专利名称：α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制白细胞粘附特别是α4β7介导的白细胞粘附的化合物。因此，本发明化合物用于治疗和预防α 4β7结合以及细胞粘附和活化介导的疾病，诸如多发性硬化、哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、再狭窄、炎性肠病包括溃疡性结肠炎以及克罗恩病、皮肤炎、牛皮癣等。
背景技术：
在本申请中作为上标数字引用下述出版物、专利和专利申请1Tidswell, et al. , J. of Immunology,1497-1505(1997)2Springer, Nature,346 :425-434(1990)3Osborn, Cell,62 :3-6(1990)4Vedder, et al.，Surgery, 106 :509(1989)5Pretolani, et al.，J. Exp. Med.，. 180 :795(1994)6Abraham. et al.，· J. Clin. Invest. ,93 :776(1994)7Mulligan, et al.，J. Immunology,150 :2407(1993)8Cybulsky, et al.，Science, 251 :788(1991)9Li, et al.，Arterioscler. Thromb.，13 :197 (1993)10Sasseville, et al.，Am. J. Path.，144 :27 (1994)11Yang, et al. , Proc. Nat. Acad. Science (USA)，90 10494 (1993)12Burkly, et al.，Diabetes，43 :529 (1994)13Baron, et al.，J. Clin. Invest. ,93 :1700(1994)14Hamann, et al.，J. Immunology, 152 :3238(1994)15Yednock, et al. , Nature, 356 :63(1992)16Baron, et al.，J. Exp. Med.，177 :57 (1993)17van Dinther-Janssen, et al. , J. Immunology, 147 :4207(1991)18van Dinther-Janssen, et al. , Annals. Rheumatic Dis. ,52 :672(1993)19Elices, et al, J. Clin. Invest. ,93 :405(1994)20Postigo, et al.，J. Clin. Invest. ,89 :1445(1991)21Paul, et al. , Transpl. Proceed, 25 :813 (1993)22Okarhara, et al.，Can. Res.，54 :3233 (1994)23Paavonen, et al.，Int. J. Can.，58 :298 (1994)24Schadendorf et al.，J. Path.，170 :429(1993)
25Bao, et al.，Diff.，52 :239 (1993)26Lauri, et al.，British J. Cancer, 68 :862(1993)27Kawaguchi, et al.，Japanese J. Cancer Res. ,83 :1304(1992)28Kogan, et al.，U. S. Patent No. 5，510，332，issued April 23，199629International Patent Appl. Publication No. WO 96/01644将所有上述出版物、专利和专利申请的全部内容通过引用的方式引入本申请，所达到的程度就如同将每篇出版物、专利或者专利申请的全部内容明确且单独地引入本申请。整联蛋白为介导细胞-细胞以及细胞-细胞外基质相互作用的异源二聚体黏着受体(heterodimeric adhesion receptor)。β 7整联蛋白亚家族具有两个已知成员α 4 β 7 和αΕβ7。这些β 7整联蛋白主要在白细胞中表达。β7整联蛋白在已知整联蛋白中是独特的，这是由于它们识别某些在粘膜器官中的内皮细胞和上皮细胞表面表达的配体的能力、α 4β 7为淋巴细胞归巢受体且在将淋巴细胞迁移至肠和相关的淋巴组织诸如肠内的淋巴集结的过程中起关键作用。α 4β7介导对淋巴集结高内皮微静脉(“HEV4”)上配体的粘附。淋巴集结HEV上的配体为MAdCAM-Ι，其为Ig超家族中的糖蛋白。MAdCAM-I在淋巴集结HEV、肠系膜淋巴结HEV和肠内固有层微静脉上表达。抗Ci4或者β7亚单位的抗体抑制体内循环淋巴细胞向淋巴集结HEV的附着、优先循环至肠内组织的记忆T细胞表达高水平的α 4β 7，而循环至其它器官的细胞主要表达α4β1 5这些α4β7记忆T细胞表达相关的整联蛋白CiJ1，其不能介导细胞粘附至MAdCAM-I。然而，α 4β 7和α 4β工均可介导粘附至VCAM-I和粘附至纤连蛋白\α4β7和其它细胞表面受体介导的细胞间粘附与许多炎症反应相关。在损伤或者其它炎症刺激的位点，活化的血管内皮细胞表达粘附白细胞的分子。白细胞粘附内皮细胞的机制部分包括白细胞上细胞表面受体的识别和其结合至内皮细胞上对应的细胞表面分子。一旦结合，白细胞迁移穿过血管壁以进入损伤部位且释放化学递质以对抗感染。对免疫系统的粘附受体的综述，参见例如Springer2和Osborn3。炎症性脑病诸如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化(MS)和脑膜炎为其中内皮/白细胞粘附机制导致对原本健康的脑组织造成破坏的中枢神经系统障碍的实例。在患有这些炎性疾病的受试者中，大量白细胞迁移穿过血脑屏障(BBB)。白细胞释放有毒递质，其引起广泛的组织损伤，从而导致神经传导受损和瘫痪。在其它器官系统中，粘附机制也会造成组织损伤，从而导致白细胞迁移或者活化。 例如，已经显示心肌缺血后对心脏组织造成的初始损伤可因白细胞进入受损组织而进一步恶化，从而引起更进一步的损伤4。其它由粘附机制介导的炎性病症包括，例如哮喘5人阿尔茨海默病、动脉粥样硬化8_9、AIDS痴呆1(1、糖尿病(包括急性青少年型糖尿病)"_13、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)4、多发性硬化15_16、类风湿性关节炎17_2°、组织移植21、 肿瘤转移”_27、脑膜炎、脑炎、中风以及其它脑外伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺部损伤诸如在成人呼吸窘迫综合征中发生的损伤。尽管对白细胞粘附的理解有一定进展，但是本领域仅在最近提出了粘附抑制剂在治疗炎性病症中的用途28’29。需要开发新的α 4拮抗剂以作为炎性疾病诸如MS、哮喘、克罗恩病和类风湿性关节炎的额外治疗选择。此外，需要用于诊断α 4β7介导的病症的测定。本发明解决了这些和其它需求。
发明内容
在多个方面，本发明提供式(Ia)的化合物
权利要求
1.具有式(Ia)的结构的化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述环A为选自下述的成员苯基和噻吩基。
3.权利要求1或者2的化合物，其中R3、R4和R5各自独立选自H和F。
4.权利要求1、2或者3的化合物，其中η为1。
5.权利要求1、2、3或者4的化合物，其中R6为H。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IVa)的结构
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IVb)或者式(IVc)的结构
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中Cy为选自下述的成员取代的或者未取代的苯基和取代的或者未取代的吡啶基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(XII)的结构
10.权利要求9的化合物，其中R6为H。
11.权利要求9或者10的化合物，其中R3、R4和R5各自独立选自H和F。
12.权利要求9、10或者11的化合物，其中η为1。
13.权利要求9、10、11或者12的化合物，其中环A为选自下述的成员苯基和噻吩基。
14.权利要求9的化合物，其中所述化合物具有式(XIIb)的结构
15.权利要求9至14中任一项的化合物，其中R16为选自下述的成员取代的或者未取代的苯基、卤素和0R17，其中R17如在权利要求9中定义。
16.权利要求9的化合物，其中所述化合物具有式(XIIc)或者式(XIId)的结构
17.前述权利要求中任一项的化合物，其中每个R1为独立选自下述的成员H、(C1-C4) 烷基、CN和卤素。
