLC管中。将1.5mL的0.9％NaCl溶液(生理盐水)加入这些HPLC管中，然后立即进行HPLC分析以确定每个样品的浓度。
表III-吡铂在缓冲溶液中的pH
＊假定饱和溶液的密度为1g/mL 实施例3确定吡铂的pH-稳定性谱。
该研究的目标是确定pH对吡铂在水溶液中的稳定性的效应，并评价吡铂在水溶液中的总体稳定性。
表IV-pH缓冲物
步骤 将吡铂(10mg+/-0.1mg)称重至5mL容量瓶中，然后将生理盐水加至5mL容量刻度处并通过翻转混合该样品溶解所有固体物，得到2mg/mL的储液。然后，向HPLC管中1.125mL的标明pH的缓冲物、去离子水或生理盐水中加入0.375mL的储液，通过旋转将其混合10秒，以得到0.5mg/mL的测试溶液。对每个pH制作两个管，用于检验。
然后将样品注入用于HPLC分析，以如下顺序对每个管进行一次分析pH 6、pH 5、pH 4、pH 3、pH 2、去离子水、生理盐水。
然后，对于每种溶液，将一对管的一个转移至40℃的稳定槽中，将另一个转移至25℃的槽中。
在过去1天和3天或者直至样品降解至少20％后重复所述系列注入样品检测。
结果 结果显示于下表V-XIII中
实施例4确定吡铂在有机溶剂中的溶解度。
该研究的目的是寻找一种能够用于促进吡铂溶解于自乳化载体中的溶剂。
溶剂选择标准 -溶解吡铂＞20％w/w或200mg/mL -易挥发-可通过真空干燥除去 -3类或可注射 -与吡铂在化学上相容 表XIV-组成
步骤 将吡铂(20+/-0.2mg)称重至一系列2mL Eppendorf管中，分别加入每种溶剂100mg，然后将每个样品进行声处理以混合并溶解吡铂。如果有吡铂不溶，另外加入等分的100mg溶剂(最大1.5g)并将悬液进行声处理，直至所有固体物都溶解。然后，将每个样品在Speedvac上以低热干燥过夜，以蒸发掉溶剂，然后将200mg去离子水加入每个管中。将上清液(500mg)从每个管转移至各HPLC管中，然后加入0.5mL的所用溶剂。
结果 结果显示于如下表XV中。
表XV
实施例5确定吡铂在自乳化载体中的溶解度。
该研究的目的是发现一种或多种能够溶解吡铂至10％w/w的油表面活性剂体系。各样品的组成显示于表XVI中。
步骤 称量出目标重量+/-5％内的吡铂，然后加入溶剂(如DMSO USP)进行溶解。然后，将目标重量+/-5-10％内的油、卵磷脂、PEG400和表面活性剂混合，然后将乙醇加入至均质物中。将这两种溶液合并，然后进行真空干燥直至残留溶剂少于干重的1％。在显微镜下检查该干燥制剂中的晶体。如果存在晶体，则将样品离心以使晶体结块。然后取出10mg上清液并加入5g生理盐水。药物浓度通过HPLC进行分析。
实施例6吡铂在25℃下在DMSO和pH缓冲物中的降解。
该研究的目的是为了得到DMSO和pH缓冲物或水中的吡铂谱。
表XVIII-材料
步骤 将吡铂(0.5mg+/-0.01)称重至1.5mL HPLC管中，共7管。将DMSO和第二溶剂称重至另外一个2mL Eppendorf管中并充分混合。然后，将1mL的DMSO与溶剂的混合物转移至含吡铂的HPLC管中，然后通过旋转混合10秒以确保所有固体都溶解。
然后将这些样品通过HPLC进行分析，将所述系列样品检测4-5次，或者直至至少20％的吡铂降解。
实施例7制备吡铂纳米颗粒 该研究的目的是形成纳米级并优选无晶质的吡铂微粒。
表XIX
步骤 称出大豆卵磷脂和去离子水，然后以高剪切混合仪混合以得到一种均匀分散物。加入吡铂并充分混合，将该悬液进行微流态化，直至粒径达到激光散射测定的最小值或晶质微粒消失。然后，将该纳米悬液冻干以得到一种干燥的粉末。
结果 结果显示于如下表XX中。
表XX
通过微流态化实现了将直径从约10微米显著减小至0.5微米，对应于微粒表面积增加约400倍。吡铂被发现在微流态化和冻干过程后保持其完整性(纯度)。同时，结晶度明显降低。
实施例8确定吡铂在NMP中的稳定性。
