专利名称：选择性胱天蛋白酶抑制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学化合物和它们的药物用途。更具体地，本发明涉及胱天蛋白酶的 选择性抑制剂和它们用于预防和/或治疗受治者的各种疾病和病症的用途。
背景技术：
胱天蛋白酶包括具有众所周知的在凋亡信号传导途径和细胞分解中起关键介体 作用的半胱氨酸蛋白酶家族。白介素转变酶(ICE)，也称作胱天蛋白酶-1，是首先被识别 的胱天蛋白酶。在人类中，已经进一步识别了 11种其它已知胱天蛋白酶。胱天蛋白酶根 据它们的效果被分类成两大组促凋亡(proapoptotic)胱天蛋白酶(胱天蛋白酶_2，3， 6,7,8,9,10)和促炎(proinflammatory)胱天蛋白酶(胱天蛋白酶_1，4，5，11，12)。促凋 亡胱天蛋白酶被分成起始子(胱天蛋白酶_2，8，9，10)，也称为组II，和凋亡过程的处决 者(executioner)(胱天蛋白酶_3，6，7)或组III。白介素转变酶(ICE)，也称作胱天蛋白 酶-1，仅具有促炎作用。有越来越多的证据表明胱天蛋白酶在非常多的病理中起作用。例如，已知促凋亡 胱天蛋白酶涉及许多心血管疾病的发病机理。一些促凋亡胱天蛋白酶如胱天蛋白酶_8还 拥有可能有助于肿瘤进展的非凋亡功能。胱天蛋白酶-1在对于致病性感染以及炎性和自 身免疫紊乱的响应中起重要作用。另外，胱天蛋白酶-1活性在糖尿病患者的视网膜中升 高，并且构成哺乳动物心脏的心肌细胞程序性细胞死亡的关键性的调节剂。胱天蛋白酶还 在神经变性疾病和外伤中起作用。例如，已经显示胱天蛋白酶_3级联(cascade)由于外伤 性脊髓损伤而高度活化。最后，已经报道了肌萎缩侧索硬化(ALS)患者的胱天蛋白酶-1和 胱天蛋白酶-3的活化和ALS末期小鼠模型中的胱天蛋白酶_7，-8和-9的活化。据报道，在 急性疾病(例如脓毒病，心肌梗死(MI)，缺血性卒中，脊髓损伤(SCI)，外伤性脑损伤(TBI)) 和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿病，和多发性硬化(MS))的细胞损 伤位点经常观察到凋亡和胱天蛋白酶活性(特别是胱天蛋白酶_3)水平提高。由于胱天蛋白酶涉及许多疾病，已经开发出数种化合物和方法以钝化它们。例如， 广谱不可逆胱天蛋白酶抑制剂苄氧基羰基-Val-Ala-Asp-氟甲基酮(z-VAD-fmk)在动物模 型中是保护性和有效阻断死亡受体介导的肝损伤(Rodriguez等(1996)，J Exp Med. 1996 Nov 1 ；184(5) :2067-72)。在动物模型中，心肌梗死和导致的肌细胞死亡被z-VAD-fmk和相 关的肽抑制剂改善(Yaoita等，91998)Circulation 97 :276_281)。还有许多努力用于识别 肽酶的抑制剂。例如，Hanz Iik 和 Thompson (J.Med. Chem. (1984)，27 (6)，711-712)描述了 用于钝化硫醇蛋白酶的插烯氨基酸酯。Thompson等(J. Med. Chem. (1986)，29 (1)，104-111) 描述了羧基改性的氨基酸和肽作为蛋白酶抑制剂。Liu和Hanzlik制备了一系列肽基迈克 尔受体(P^tidyl Michael acc印tor)，其具有不同的吸电子基团，有不同的识别和结合基 团，作为木瓜蛋白酶(半胱氨酸蛋白酶家族成员之一)的钝化剂。类似地，Palmer wt等的 美国专利5，976，858和6，287，840描述了含有与吸电子基团共扼的乙烯基的不可逆半胱氨 酸蛋白酶抑制剂。然而，这些和其它化合物对于胱天蛋白酶不是有效的，因为胱天蛋白酶属 于最特异性的内肽酶。
考虑到它们在几种疾病和病症中所起的作用，需要能够选择性地靶向特定的胱天 蛋白酶或一组胱天蛋白酶的化合物。还需要用于治疗胱天蛋白酶相关的疾病的有效药物组 合物和方法。本发明针对的是这些对于新疗法、新治疗方法、化合物和药物组合物的需要。本发明的另外的特征将通过阅读下面的本发明的公开内容、附图
和描述而明显。发明概述本发明涉及如本文中定义的根据式I，IA，II, IIA, III或IIIA中任一个的化合物， 其组合物和用于预防和/或治疗受治者的胱天蛋白酶相关的疾病的方法。本发明的具体方 面涉及如本文定义的根据式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一个的化合物的用途。本发明的一个方面涉及用于预防和/或治疗需要它的受治者的胱天蛋白酶相关 的疾病的方法，该方法包括向所述受治者给药有效量的如本文定义的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一个表示的化合物。本发明的一个方面涉及如本文定义的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一个表 示的化合物用于预防和/或治疗需要它的受治者的胱天蛋白酶相关的疾病的用途。本发明的另一相关方面涉及如本文定义的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一 个表示的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗需要它的受治者的胱 天蛋白酶相关的疾病。