18.前述权利要求中任一项的化合物，其中每个R2为选自下述的成员H、取代的或者未取代的苯基、NfR13、取代的或者未取代的吡啶基、取代的或者未取代的环丙基、OR12、 SR12、卤素和CN。
19.化合物，选自(R)-1-(2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1- (2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-I，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺； N- (4-氯苯基)-1-(2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺； (S)-1-(2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；(S) -N- (4-氯苯基)-1- (2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；(R) -N- (4-氯苯基)-1- (2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-1- ((1S，2R) -2-羟基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_ 氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-((1S，2R) -2"羟基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_ 氧代-N-(吡啶-4-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-1- ((1R，2S) -2-羟基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_ 氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-((1R，2S) -2-羟基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_ 氧代-N-(吡啶-4-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- 氯苯基)-1-甲氧基_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(6-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2_ 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- 氯苯基)-1-(6-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- 氯苯基)-1-(5-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(6-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2_ 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(6-溴-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-N- (4-氯苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(6-溴-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；丄-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2_ 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(7-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2_ 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (7-氯苯基)-1-甲氧基_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-1- (3-甲基-2，3- 二氢-IH-茚基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(3-甲基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-1，2- 二氢吡啶_3_甲酰胺；1-(4-溴-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-溴-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-N- (4-氯苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2_ 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2_ 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(联苯-4-基)-1-甲氧基_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N- (4-苯氧基苯基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-溴苯基)-1- 甲氧基_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-异丙氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-1-(4-异丙氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N- (4-苯氧基苯基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N- (4-苯氧基苯基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(联苯-4-基)-1-甲氧基_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(联苯-4-基)-1-甲氧基_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-溴-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-溴-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(三氟甲氧基)苯基)_1， 2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N-环己基-1- (4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- 氟苯基)-1-甲氧基_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-碘苯基)-1- 甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4，4- 二氟环己基)-1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (3,4- 二氟苯基)-1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-N- (4- (4-甲氧基苯氧基)苯基)-2-氧代-1， 2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-环丙基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2_ 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- 氯苯基)-1-(4-环丙基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(7,8-二氢-6H-茚并[5，4-d] [1，3] 二氧杂环戊烯-6-基)_2_氧代_N_(吡啶-4-基)_1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-1-(7，8-二氢-6H-茚并[5，4-d] [1,3] 