该研究的目的是在25℃和5℃下形成N-甲基吡咯烷酮中的吡铂谱。
表XXI-组成
表XXII-组成
步骤 在2mL Eppendorf管中，称出2.000mg吡铂，加入800mg NMP，将该混合物旋转以溶解吡铂，得到储液，将其200mg转移至Eppendorf管中，共4管。将合适量的生理盐水加入并通过旋转大约10秒钟充分混合，然后将500mg转移至HPLC管中，进行HPLC分析。然后，将剩下的溶液在冷冻干燥器中干燥直至所有液体消失，向每个管中加入500mg生理盐水并通过旋转20秒钟混合均匀，将500mg转移至HPLC管中。以0.5mg/mL的标准物进行HPLC。
结果 代表性HPLC色谱图显示于图9和10中。
实施例9优化吡铂纳米颗粒制剂。
该研究的目的是使用多种稳定剂通过微流态化制备纳米颗粒并比较其稳定性。
表XXIII-组成(％w/w) 组合物(％w/w) 组合物(mg/10g)
＊每个样品均另外加入10g去离子水。
步骤 将卵磷脂PL、吡铂和去离子水称量至50mL falcon管中，并通过高剪切混合仪在8000RPM下混合2分钟，直至所有固体都均匀地分散。建立具有Z腔的微流态化仪并以约1100次击打对样品进行处理。将每个样品取1g转移至3mL玻璃瓶中，共大约15瓶，将它们冷冻干燥以得到一种“冻干物”。
将一瓶冻干物通过加入去离子水进行再配制并充分混合，以形成一种悬液。“冻干后(Post-lyo)”。
对于所有样品，在(T＝0)进行如下测验 以200×显微照相，激光散射(LLS)， 仅对冻干后的样品进行HPLC(用NS稀释至0.5mg/mL)。
结果 结果显示于下表XXIV。
表XXV-以nm表示的激光散射(LLS)测量的粒径
表XXVI-对纳米颗粒中吡铂的HPLC分析
仅基于吡铂峰
基于吡铂、Aquo 1和Aquo 2峰的组合 ＊靶浓度为0.5mg/mL 实施例10在5％的酪蛋白酸钠悬液中制备第二批吡铂纳米颗粒。
该研究的目的是再现前面的实验结果，并试着使用旋转蒸发器除掉水。
表XXVII-组成
步骤 将100g的5％酪蛋白酸钠分散液和100g去离子水称重至一个Erlenmeyer烧瓶中，使用HCl/NaOH将pH调节至6。将所述溶液用氮气鼓泡10分钟，然后将39.5g的分散物转移至一个100mL的Erlenmeyer烧瓶中。加入500mg吡铂并在高剪切条件下以8000RPM混合5分钟。将500mg样品在具有Z腔的微流态化仪中以击打2200次进行处理，并记录pH。在40℃下将剩下的样品在旋转蒸发器上干燥2小时，然后在25℃和150mTorr下真空干燥16小时。将剩余物碾成细粉末，然后与吡铂标准物一块通过TG/DTA确定含水量。水分摄取研究通过以下步骤进行将10mg分别置于3个HPLC管中，将它们分别保持在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH下，暴露过夜。进行HPLC分析和显微镜检查。
结果 图11显示了微粉化的吡铂粉末的热重/差热分析(TG/DTA)扫描。
图12显示了酪蛋白酸钠中F50吡铂纳米颗粒的TG/DTA的热重/差热分析(TG/DTA)扫描。
再配制悬液的粒径无法测量，这是因为存在大的非晶质酪蛋白酸团块，这些团块会干涉激光散射测量。然而，显微镜检查显示有很少晶质微粒为微米大小，这表明吡铂仍为纳米级(可能小于300-400nm)。
表XXVIII-吸水性数据
表XXIX-HPLC结果
＊理论测量值＝333.3mg/g或33.3％w/w。测量值比理论值高可能是由于在酪蛋白酸钠初始材料中有挥发成分(如水)。
图13显示了吡铂纳米颗粒的代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL纳米颗粒和生理盐水中0.5mg/mL吡铂标准物。在5.5分钟时有一个未知峰(非Aquo#1)。
实施例11使用热熔法对吡铂进行固体分散。
