专利名称：2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制备方法
技术领域：
本发明涉及吲哚类生物碱的制备方法，尤其涉及一种2位含有酯基的3-芳
基取代n引哚的制备方法。
背景技术：
吲哚衍生物广泛存在于自然界，其中很多都有较强的生理活性，比如色氨 酸。目前临床药物中也有一大批含有吲哚结构片断的吲哚生物碱药物分子，如 吲哚美幸、吲哚洛尔、吲哚布芬、血清素等等。由于吲哚衍生物在药物研发中 的重要性，它的制备方法一直是国内外研究的热点之一，吸引了许多的化学科 技工作者对其制备方法进行广泛的研究，报道了大量的制备方法。
吲哚衍生物母核环合成方法中尤以费歇尔合成法最普遍，它是用酮或醛的
芳香腙在酸性条件作用，发生重排反应而制成；反应式为
■3
+ R3 -X"H" U —
NHNH2 o \^、N,
H
在这一反应中，所用的酮必须有一个一级碳原子与羰基相连，才能得到吲哚。
Hemetsberger—Knittel吲哚合成法，也受到广泛关注，该方法利用芳香醛和 重氮乙酸烷基酯在碱作用下的縮合产物在加热条件下环化可以生成相应的吲哚 -2-甲酸烷基酯，反应式为
CHO N3CH2C02R
X
该法起始原料广泛、便宜，全产率高。尽管文献报道的吲哚环合成方法众
多，但是用温和的反应条件选择性的制备2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的方法
很少报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种温和的反应条件，高产率制备2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的方法。
本发明的2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制备方法，其步骤是把2-叠
3页
氮-3-芳基丙烯酸酯和邻-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯按摩尔当量比例1: 1.2 1.8 溶解在有机溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯和三苯基膦的有 机溶剂中，三苯基膦和2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯的摩尔当量比例为1: 1，氟化铯 和邻-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯的摩尔当量比例为1: 1，滴加温度为40 80 °C，滴完后继续保温反应3 8小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓縮，浓 縮液通过柱层析纯化，得2位含有酯基的3-芳基取代吲哚；
反应式为<formula>formula see original document page 4</formula>其中Ri二H、垸基、卤素、硝基、甲氧基或乙氧基，其中垸基为CnH2n+1， n
=1 4; 112=甲基或乙基。
上述的反应有机溶剂为甲苯和乙腈的混合溶剂，甲苯和乙腈的体积比为
0.5 2: 1。
本发明从芳香醛和重氮乙酸烷基酯的縮合产物2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯出 发，与苯炔前体邻-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯在三苯基膦和氟化铯作用下在干 燥的空气氛围中就可以进行反应， 一步环合选择性制备得到了2位含有酯基的3-芳基取代吲哚，副产三苯基氧化膦。
本发明与己有的合成方法相比，具有以下优点
1) 反应条件温和；
2) 反应通用性强；
3) 反应产率高；
4) 投料和后处理都非常简单。 具体实施方法
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容 实施例1
把2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯U0毫摩尔)和邻-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯 (15毫摩尔)溶解在10毫升甲苯和乙腈(体积比l: 1)的混合溶剂中，在30 分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯(15毫摩尔)和三苯基膦(IO毫摩尔)的 IO毫升甲苯和乙腈(体积比l: 1)的混合溶剂中，滴加温度为5(TC,始终保持 反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继续5(TC保温反应5小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓缩，浓縮液通过柱层析纯化可以85%产率获得白色的2-甲酸乙酯基-3-苯基吲哚；产物物性数据为m.p. 132-133 °C; IR (KBr): 3320, 1677， 1450， 1384， 1145, 1019， 745 cm-1; 'H NMR (500 MHz, CDC13): S 9.09 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.57-7.55 (m, 2 H), 7.46-7.43 (m, 3 H), 7.39-7.34 (m， 2 H), 7.16-7.13 (m, 1 H), 4.29 (q， J = 7.1 Hz, 2 H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz， 3 H) ppm; "CNMR(125 MHz, CDC13): S 162,3, 136.0, 133.8, 130.9， 128.2, 128.0, 127.5, 126.0, 124.5, 123.0， 122.0, 121.1， 111.9, 61,1， 14.3 ppm; MS (ESI): m/z ([M+Na]+) 288; HRMS: m/z calcd for (C17H15N02+Na): 288.0995; found:288.0990.。 实施例2