本发明的一个方面涉及用于治疗细胞或组织中受胱天蛋白酶活性影响的过度凋 亡的方法，该方法包括使所述细胞或组织与有效量的一种或多种如本文定义的由式I， IA, II，IIA, III或IIIA中任一个表示的化合物接触，以治疗过度凋亡。本发明的一个具体方面涉及如本文定义的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一 个表示的化合物用于凋亡介导的疾病的用途。如本文定义的胱天蛋白酶相关的疾病选自由以下组成的组凋亡介导的疾病， IL-I介导的疾病，炎性疾病，自身免疫疾病，自身炎性(autoinflammatory)疾病，增生性疾 病，传染病，变性疾病，视网膜异常，炎性腹膜炎，骨关节炎，胰腺炎，哮喘，呼吸窘迫综合征， 类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮(erythematous)，硬皮病，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎， 糖尿病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性白细胞减少，血小板减少，肝炎，炎性肠 病，局限性回肠炎，银屑病，皮炎，移植物抗宿主病，器官移植排斥，骨质疏松症，白血病和相 关紊乱，多发性骨髓瘤相关疾病，转移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，脓毒病，脓毒性休克，阿尔 茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，脑缺血，癫痫，心肌缺血，急性和慢性心脏病，心肌梗死，充 血性心力衰竭，动脉粥样硬化，脊髓性肌萎缩，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，HIV相关的脑 炎，老化，由卒中造成的神经性损伤，溃疡性结肠炎，外伤性脑损伤，脊髓损伤，乙型肝炎，丙 型肝炎，庚型肝炎，肝相关疾病，肾病和HIV感染。根据本发明的化合物的具体实例示于表1中。本发明还提供靶向胱天蛋白酶的方法和策略。在一个实施方案中，该方法包括设 计自杀(suicide)底物，导致对胱天蛋白酶的永久抑制。优选地，该方法包括设计一种底 物，该底物对于胱天蛋白酶，特别是一种或多种特定的胱天蛋白酶是足够可识别的，以适配 到其中，从而潜在地在特定位置裂开(cleave)，裂开方式使得胱天蛋白酶酶不可逆地结合 于底物，从而导致该胱天蛋白酶的永久抑制。在一些实施方案中，本发明的自杀底物是乙烯基吸电子基团(EWG)。本发明的更多方面将由以下的描述、权利要求和其中的概括而对本领域技术人员 显而易见。发明详述A)发明综沭本发明的发明人发现了具有有益药物性质的化合物，并且这些化合物可有效用于 胱天蛋白酶介导的疾病如脓毒病，心肌梗死，缺血性卒中，脊髓损伤(SCI)，外伤性脑损伤 (TBI)和神经变性疾病(例如多发性硬化(MS)和阿尔茨海默病，帕金森病，和亨廷顿病)。B)本发明的化合物宽泛而言，本发明涉及由式I表示的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是PhCH2OC(0)-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H或CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中a和b都是0。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中a是0并且b是1。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1处于反式构型。
9.根据权利要求1所述的化合物，R1是1)SO2R5,2)SO3R5 ；或3)SOR5,其中R5是C1-C6烷基，芳基或杂环基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是1)H,2)卤素，3)卤代烷基，4)C1-C6烷基，或5)C3-C7环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2是H或Cl。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2是Cl。
13.式IA的化合物
14.根据权利要求13所述的化合物，其包括式IIA的化合物
15.根据权利要求13所述的化合物，其包括式IIA的化合物
16.根据权利要求13所述的化合物，其包括式IIIA的化合物
17.根据权利要求13所述的化合物，其包括式IIA的化合物
18.根据权利要求1或13的化合物，其选自由以下组成的组化合物#48，化合物#51， 化合物#53，化合物#57，化合物#55，化合物#59和化合物#88。
19.一种中间体化合物，其选自由以下组成的组化合物#4，化合物#12，化合物#16和 化合物#20。
20.一种用于预防和/或治疗需要它的受治者的胱天蛋白酶相关的疾病的药物组合 物，其包含有效量的根据权利要求1-18中任何一项的化合物。
21.一种用于预防和/或治疗需要它的受治者的胱天蛋白酶相关的疾病的方法，该方 法包括向所述受治者给药有效量的根据权利要求1-18中任何一项的化合物。