该研究的目的是确定是否有可能在固体基质赋形剂的熔融溶液中溶解但不分解吡铂。该研究的第二目的是通过DSC确认固体基质形成的结晶度。
表XXX-组成(mg)
步骤 将所选赋形剂称重至3mL玻璃管中，然后使用电热板加热至比所述混合材料熔点高约5-10℃的温度。加入吡铂并将混合物在约100℃下搅拌1小时，或者对于山梨聚糖单硬脂酸酯样品在约150℃下进行。然后将样品在冷的金属块上迅速冷却。
结果 吡铂溶解于熔融的Gelucire 50/13和SPAN 60中，但不溶于PEG、泊洛沙姆或Kollidon中，表明吡铂更可溶于脂质中。Gelucire 50/13吡铂呈现含有完整的吡铂，但SPAN 60吡铂混合物在加热时变褐色。
实施例12-1使用热熔法对吡铂进行固体分散。
该研究的目的是确定吡铂在Gelucire 50/13中的溶解度，并尝试另外两种低MP脂质。
表XXXI-组成(mg) 步骤 将所选赋形剂和吡铂(+/-2mg)称重至一个HPLC玻璃瓶中，并旋转进行混合。将该混合物加热至60℃以形成一种完全熔融物，搅拌并进行观察以确定吡铂是否发生完全溶解。对于F-59至F-66，将样品加热至60℃维持1小时，并将F-61至F-66另外加热至80℃维持30分钟。然后通过将管置于冷的金属块上将样品迅速冷却。
实施例12-2吡铂在Gelucire 50/13中的溶解度。
该研究的目的是确定吡铂在小于10％的Gelucire 50/13中的溶解度，并测试另外一种5％的液体(Compritol 888ATO)。
表XXXII-组成(mg)
步骤 将所述液体和吡铂(+/-2mg)称重至一个HPLC玻璃瓶中，并旋转进行混合。然后，将装有Miglyol油的玻璃烧杯置于一个设定为100℃的电热板上。将所有混合物加热2小时(100℃)并不时进行摇晃。在加热后，通过将管置于冷的金属块上将所有样品迅速冷却。
结果 所有溶液都变澄清。溶液F-67和F-68呈现比其他溶液稍微更加澄清。样品F-51至F-71的结果显示于如下表XXXIII和XXXIV中。
表XXXV-吡铂在Gelucire 50/15热熔融物(F-51，含5％)中的浓度
＊理论浓度为50mg/g(5％w/w) 图14显示了吡铂在Gelucire 50/15中的代表性HPLC迹线。
图15显示了吡铂在Gelucire 50/15热熔融物中的代表性DSC。自上而下Gelucire 50/15、Gelucire 50/15热熔融物中5％吡铂和吡铂API。
图16显示了吡铂在热熔融物中的代表性DSC。自上而下Gelucire 50/15中5％吡铂、Gelucire 50/15中6％吡铂和Compritol 888ATO中5％吡铂。
表XXXVI-Gelucire 50/15中5％吡铂、Gelucire 50/15中6％吡铂和Compritol 888ATO中5％吡铂的熔融热。
实施例13制备50％w/w的吡铂的中链甘油三酯(MCT)油悬液。
目标 制备50％w/w的吡铂的MCT油纳米悬液。
表XXXVII-材料
步骤 将吡铂称出至一个50mL Falcon管中，向该管中加入MCT油(吡铂终浓度为5％w/w)。然后加入PL-90或聚山梨醇酯80并使用高剪切混合仪混合(IKA@5设定3分钟)，随后使用一个25000psi下的M110EH和一个Z腔进行微流态化以得到亚微米颗粒。用冰冷却所述Z腔。在处理过程中将悬液保持在40-50℃以下。
将样品取出并通过激光散射确定平均大小。使该悬液静置并除去上清液，以得到约50％w/w的悬液。保存于2-8℃下。在显微镜下观察并在第0天和第1天测量大小。在第7天进行HPLC(在生理盐水中稀释至0.5mg/mL)。
结果 表XXXVIII-处理和大小
表XXXIX-HPLC(方法#1)
＊通过HPLC确定油相(上清液)不含吡铂。
