专利名称：一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢烷酸的制备方法，具体地说是7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的 制备方法。
背景技术：
7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸(简称CETO)是一种重要的头孢类抗菌素半合成 中间体，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢它美等均是以其为中间体合成的。CEre的 传统合成方法是以青霉素G亚砜为原料，在催化剂的作用下在，加入有机溶媒(如甲苯、乙 酸丁酯、二甲苯)进行酯化、重排扩环、水解、碱解，由此生成含有CEre盐的水溶液。由于该 工艺中CEre盐水溶液中含有大量难以去除的有机杂质，故需对CEre进行酸化结晶处理后 方可再进入后续的合成工艺中。该方法存在的问题是，CEre结晶工艺步骤繁杂，需排放大 量的废水，且由于结晶母液中含有大量的有机物如高聚物、甲苯、乙酸丁酯、二甲苯、吡啶、 甲基吡啶、硅醚、硅醇、色素，故所制CEre纯度低。长期以来，研究人员的主要注意力都集中 在努力寻找高效扩环催化剂，以提高青霉素亚砜向头孢烷酸的转化收率。如人们对阳离子 或阴离子交换树脂类、固体酸类、磷酸酯类、有机胺/OH Br、磺酸类、异烟酸/OH Br、苦味酸 复合物、脒类化合物与酸形成的复合物等许多催化剂都进行了尝试，意在努力提高CEre的 收率。目前有关如何提高CEFG纯度，简化CEre生产工艺，减低其工艺成本，避免环境污染 方面的研究尚鲜为报道。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种制备7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的新方法，该 方法工艺简单，环保性好，且可有效提高CEre的纯度。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，它包括以下步骤a、青霉素G亚砜溶于有机溶液，加入酯化剂，进行酯化反应；b、在上述酯化反应液中加入催化剂，进行重排扩环反应、水解、碱溶解；c、将上述重排扩环反应液，静置分相，分别获得得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷 酸盐水相溶液和有机相溶液；d、取上述盐水溶液，加入含有季铵盐阳离子表面活性剂的有机溶媒，有机溶媒与 所述盐水溶液的用量比以体积比计为1 0. 1 5 ；季铵盐阳离子表面活性剂与有机溶媒 的用量比以按质量体积比计为0. 02 0. 5% ；在25 80°C，搅拌均，静置分相；e、所得水相经脱气处理后，直接进入裂解工序，得到7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢 烷酸；有机溶液返回到d工序循环使用。本发明方法中的a、b、c工序同一般青霉素G亚砜生产7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢 烷酸的常规方法相同，即均是首先对青霉素G亚砜进行酯化、重排扩环反应、水解、碱溶解， 静置分相。本发明方法的创新之处在于在重排扩环反应后，对分相的水溶液进行再萃取。但采用一般的萃取方法难以将CEre盐水溶液中的高聚物、色素、硅醇、硅醚、吡啶、甲基吡啶 等杂质经萃取完全，故并不能提高CEre的纯度，其CEre盐水溶液也不可以直接进入裂解工 序。为此，本发明人发明了在CEre盐水溶液中加入季铵盐阳离子表面活性剂，以此为相转 移催化剂，使CEre盐水溶液的有机杂质充分转移到有机相中，提高了 CEre的纯度，从而使 CEFG盐水相溶液可经过脱气处理后，直接进行裂解，从而获得7-氨基去乙酰氧基-3-甲基 头孢烷酸。而该方法中所产生分离的有机溶液可返回到前工序，再次用作萃取溶媒。由此可见，本发明不但可大大提高CEre的纯度，还有效避免了传统工艺中对CEre 进行结晶的过程，因而大大简化了制备CEre的工艺，降低了生产制造成本，同时避免了废 水排放，减少了环境污染。采用本发明方法制备CEre，经分光光度计、高效液相色谱分析仪及高效气相色谱 分析仪测定，在425nm吸光值< 0. 2，纯度(HPLC) > 99. 0%，溶残(GC) < lOppm。其质量 水平完全符合中间体原料药的质量标准。本发明中的季铵盐型阳离子表面活性剂，通式为[RnN] *X，式中n = 4，R为C10 C18。长链烷基，！^！^‘礼可以是^ ；的烷基及苄基，X是氟、氯、溴，其中，优选 R1+R2+R3+R4碳原子数为13 48。