22.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防 和/或治疗需要它的受治者的胱天蛋白酶相关的疾病。
23.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于预防和/或治疗需要它的受治者的胱 天蛋白酶相关的疾病的用途。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述胱天蛋白酶相关的疾病选自由以下组成 的组凋亡介导的疾病，IL-I介导的疾病，炎性疾病，自身免疫疾病，自身炎性疾病，增生性 疾病，传染病，变性疾病，视网膜异常，炎性腹膜炎，骨关节炎，胰腺炎，哮喘，呼吸窘迫综合 征，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，糖尿病，自身 免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性白细胞减少，血小板减少，肝炎，炎性肠病，局限性回肠 炎，银屑病，皮炎，移植物抗宿主病，器官移植排斥，骨质疏松症，白血病和相关的紊乱，多发 性骨髓瘤相关疾病，转移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，脓毒病，脓毒性休克，阿尔茨海默病，帕 金森病，亨廷顿病，脑缺血，癫痫，心肌缺血，急性和慢性心脏病，心肌梗死，充血性心力衰 竭，动脉粥样硬化，脊髓性肌萎缩，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，HIV相关的脑炎，老化，由 卒中造成的神经性损伤，溃疡性结肠炎，外伤性脑损伤，脊髓损伤，乙型肝炎，丙型肝炎，庚 型肝炎，肝相关疾病，肾病和HIV感染。
25.根据权利要求21-23中任何一项所述的用途，其中所述胱天蛋白酶相关的疾病选自由以下组成的组凋亡介导的疾病，IL-I介导的疾病，炎性疾病，自身免疫疾病，自身炎 性疾病，增生性疾病，传染病，变性疾病，视网膜异常，炎性腹膜炎，骨关节炎，胰腺炎，哮喘， 呼吸窘迫综合征，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，格雷夫斯病，自身免疫性胃 炎，糖尿病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性白细胞减少，血小板减少，肝炎，炎性 肠病，局限性回肠炎，银屑病，皮炎，移植物抗宿主病，器官移植排斥，骨质疏松症，白血病和 相关紊乱，多发性骨髓瘤相关疾病，转移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，脓毒病，脓毒性休克，阿 尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，脑缺血，癫痫，心肌缺血，急性和慢性心脏病，心肌梗死， 充血性心力衰竭，动脉粥样硬化，脊髓性肌萎缩，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，HIV相关的 脑炎，老化，由卒中造成的神经性损伤，溃疡性结肠炎，外伤性脑损伤，脊髓损伤，乙型肝炎， 丙型肝炎，庚型肝炎，肝相关疾病，肾病和HIV感染。
26.一种治疗细胞或组织中受胱天蛋白酶活性影响的过度凋亡的方法，所述方法包括 使所述细胞或组织与有效量的一种或多种根据权利要求1-18中任何一项的化合物接触， 以治疗所述过度凋亡。
27.一种用于合成三肽A的方法，所述方法包括a)将中间体A与保护的氨基酸(Z)NHcHAA2-OH偶联以制备烯丙基中间体B；和b)根据以下方案从中间体B除去烯丙基以制备三肽A
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述碱是四吗啉。
29.一种用于合成Asp-a-氯乙烯基甲基砜肽衍生物的方法，所述方法包括a)在偶联剂存在下使保护的三肽A和中间体C偶联；和b)根据以下方案除去叔丁酯以制备Asp-a-氯乙烯基甲基砜肽衍生物
30.根据权利要求1或13所述的化合物，其中所述药用盐是允许所述化合物渗入细胞 的药用盐。
全文摘要
本发明涉及式I，IA，II，IIA，III或IIIA的化合物和它们的药物用途。本发明的具体方面涉及这些化合物用于选择性抑制一种或多种胱天蛋白酶的用途。还描述的是其中将式I，IA，II，IIA，III或IIIA的化合物用于预防和/或治疗受治者的各种疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括胱天蛋白酶介导的疾病如脓毒病，心肌梗死，缺血性卒中，脊髓损伤(SCI)，外伤性脑损伤(TBI)和神经变性疾病(例如多发性硬化(MS)和阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿病)。
文档编号C07K7/06GK102105485SQ200980128709
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月21日 优先权日2008年5月21日
发明者哈立德·马库瓦尔, 扬-埃里克·阿尔福斯 申请人:新世界实验室公司