图17显示了HPLC迹线，自上而下生理盐水中0.5mg/mL标准物、MCT中F73-吡铂、MCT和PL90G中F74-吡铂及MCT和聚山梨醇酯80中F75-吡铂。
图18显示了图17的HPLC迹线的放大图。自上而下NS中0.5mg/mL标准物、F73-MCT中吡铂、F74-MCT和PL90G中吡铂及F75-MCT和聚山梨醇酯80中吡铂。
实施例14制备50％w/w的吡铂的MCT油悬液。
目标 制备终浓度50％w/w的吡铂的油悬液。比较不同粘度的油中的微流态化效率。
表XL-材料
步骤 称出吡铂至一个50mL Falcon管中。记录重量。加入油和PL90。记录重量。使用高剪切混合仪进行混合(IKA@5设定3分钟)。
使用Z腔微以200次击打进行流态化。记录次数和终粒径。使样品静置并除去90％样品重量的上清液，得到50％w/w悬液。用HPLC测量纯度。保存于2-8℃下。
结果 F76形成了大团块，无法进行微流态化。然而，测试了再加一倍量PL90(双倍量)的少量样品，该样品呈现出较小粒径，并且可能被微流态化。这将在下一研究中进行测试。
F79形成了大团块，无法进行微流态化。
F78变成蜡状半固体，因此不能通过高剪切或微流态化进行处理。
F77为仅有能够被微流态化的制剂。LLS测量的以200次击打微流态化后的粒径为919nm。
表XLI-HPLC(方法#1)测量的F77纯度％
实施例15制备50％w/w的吡铂的MCT油悬液。
目标 制备终浓度50％w/w的吡铂的油悬液。以生理盐水测试微流态化效率。
表XLII-材料
步骤 称出吡铂至一个50mL Falcon管中。记录重量。
加入油、PL90和生理盐水。记录重量。
使用高剪切混合仪进行混合(IKA@5设定3分钟)。
使用Z腔以200次击打进行微流态化。记录终粒径。
使样品静置并除去90％样品重量的上清液，得到50％w/w悬液。用HPLC测量纯度。
保存于2-8℃下。
结果 F80能够被微流态化。LLS测量的以200次击打进行微流态化后的粒径为554nm。
表XLIII-HPLC(方法#1)测量的F80纯度％
图19显示了代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL标准物；F77-油酸乙酯和PL90中吡铂；及F80-MCT、PL90G和生理盐水中吡铂。
图20显示放大的代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL标准物；F77-油酸乙酯和PL90中吡铂；及F80-MCT、PL90G和生理盐水中吡铂。
实施例16制备50％w/w的吡铂的油酸乙酯悬液。
目标 制备终浓度50％w/w的吡铂的油酸乙酯悬液，吡铂∶PL90比为1∶1(wt)。
表XLIV-材料
步骤 称出吡铂至一个50mL Falcon管中。记录重量。加入油和PL90。记录重量。使用高剪切混合仪进行混合(IKA@5设定3分钟)。
使用Z腔以200次击打进行微流态化。记录次数和终粒径。使样品静置并除去21g(90％样品重量)的上清液，得到50％w/w悬液。用HPLC测量纯度。保存于2-8℃下。
结果 F81能够被微流态化。LLS测量的以200次击打进行微流态化后的粒径为586nm。
表XLV-HPLC测量的F81纯度％
图21显示代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL吡铂标准物；及PL90和EO的生理盐水溶液中0.5mg/mL F81-吡铂。
图22显示放大的代表性HPLC色谱图。自上而下生理盐水中0.5mg/mL吡铂标准物；及F81-PL90和EO的生理盐水溶液中0.5mg/mL吡铂。
表XLVI-吡铂的油纳米悬液的总结 上述所有公开出版物、专利以及专利申请均通过援引的方式纳入本文。虽然在说明书上文中参照某些优选的实施方案描述了本发明，并且出于说明的目的列出了许多技术细节，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的基本原则的前提下，本发明还有其他的实施方案，并且本文所述的某些技术细节也可以有较大的变化。