更为优选的是庚基溴化铵、四庚基氯化铵、四辛基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化 铵中的任意一种。季铵盐阳离子表面活性剂的用量优选0. 05 0. 5%。本发明方法中d工序中的有机溶媒可选用二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、正己烷、环己 烷、甲苯、二甲苯、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基异丁基酮等或它们的混合物，其中优选二 氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。本发明方法中d工序所述温度优选30 50°C。；脱气工艺条件优选真空状态、20 60°C下进行。
具体实施例方式以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明。实施例1 a、青霉素G亚砜溶于有机溶液，加入酯化剂，进行酯化反应；向带有回流冷凝管的2000ml三口瓶中加入青霉素G亚砜100g，甲苯1300ml，N， N-双三甲基硅脲(酯化剂)120g，升温至50 士 2°C，酯化反应lhr ；b、在上述酯化反应液中加入催化剂吡啶氢溴酸盐23g、升温回流2hr，降温至 80°C，加入100ml水，搅拌lOmin，降温至45 50°C，加入氨水溶液调PH = 7. 5 7. 6，得重 排扩环反应溶液；c、将上述重排扩环反应液，静置分相，分别获得得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷 酸铵水相溶液和有机相溶液；有机相溶液用于下一轮生产中的a步工序中，用于溶解青霉 素G亚砜。d、取上述水相溶液，分为A、B两等份。A份采用传统方法进行重结晶；B份采用本发明方法中d工序所述方法进行。具体方法为
4
取A份溶液，在40 50°C，用20%硫酸调PH = 2. 3，降温至30°C，过滤，适量水洗， 得晶体CETO，干燥得42. 5g。取样测得:425nm吸光值0. 85，纯度98. 2%，溶残0. 25%。取B份溶液1000ml 加入含有0. 2 %四辛基溴化铵的甲苯溶液300ml，于40°C， 搅拌lOmin，静置分相，水相在真空状态、40°C条件下脱气处理，得可直接进行裂解工序的 7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸铵水溶液；有机相溶液用于下一轮生产的d步工序。取样测得:425nm吸光值0. 15 ；纯度(HPLC) 99. 5% ；溶残(GC) :3ppm。实施例2 向带有回流冷凝管的2000ml三口瓶中加入青霉素G亚砜100g，乙酸丁酯1300ml， N，N-双三甲基硅脲(酯化剂)120g，升温至50士2°C，酯化反应lhr，加入吡啶氢溴酸盐(催 化剂)23g，升温回流2hr，降温至80°C，加入100ml水，搅拌lOmin，降温至45 50°C，加入 氢氧化钠溶液调PH = 7. 5 7. 6，静置分相，得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸钠水溶液， 分为A、B、C三等份。A份溶液于40 50°C下，用20%硫酸调PH = 2. 3，降至30°C，过滤，适量水洗， 抽干，干燥得晶体CETO 28g。取样测得425nm吸光值0. 90纯度(HPLC) :98. 4%溶残0.27%B份溶液1000ml 加入含有0. 2%双十八烷基二甲基氯化铵的乙酸乙酯溶液250ml 于40°C搅拌5min，静置分相，机相，水相经脱气处理，得可直接进入裂解工序的7-苯乙酰氨 基-3-甲基头孢烷酸钠水溶液；有机相溶液用于下一轮生产的d步工序中溶解青霉素G亚 砜。取样测得425nm吸光值0. 17纯度(HPLC) :99. 3%溶残(GC) :5ppmC份溶液1000ml 加入含有0. 5%四庚基氯化铵的二氯甲烷溶液200ml，于40°C搅 拌5min，静置分去有机相，水相经脱气得可直接进入裂解工序的7-苯乙酰氨基_3_甲基头 孢烷酸钠水溶液。取样测得425nm吸光值0. 15纯度99. 4%溶残3ppm实施例3 向带有回流冷凝管的2000ml三口瓶中加入青霉素G亚砜100g，二甲苯1300ml，N， N-双三甲基硅脲120g，升温至50士2°C，酯化反应lhr，加入二甲基吡啶氢溴酸盐24g，升温 回流2hr，降温至80°C，加入100ml水，搅拌lOmin，降温至45 50°C，加入氨水溶液调PH =7. 5 7. 6，静置分相，得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸铵水溶液，分为四等份。A份溶液300ml 于40 50°C下，用20 %硫酸调PH = 2. 3，降至30°C，过滤，适量 水洗，抽干，干燥得晶体CEre 21 g。取样测得425nm吸光值0. 92