把2-叠氮-3- (4，-甲基苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩尔)和邻-三甲硅基苯酚 三氟甲磺酸酯(12毫摩尔)溶解在10毫升甲苯和乙腈(体积比1: 1)的混合
溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯(12毫摩尔)和三苯基膦(10 毫摩尔)的10毫升甲苯和乙腈(体积比1: 1)的混合溶剂中，滴加温度为60
°C，始终保持反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继续6(TC保温反应8小 时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓縮，浓縮液通过柱层析纯化可以80%产
率获得黄色的2-甲酸乙酯基-3- (4，-甲基苯)基吲哚；产物物性数据为m.p. 142-143 0C; IR (KBr): 3321, 1677, 1440, 1384， 1141， 1016, 743 cm—1; NMR (500 MHz, CDC13): S 9.09 (s， 1 H), 7.65-7,63 (m， 1 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)， 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 7.26-7.23 (m， 2 H), 7.15-7.11 (m, 1 H)， 4.30 (q， J = 7.1 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H)， 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm; 13C NMR (125函z， CDC13): 5 162.3, 137.1, 136.0, 130.8, 130,7， 128.8, 128.2, 126.0, 124.6, 122.9, 122.1, 121.0， 111.9, 61.1, 21.6， 14.4 ppm; MS (ESI): m/z ([M+Na]+) 302; HRMS: m/z calcd for (C18H17N02+Na): 302.1151; found: 302.1147.。
实施例3
把2-叠氮-3- (4，-氯苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩尔)和邻-三甲硅基苯酚三 氟甲磺酸酯(18毫摩尔)溶解在10毫升甲苯和乙腈(体积比1: 2)的混合溶 剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯(18毫摩尔)和三苯基膦(10 毫摩尔)的IO亳升甲苯和乙腈(体积比1: 2)的混合溶剂中，滴加温度为80 °C，始终保持反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继续8(TC保温反应4小 时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓縮，浓缩液通过柱层析纯化可以82%产
率获得浅黄色的2-甲酸乙酯基-3- (4，-氯苯)基吲哚；产物物性数据为,143-144 0C; IR (KBr): 3320， 1676， 1439， 1382, 1141, 1017, 744 cm-'; 'H NMR (500 MHz, CDC13): S 9.14 (s, 1 H)， 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50-7.48 (m， 2 H), 7.45-7.41 (m, 3 H), 7.38-7.36 (m， 1 H)， 7.17-7.14 (ra， 1 H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz， 2 H)， 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5 162.1， 135.9， 133.4, 132.2， 128.2， 128.0， 126.2, 123.1， 121.7， 121.3， 112.1,61.3， 14.4 ppm; MS (ESI): m/z ([M+Na]+) 322; HRMS: m/z calcd for(C17H14C1N02+Na): 322.0605; found: 322.0604.。 实施例4
把2-叠氮-3- (4，-甲氧基苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩尔)和邻-三甲硅基苯 酚三氟甲磺酸酯(15毫摩尔)溶解在10毫升甲苯和乙腈(体积比2: 1)的混
合溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯(15毫摩尔)和三苯基膦
(IO毫摩尔)的IO毫升甲苯和乙腈(体积比2: 1)的混合溶剂中，滴加温度