权利要求
1.一种适合于将吡铂口服给药的吡铂制剂，所述制剂包括
(a)一种含有吡铂的自乳化制剂，其中所述吡铂为纳米微粒形式或微米微粒形式；
(b)多个稳定的吡铂纳米颗粒；
(c)一种在可分散于水的基质材料中的吡铂固体分散物；或
(d)一种纳米微粒吡铂的油悬液；
或者它们的任一结合物。
2.权利要求1的制剂，所述制剂包括所述含有吡铂的自乳化制剂，其中所述自乳化制剂通过一种溶剂法制备；所述多个吡铂纳米颗粒，其中所述纳米颗粒被酪蛋白或一种酪蛋白酸盐稳定并通过微流态化或高剪切混合进行制备；所述在可分散于水的基质材料中的吡铂固体分散物，其中所述分散物通过热熔法进行制备；或所述纳米微粒吡铂的油悬液或脂肪酯悬液，其中所述油包括一种中链甘油三酯；或者它们的任一结合物。
3.权利要求1或2的制剂，所述制剂包括一种含有吡铂的自乳化制剂。
4.权利要求3的制剂，其中所述自乳化制剂通过一种溶剂法制备。
5.权利要求3的制剂，其中所述自乳化制剂含有一种油和一种乳化剂，所述乳化剂包括一种卵磷脂、一种表面活性剂、一种PEG或它们的任一结合物。
6.权利要求3-5任一项的制剂，其中所述自乳化制剂含有至少约10％w/w或者至少约5％w/w的吡铂。
7.权利要求3-5任一项的制剂，其中所述制剂还含有一种第一溶剂。
8.权利要求7的制剂，其中所述第一溶剂包括一种偶极非质子溶剂、一种聚乙二醇、一种聚乙二醇醚、一种甘油一酯或二酯的聚乙二醇衍生物或者以上物质的任一结合物。
9.权利要求7的制剂，其中所述第一溶剂包括一种甘油一酯或二酯的聚乙二醇衍生物。
10.权利要求5的制剂，其中所述油包括一种中链甘油三酯、蓖麻油、一种中链甘油一酯、一种中链甘油二酯、一种食用植物油、花生油、棉籽油或大豆油或它们的任一结合物。
11.权利要求5的制剂，其中所述卵磷脂包括一种高磷脂酰胆碱含量的卵磷脂、一种低磷脂酰胆碱含量的卵磷脂或它们的任一结合物。
12.权利要求5的制剂，其中所述PEG包括PEG-400。
13.权利要求5的制剂，其中所述表面活性剂包括Labrasol、Cremophor RH40、Cremophor ELP、Gelucire 44/14、聚山梨醇酯80HP、Phospholipon 90G、维生素E TPGS或它们的任一结合物。
14.一种制备权利要求3-5任一项的制剂的方法，该方法包括将吡铂溶解于一种除DMSO外的第一溶剂中以得到一种吡铂溶液，然后加入一种油和一种乳化剂，其中所述乳化剂包括一种卵磷脂、一种PEG、一种表面活性剂或它们的任一结合物；然后加入一种第二溶剂以溶解所述吡铂溶液、所述油和所述乳化剂，得到一种基本上均质的第二溶液；然后从该均质溶液至少蒸发所述第二溶剂并可选还蒸发所述第一溶剂，以得到所述自乳化制剂。
15.权利要求14的方法，其中所述第一溶剂包括一种偶极非质子溶剂、一种聚乙二醇、一种聚乙二醇醚、一种甘油一酯或二酯的聚乙二醇衍生物或者以上物质的任一结合物。
16.权利要求14的方法，其中所述第一溶剂包括一种甘油一酯或二酯的聚乙二醇衍生物。
17.权利要求14的方法，其中所述第二溶剂包括一种低级烷醇，例如乙醇。
18.权利要求14的方法，其中所述油包括一种中链甘油三酯、蓖麻油、一种中链甘油一酯、一种中链甘油二酯、一种食用植物油、花生油、棉籽油或大豆油或它们的任一结合物。
19.权利要求14的方法，其中所述卵磷脂包括一种高磷脂酰胆碱含量的卵磷脂、一种低磷脂酰胆碱含量的卵磷脂或它们的任一结合物。
20.权利要求14的方法，其中所述PEG包括PEG-400。
21.权利要求14的方法，其中所述表面活性剂包括Labrasol、Cremophor RH40、Cremophor ELP、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、聚山梨醇酯80HP、维生素E TPGS或它们的任一结合物。