纯度(HPLC) :98. 3%溶残0.21%B份溶液300ml 加入含有0. 2%四庚基溴化铵的二甲苯溶液300ml于35°C搅拌 lOmin,静置分去有机相，水相经脱气得可直接进入裂解工序的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢 烷酸铵水溶液。取样测得425nm吸光值0. 12纯度(HPLC) :99. 6%溶残(GC) :3ppmC份溶液300ml 加入含有0. 15 %双十八烷基二甲基氯化铵的二氯甲烷溶液 200ml，于35°C搅拌5min，静置分去有机相，水相经脱气得可直接进入7-苯乙酰氨基-3-甲 基头孢烷酸铵水溶液。取样测得425nm吸光值0. 15纯度(HPLC) :99. 5%溶残(GC) :4ppmD份溶液300ml 加入含有0.25%四辛基溴化铵的二甲苯、二氯甲烷(v v = 2 1)溶液150ml，于30°C搅拌5min，静置分去有机相，水相经脱气得可直接进入裂解工序 的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸铵水溶液.取样测得425nm吸光值0. 13纯度(HPLC) :99. 4%溶残(GC) :4ppm
权利要求
一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在于它包括以下步骤a、青霉素G亚砜溶于有机溶液，加入酯化剂，进行酯化反应；b、在上述酯化反应液中加入催化剂，进行重排扩环、水解反应，用碱溶解；c、将上述重排扩环反应液，静置分相，分别获得得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸盐水溶液和有机溶液；d、取上述盐水溶液，加入含有季铵盐阳离子表面活性剂的有机溶媒，有机溶媒与所述盐水溶液的用量比以体积比计为1∶0.1～5；季铵盐阳离子表面活性剂与有机溶媒的用量比以按质量体积比计为0.02～0.5％；在25～80℃，搅拌均，静置分相；e、所得水相经脱气处理后，直接进入裂解工序，得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸；有机溶液返回到d工序循环使用。
2.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在于所 述的季铵盐阳离子表面活性剂为庚基溴化铵、四庚基氯化铵、四辛基溴化铵、双十八烷基二 甲基氯化铵中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在 于所述d工序所述的有机溶媒为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任意一种，或其 混合物。
4.根据权利要求2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在于所 述加入季铵盐阳离子表面活性剂的量为0. 05 0. 5%。
5.根据权利要求1或2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在 于所述d工序所述温度为30 50°C。
6.根据权利要求1或2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在 于所述e工序所述脱气工艺条件是在真空状态、20 60°C下进行。
全文摘要
本发明公开了一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，它包括以下步骤a、青霉素G亚砜溶于有机溶液，加入酯化剂，进行酯化反应；b、加入催化剂，进行重排扩环反应、水解、碱溶解；c、重排扩环反应液，静置分相；d、盐水溶液，加入含有季铵盐阳离子表面活性剂的有机溶媒，拌均，静置分相；e、所得水相经脱气处理后，直接进入裂解工序，得到7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸；有机溶液返回到d工序循环使用。发明大大提高CEFG的纯度，有效避免了传统工艺中对CEFG进行结晶的过程，从而简化了制备CEFG的工艺，降低了生产制造成本，同时避免了废水排放，减少了环境污染。
文档编号C07D501/22GK101857600SQ20101016657
公开日2010年10月13日 申请日期2010年5月10日 优先权日2010年5月10日
发明者于辉, 刘云坡, 孙孟生, 张致一, 徐扣山, 杨梦德, 梁雪智, 段志刚, 温同礼, 王京, 王明波, 白永祥, 米振瑞, 郑宝丽, 马金玉, 高俊艳 申请人:华北制药股份有限公司