专利名称：一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于有机药物合成技术领域，尤其涉及5-羟甲基噻唑的工艺合成技术。
背景技术：
5-羟甲基噻唑，分子式C4H5N0S，分子量115 5-羟甲基噻唑利托那韦是美国Abbott公司开发的一种HIV蛋白酶抑制剂，单独使用或与洛匹那 韦组成复方制剂(Kaletra )用于治疗艾滋病，是目前艾滋病治疗过程中被广泛采用的二线 药物。5-羟甲基噻唑是利托那韦合成过程中所必须的三个中间体之一。 利托那韦美国Abbot公司在专利W09414436如下 和US5541206 如下 中公开了合成5-羟甲基噻唑的噻唑羧酸乙酯还原工艺。但这两种工艺路线都不 适合工业化生产5-羟甲基噻唑。美国专利US6710182公开了一种2_氨基_5_羟甲基噻唑脱氨制备5_羟甲基噻唑 的工艺如下
丙烯醛用过氧化物合成环氧丙醛，然后和硫脲合成2-氨基-5-羟甲基噻唑，最后 脱氨合成5-羟甲基噻唑。美国Abbott 公司在专利 US5773625 和 US5959188 如下 中公开了 一种由2-氯-5-氯甲基噻唑为合成5-羟甲基噻唑的简便方法。 2-氯-5-氯甲基噻唑经水解合成2-氯-5-羟甲基噻唑，经催化氢化脱氯合成5-羟甲基噻 唑。Abbott公司在专利US5712400如下 中同样以2-氯-5-氯甲基噻唑为起始原料，在季胺类相转移催化剂催化下与甲酸 钠合成2-氯-5-噻唑甲酸甲酯，再经水解合成2-氯-5-氯甲基噻唑，最后催化脱氯合成 5-羟甲基噻唑。上述两专利，在还原步骤涉及使用高压反应釜，对批产量大小的产生限制作 用，且反应过程易产生催化剂中毒现象。在专利US5712400的基础上，湖南有色凯钼生物有限公司对以2_氯_5_氯甲基噻 唑为起始原料合成5-羟甲基噻唑的工艺进行了改进，并申请专利CN10126100如下 在该专利中，2-氯-5-氯甲基噻唑与三水合醋酸钠发生亲核取代反应，然后用锌 粉在乙醇中还原噻唑甲基乙酸酯，再在氢氧化钠水溶液中水解得到5-羟甲基噻唑，其工艺 比较复杂。
发明内容
为了克服上述技术方案中存在的缺陷，本发明公开一种一锅煮法制备5-羟甲基 噻唑新工艺。具体工艺是所述的的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺是将2-氯-5-氯甲 基噻唑的水解产物直接在金属/酸的作用下脱氯得到5-羟甲基噻唑。该工艺的关键步骤是 2-氯-5-羟甲基噻唑经金属/酸还原合成为5-羟甲基噻唑。专利US5773625和US5959188采用的方法都是加氢加压在Pd/C催化下由2-氯-5-羟甲基噻唑合成5-羟甲基噻唑，此反 应要把2-氯-5-羟甲基噻唑从前一步水解反应中分离纯化并达到较高纯度才可进行催化 反应，而且反应过程易出现催化剂中毒。中国专利CN10126100中所述的工艺也需要将中间 体产物分离出来方可进行下一步反应。一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其工艺路线是 所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是水解2-氯-5-氯甲基噻唑得到 的2-氯-5-羟甲基噻唑，经金属/酸还原得到目的产物，再经萃取，干燥，过滤，蒸馏得到 5-羟甲基噻唑。所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺，其特征是，5-羟甲基噻唑合成过程的 水解反应和还原反应先后在同一反应器中完成，最终得到5-羟甲基噻唑，避免中间产物 2-氯-5羟甲基噻唑的分离过程。所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其特征是，还原反应过程采用的金属粉可选 用铁粉、锌粉或铝粉；采用的酸可选用盐酸、硫酸或乙酸，还原反应溶剂可选用水、甲醇 或乙醇。所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是若还原过程采用的金属和酸分 别为锌粉和浓盐酸，则各原料的重量配比如下2-氯-5-氯甲基噻唑100锌粉40-60浓盐酸20-40水1000乙酸乙酯900-1200无水硫酸钠40-60本发明的最大特点是5-羟甲基噻唑采用一锅煮法制备，即该工艺的水解、还原等 两步反应在同一反应器中即可先后完成，且所得产物具有较高纯度，可达到直接用于利托 那韦合成的要求。本发明工艺还具有合成方法简单、易于操作、原材料易于采购等特点，可 有效降低5-羟甲基噻唑的成本，具有较高的工业应用价值。