22.权利要求14的方法，其中所述吡铂含有至少约10％w/w或者至少约5％w/w的自乳化制剂。
23.一种在需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括将权利要求1-13任一项的自乳化制剂或由权利要求14-22任一项的方法制备的制剂以足够对所述患者提供有益效果的量、频率和持续时间给予所述患者。
24.权利要求1或2的制剂，所述制剂含有多个稳定的吡铂纳米颗粒。
25.权利要求24的制剂，其中所述吡铂纳米颗粒被酪蛋白、一种酪蛋白酸盐、卵磷脂或它们的任一结合物稳定。
26.权利要求24的制剂，其中所述吡铂纳米颗粒通过一种包括高剪切混合或微流态化的方法制备。
27.权利要求24-26任一项的制剂，所述制剂含有以干重量计至少约10％w/w的吡铂。
28.权利要求24-26任一项的制剂，其中所述吡铂纳米颗粒的平均粒径小于约1微米。
29.权利要求24-26任一项的制剂，其中所述吡铂纳米颗粒的平均粒径小于约0.5微米。
30.权利要求24-26任一项的制剂，其中所述吡铂纳米颗粒的平均粒径小于约0.25微米。
31.权利要求24-26任一项的制剂，其中所述吡铂纳米颗粒的平均粒径小于约0.15微米。
32.一种制备权利要求24的制剂的方法，该方法包括将一种稳定剂和一种水性介质在高剪切条件和/或微流化条件下混合，以得到一种均匀的分散物，然后加入固体的吡铂，随后进行混合直至所述吡铂的平均粒径小于约1微米以及/或者直至晶状颗粒基本上不存在，以得到一种稳定吡铂纳米颗粒悬液。
33.权利要求32的方法，其中所述稳定剂包括酪蛋白、一种酪蛋白酸盐或卵磷脂。
34.权利要求33的方法，其中所述酪蛋白酸盐包括酪蛋白酸钠。
35.权利要求32的方法，该方法还包括将所述悬液冻干以得到一种基本干燥的稳定吡铂纳米颗粒粉末。
36.权利要求35的方法，其中所述吡铂含有至少约10％w/w的所述基本干燥的粉末。
37.一种在需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括将含有权利要求1、2或24-31任一项的稳定吡铂纳米颗粒的制剂或由权利要求32-36任一项的方法制备的制剂以足够对所述患者提供有益效果的量、频率和持续时间给予所述患者。
38.权利要求1或2的制剂，所述制剂包括一种在可分散于水的基质材料中的吡铂固体分散物。
39.权利要求38的制剂，所述制剂通过一种包括以下步骤的方法制备将吡铂分散于所述可分散于水的基质材料的熔融物中，然后使该熔融物冷却并固化。
40.权利要求38或39的制剂，所述制剂含有至少约10％w/w的吡铂。
41.权利要求38或39的制剂，其中所述可分散于水的基质材料包括Gelucire 50/13、Gelucire 44/14、泊洛沙姆188、SPAN 60、PEG-8000、Kollidon K-90、维生素E TPGS、Compritol 888或它们的任一结合物。
42.权利要求38或39的制剂，其中所述基质材料在至少约20℃或至少约37℃以内的温度下为固体。
43.权利要求39的制剂，其中所述可分散于水的基质材料在约40℃至约160℃的温度下可保持熔融状态。
44.权利要求39的制剂，其中将所述吡铂分散于所述熔融物中的步骤包括将所述吡铂溶解于所述熔融物中。
45.权利要求44的制剂，其中所述基质材料包括Gelucire 50/13、Gelucire 44/14、Compritol 888或维生素E TPGS。
46.一种制备权利要求38或39的制剂的方法，该方法包括在升高的温度下熔化一种可分散于水的基质材料，然后将固体吡铂分散于所述熔融物中以得到一种分散的吡铂组合物，然后使所述组合物冷却以得到所述吡铂固体分散物。
47.权利要求46的方法，其中将所述吡铂分散于所述基质中的步骤包括将所述吡铂溶解于所述基质中。
