专利名称：(S)-α,α-[(2-氯苯基)-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基 ...的制作方法
技术领域：
本发明属于抗血小板聚集药物领域，更具体地说，是涉及(S)-a，α-[(2-氯苯 基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-Ν' _( 二甲基)甲叉基)乙酰胼 的晶型II及其制备方法。
背景技术：
血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着 人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因 素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治 疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但 心脑血管病致残率毕竟高达30%。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关 注和研究的热点。导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血 流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在 这些因素中血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗 中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂， 通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管 病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心 衰等的重要手段。专利ZL200510016205.X提供了一种新的ADP受体阻滞剂类抗血小板化合物I， 在具有良好的生物活性的同时，相较于传统ADP受体阻滞剂类抗血小板药氯吡格雷具有 更加优越的理化性质。化学结构
权利要求
1. 一 种(S)-a，a-[(2-氯苯基)_(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c] 口比 啶-5-基)]-N' _( 二甲基)甲叉基)乙酰胼(式I化合物)的晶型II，具有如下物理性 状其粉末X-射线衍射图谱具有如下的衍射角(2 θ角)、晶面间距(d值)和相对强度， 所述2 θ角的单位为度，误差为0.2。
2. —种如权利要求1所述的(S)_a，0-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7_四氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-5-基)]-N' _( 二甲基)甲叉基)乙酰胼的晶型II，熔程为151.5°C ，153.0°C。
3.—种式I化合物晶型II的制备方法，其特征在于在一定量的式I化合物中加入乙 酸乙酯-DMF混合液，加热搅拌，至其溶解后，保温一段时间，控制降温速度令其缓慢 冷却至室温，待析出固体，过滤，即得式I化合物晶型II。
4.一种如权利要求3所述的式I化合物晶型II的制备方法，所述乙酸乙酯-DMF混合 液，混合液的总体积为相应式I化合物质量的3 9倍(体积-质量比，mL/g)，其中优 选5 8倍。
5.一种如权利要求3所述的式I化合物晶型II的制备方法，所述乙酸乙酯-DMF混合 液，其中DMF的体积占混合液总体积的5% 15%。
6.一种如权利要求3所述的式I化合物晶型II的制备方法，所述乙酸乙酯-DMF混合 液，温度为50°C 70°C。
7.—种如权利要求3所述的式I化合物晶型II的制备方法，所述保温一段时间，为 2 7小时，其中优选3 5小时。
8.—种药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的如权利要求1 2任意项的晶型 II作为活性成分的所述的式I化合物以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
9.如权利要求1 2所述的式I化合物的晶型II在制造抗血小板聚集药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型II及其制备方法，还涉及用本发明所得新晶型II制备的药物组合物及用途。该晶型II的特征以其粉末X-射线衍射图及熔点数据表征。
文档编号C07D495/04GK102010423SQ20101054651
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月16日 优先权日2010年11月16日
发明者刘登科, 刘颖, 支爽, 汤立达, 白玫, 穆帅, 陈旭, 龙丽 申请人:天津药物研究院