为4(TC，始终保持反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继续40'C保温反应8 小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓縮，浓縮液通过柱层析纯化可以75% 产率获得白色的2-甲酸乙酯基-3- (4，-甲氧基苯)基吲哚；产物物性数据为m.p. 115-116 °C; IR (KBr): 3345, 1696, 1453, 1378, 1144， 1032, 748 cm"; NMR (500 MHz, CDC13): S 9.09 (s， 1 H), 7,65-7.63 (m， 1 H), 7.51-7.49 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz， 1 H), 7.36-7.34 (m, 1 H)， 7.15-7.12 (m， 1 H), 7.01-6.99 (m， 2 H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz， 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 162.3, 159.1, 136.0， 132.0, 128.2, 126.0, 125.3, 124.3， 122.8, 122.0, 120.9, 113.5, 111.9， 61.1, 55.5, 14.4 ppm; MS (ESI): m/z ([M+Na]+) 318; HRMS: m/z calcd for (C18H17N03+Na): 318.1101; found: 318.1095.。 实施例5
把2-叠氮-3- G，-硝基苯)基丙烯酸乙酯(10毫摩尔)和邻-三甲硅基苯酚 三氟甲磺酸酯(15毫摩尔)溶解在10毫升甲苯和乙腈(体积比1: 1)的混合
溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯(15毫摩尔)和三苯基膦(IO 毫摩尔)的IO毫升甲苯和乙腈(体积比1: 1)的混合溶剂中，滴加温度为60 °C，始终保持反应釜处于干燥的空气氛围中，滴完后继续6(TC保温反应8小时， 反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓縮，浓縮液通过柱层析纯化可以72%产率获
得黄色的2-甲酸乙酯基-3- (3，-硝基苯)基吲哚；产物物性数据为m.p. 149-150。C;IR (KBr): 3398, 1714， 1431, 1349, 1160, 1038， 737 cm"; NMR (500顧z, CDC13): 5 9.37 (s， 1 H), 8.47-8.46 (m， 1 H), 8.25-8.23 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.63-7.57 (m， 2 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (m， 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm; 13C NMR (125 MHz， CDC13): S 161.9, 148.2, 137.0， 135.9， 135.7, 128.9， 127.6, 126.4, 126.0, 123.5， 122.3， 121.8， 121.4， 121.1, 112.3， 61.6， 29.9， 14.2 ppm; MS (ESI): m/z ([M-H]-) 309; HRMS: m/z calcd for (CnH14N204-H): 309.0881; found: 309.0872.。
权利要求
1. 2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制备方法，其特征在于把2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯和邻-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯按摩尔当量比例1∶1.2～1.8溶解在有机溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯和三苯基膦的有机溶剂中，三苯基膦和2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯的摩尔当量比例为1∶1，氟化铯和邻-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯的摩尔当量比例为1∶1，滴加温度为40～80℃，滴完后继续保温反应3～8小时，反应完毕，冷却过滤，滤液减压浓缩，浓缩液通过柱层析纯化，得2位含有酯基的3-芳基取代吲哚；反应式为其中R1＝H、烷基、卤素、硝基、甲氧基或乙氧基，其中烷基为CnH2n+1，n＝1～4；R2＝甲基或乙基。
2.根据权利要求l所述的2位含有酯基的3-芳基取代喷哚的制备方法，其 特征在于所述的反应有机溶剂为甲苯和乙腈的混合溶剂，甲苯和乙腈的体积比 为0.5 2: 1。
全文摘要
本发明公开了一种2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制备方法。它是把2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯和邻-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯溶解在有机溶剂中，在30分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯和三苯基膦的有机溶剂中，滴加温度为40～80℃；滴完后继续保温反应3～8小时，反应完毕，减压浓缩，随后通过柱层析纯化，获得高产率的2位含有酯基的3-芳基取代吲哚。本发明反应条件温和，产率高，工艺简单，操作便捷。
文档编号C07D209/00GK101503387SQ20091009659
公开日2009年8月12日 申请日期2009年3月10日 优先权日2009年3月10日
发明者林旭锋, 灯 洪, 王彦广, 伟 陆, 陈正波 申请人:浙江大学