48.权利要求46的方法，其中所述制剂含有至少约10％w/w的吡铂。
49.权利要求46的方法，其中所述升高的温度为约40℃至约160℃。
50.权利要求46的方法，其中所述分散包括旋转混合。
51.权利要求46的方法，其中将所述组合物冷却包括将所述组合物冷却至室温附近或者至人体温度附近。
52.一种在需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括将权利要求1、2或38-45任一项的在可分散于水的基质材料中的吡铂固体分散物或由权利要求46-51任一项的方法制备的制剂以足够对所述患者提供有益效果的量、频率和持续时间给予所述患者。
53.权利要求1或2的制剂，所述制剂包括一种纳米微粒吡铂的中链甘油三酯悬液或脂肪酯悬液。
54.权利要求53的制剂，所述制剂含有约20％w/w至约70％w/w的吡铂。
55.权利要求53的制剂，所述制剂通过一种包括以下步骤的方法制备通过高剪切混合将所述中链甘油三酯或所述脂肪酯中的吡铂进行微流态化。
56.权利要求53的制剂，其中所述中链甘油三酯为一种癸酸的甘油三酯、辛酸的甘油三酯或它们的结合物。
57.权利要求53的制剂，其中所述中链甘油三酯为Miglyol MCT。
58.权利要求53的制剂，所述制剂还含有一种卵磷脂。
59.权利要求58的制剂，其中所述卵磷脂为Phospholipon 90G。
60.权利要求53的制剂，所述制剂还含有山梨聚糖单-9-十八碳烯酸PEG醚。
61.权利要求53的制剂，所述制剂还含有聚山梨醇酯80。
62.一种制备权利要求53的制剂的方法，所述方法包括使固体吡铂和一种中链甘油三酯或一种脂肪酯混合，然后在包括高剪切混合的条件下将所述吡铂分散于所述中链甘油三酯或脂肪酯中，其中所述吡铂含有约20％w/w至约70％w/w的中链甘油三酯或脂肪酯，以得到所述纳米微粒分散物。
63.权利要求62的方法，所述方法还包括混合一种卵磷脂。
64.权利要求62的方法，所述方法还包括混合山梨聚糖单-9-十八碳烯酸PEG醚。
65.权利要求62的方法，所述方法还包括在高剪切混合后，使所述分散物静置一段时间，然后除去上清液以得到一种浓缩的吡铂纳米微粒分散物。
66.一种在需要的患者中治疗癌症的方法，该方法包括将权利要求53-61任一项的在可分散于水的基质材料中的吡铂固体分散物或由权利要求62-65任一项的方法制备的制剂以足够对所述患者提供有益效果的量、频率和持续时间给予所述患者。
67.权利要求23、37、52或66任一项的方法，其中所述癌症为肺癌，包括小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)；肾癌(kidneycancer)；膀胱癌；肾癌(renal cancer)；胃癌及其他胃肠道(GI)癌症；间皮瘤；黑色素瘤；腹膜淋巴上皮瘤；子宫内膜癌；胶质母细胞瘤；胰腺癌；宫颈癌；睾丸癌；卵巢癌；结肠直肠癌；食道癌；子宫癌；子宫内膜癌；前列腺癌；胸腺癌；乳腺癌；头颈癌；肝癌；肉瘤，包括卡波西肉瘤、类癌肿瘤、其他实体瘤；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)；白血病；或者一种骨相关癌。
68.权利要求67的方法，所述方法还包括将有效量的一种第二抗癌剂给予所述患者。
69.权利要求68的方法，其中所述第二抗癌剂包括一种紫杉烷、一种酪氨酸激酶和/或生长因子受体抑制药、一种三尖杉碱类似物、一种抗代谢药、一种蛋白激酶抑制药、一种蒽环类抗生素、一种长春花生物碱、一种鬼臼毒素类似物、一种生长因子抑制药、一种细胞周期激酶抑制药、一种细胞生长抑制药、一种烷化剂、辐射或者它们的结合物。
70.权利要求1、2、3、24、38或53任一项的制剂或者由权利要求14、32、46或62任一项的方法制备的制剂在需要它的患者中治疗癌症的用途。