具体实施例方式实例1 于250ml烧瓶中加入5g 2_氯_5_氯甲基噻唑和50g H20，80°C下加热搅拌反应 2hr，加入2. 5g锌粉，缓慢滴加1. 3g浓盐酸。加毕，继续搅拌反应30min，冷至室温，过滤除 去过量的锌粉。滤液减压浓缩至原体积的1/5，用饱和NaHC03水溶液调pH约为9，过滤，滤 饼用10ml乙酸乙酯洗一次，滤液用乙酸乙酯250ml萃取。合并萃取液以及清洗滤饼的乙酸 乙酯，加入2. 5g无水Na2S04干燥后过滤，减压除溶剂后得浅黄色油状物2. 6g，收率68 %， 纯度> 98%。
实例2 于5L烧瓶中加入300g 2-氯-5-氯甲基噻唑和3. 0L水，80°C下加热搅拌反应2hr， 加入150. 0g锌粉，缓慢滴加75ml浓盐酸。加毕，继续搅拌反应30min，冷至室温，过滤除去 过量的锌粉。滤液减压浓缩至原体积的1/5，用饱和NaHC03水溶液调pH约为9，过滤，滤饼 用600ml乙酸乙酯洗一次，滤液采用3L乙酸乙酯萃取。合并萃取液以及清洗滤饼的乙酸乙 酯，加入150g无水Na2S04干燥后过滤，减压除溶剂后得浅黄色油状物152g，收率66%，纯 度> 98%。实例3 于1500L反应釜中加入90kg 2_氯_5_氯甲基噻唑和900kg水，升温至80°C搅拌 反应2hr，加入45kg锌粉，缓慢滴加27kg浓盐酸。加毕，继续搅拌反应30min，冷至室温，过 滤除去过量的锌粉。滤液减压蒸出水约700kg，用饱和NaHC03水溶液调pH约为9，过滤， 滤饼用162kg乙酸乙酯洗一次，滤液采用810kg乙酸乙酯萃取。合并萃取液以及清洗滤饼 的乙酸乙酯，加入45kg无水Na2S04干燥后过滤，减压除溶剂后得浅黄色油状物48kg，收率 69%，纯度> 98%。
权利要求
一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其工艺路线是F2009102516023C00011.tif
2.根据权利要求1所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是水解2-氯-5-氯 甲基噻唑得到的2-氯-5-羟甲基噻唑，经金属/酸还原得到目的产物，再经萃取，干燥，过 滤，蒸馏得到5-羟甲基噻唑。
3.根据权利要求1所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺，其特征是，5-羟甲基噻唑 合成过程的水解反应和还原反应先后在同一反应器中完成，最终得到5-羟甲基噻唑，避免 中间产物2-氯-5羟甲基噻唑的分离过程。
4.根据权利要求1所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其特征是，还原反应过程采用 的金属粉可选用铁粉、锌粉或铝粉；采用的酸可选用盐酸、硫酸或乙酸，还原反应溶剂可 选用水、甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是若还原过程采用 的金属和酸分别为锌粉和浓盐酸，则各原料的重量配比如下2_氯-5-氯甲基噻唑100锌粉40-60浓盐酸20-40水1000乙酸乙酯900-1200无水硫酸钠40-60。
全文摘要
本发明为一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺，起始原料2-氯-5-氯甲基噻唑在同一反应器内先后经水解反应和在金属/酸共同作用下发生还原反应最终合成5-羟甲基噻唑。本发明工艺新颖，操作简便、安全，成本低廉，可满足大规模生产的要求。
文档编号C07D277/24GK101863853SQ20091025160
公开日2010年10月20日 申请日期2009年12月28日 优先权日2009年12月28日
发明者邹春伟, 陈小峰 申请人:安徽贝克联合制药有限公司