71.权利要求70的用途，其中所述癌症包括肺癌，包括小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)；肾癌(kidney cancer)；膀胱癌；肾癌(renal cancer)；胃癌及其他胃肠道(GI)癌症；间皮瘤；黑色素瘤；腹膜淋巴上皮瘤；子宫内膜癌；胶质母细胞瘤；胰腺癌；宫颈癌；睾丸癌；卵巢癌；结肠直肠癌；食道癌；子宫癌；子宫内膜癌；前列腺癌；胸腺癌；乳腺癌；头颈癌；肝癌；肉瘤，包括卡波西肉瘤、类癌肿瘤、其他实体瘤；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)；白血病；或者一种骨相关癌。
72.权利要求70或71的用途，其中所述患者被给予一种第二抗癌剂。
73.权利要求72的方法，其中所述第二抗癌剂包括一种紫杉烷、一种酪氨酸激酶和/或生长因子受体抑制药、一种三尖杉碱类似物、一种抗代谢药、一种蛋白激酶抑制药、一种蒽环类抗生素、一种长春花生物碱、一种鬼臼毒素类似物、一种生长因子抑制药、一种细胞周期激酶抑制药、一种细胞生长抑制药、一种烷化剂、辐射或者它们的结合物。
74.与一种有效量的第二抗癌剂联合用于在需要它的患者中治疗癌症的一种含有吡铂和一种载体的口服制剂，其中所述制剂选自
(a)一种含有吡铂的自乳化制剂，其中所述吡铂为纳米微粒形式或微米微粒形式；
(b)多个稳定的吡铂纳米颗粒；
(c)一种在可分散于水的基质材料中的吡铂固体分散物；
(d)一种纳米微粒吡铂的油悬液；以及
(e)一种基本可溶于水的胶囊壳，所述胶囊壳封装一种含有一种基本干燥的粉末的制剂，所述粉末含有约10-60重量％微粒吡铂；一种基本可溶于水的、可分散于水的或吸水的碳水化合物；以及最高约5重量％的有效量的润滑剂。
75.权利要求74的口服制剂，其中所述癌症包括肺癌，包括小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)；肾癌(kidney cancer)；膀胱癌；肾癌(renal cancer)；胃癌及其他胃肠道(GI)癌症；间皮瘤；黑色素瘤；腹膜淋巴上皮瘤；子宫内膜癌；胶质母细胞瘤；胰腺癌；宫颈癌；睾丸癌；卵巢癌；结肠直肠癌；食道癌；子宫癌；子宫内膜癌；前列腺癌；胸腺癌；乳腺癌；头颈癌；肝癌；肉瘤，包括卡波西肉瘤、类癌肿瘤、其他实体瘤；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)；白血病；或者一种骨相关癌。
76.权利要求74或75的口服制剂，其中所述第二抗癌剂包括一种紫杉烷、一种酪氨酸激酶和/或生长因子受体抑制药、一种三尖杉碱类似物、一种抗代谢药、一种蛋白激酶抑制药、一种蒽环类抗生素、一种长春花生物碱、一种鬼臼毒素类似物、一种生长因子抑制药、一种细胞周期激酶抑制药、一种细胞生长抑制药、一种烷化剂、辐射或者它们的结合物。
77.权利要求74或75的口服制剂，其中所述第二抗癌剂包括托泊替康、伊立替康、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、贝伐单抗、西妥昔单抗、埃罗替尼、舒尼替尼、吉西他滨、有或无醛氢叶酸的5-氟尿嘧啶、长春瑞滨、氨柔比星、多柔比星、脂质体多柔比星、
辐射或者一种它们的结合物。
全文摘要
本发明提供了有机铂抗癌药物吡铂的制剂。提供了自乳化组合物、稳定的纳米颗粒组合物、固体分散物及纳米微粒的油悬液，并提供了制备所述制剂的方法。该制剂与一种吡铂的单纯溶液例如水或生理盐水溶液相比可提高吡铂的口服利用度，并可用于组合治疗中。
文档编号C07F15/00GK101809024SQ200880103323
公开日2010年8月18日 申请日期2008年7月16日 优先权日2007年7月16日
发明者A·X·陈, C·郭, C·A·普罗西夏伊 申请人:铂雅制药公司