二氧杂环戊烯_6_基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；2-氧代-N-(吡啶-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-IH-茚-1-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(甲基硫基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；4-(1-(2-氧代-3-(吡啶-4-基氨基甲酰基)吡啶-K2H)-基)-2，3_ 二氢-IH-茚-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；4-(1-(3-(4-氯苯基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1 (2H)-基)-2，3-二氢-IH-茚_4_基) 哌嗪-ι-羧酸叔丁酯；1-(4-吗啉代_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2_ 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- 氯苯基)-1-(4-吗啉代_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N- (4-苯氧基苯基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- 氟苯基)-1-(4-吗啉代_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-溴苯基)-1- (4-吗啉代_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-环己基-1- (4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-碘苯基)-1- (4-吗啉代_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代，2- 二氢口比啶-3-甲酰胺；1-(4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-对甲苯基_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1- (4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4，4- 二氟环己基)-1- (4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-甲氧基苯基)-1- (4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-1- -吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1， 2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(三氟甲氧基)苯基)_1， 2-二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N- (4-(三氟甲基)苯基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-1- -吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4- (4-羟基哌啶-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_ 氧代-N-(吡啶-4-基)-1， 2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-1-(4- (4-羟基哌啶-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1， 2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4- (4-甲氧基苯基氨基)苯基)-1-(4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (3,4- 二氟苯基)-1-(4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；4-(1-(3-(4-氟苯基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1 (2H)-基)-2，3-二氢-IH-茚-4-基) 哌嗪-ι-羧酸叔丁酯；4-(1-(3-(4-氯苯基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1 (2H)-基)-2，3-二氢-IH-茚-4-基) 哌嗪-ι-羧酸叔丁酯；N-(二甲基氨基)苯基)-1-(4-吗啉代-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(环丙基氨基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-2-氧代-1- (4-(哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；2-氧代-1-(4-(哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氟苯基)-2-氧代-1- (4-(哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-溴苯基)-2-氧代-1-(4-(哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-1- (4- (4- (2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚基)_2_氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-144-(442-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪基)_2， 3-二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-1- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1， 2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4- (4-甲基哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_ 氧代-N-(吡啶-4-基)_1， 2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-N- (4-氯苯基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-N-(吡啶-4-基)-1， 2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-氯苯基)-1-(4- (4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2，3- 二氢-IH-茚基)_2_氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；2-(2- (2- (2- (4-(1-(3- (4-氯苯基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1 (2H)-基)-2，3- 二氢-IH-茚-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯；144-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-N- (4-氯苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(4'-羟基联苯-4-基)-1- -甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1， 2-二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-N--甲氧基联苯-4-基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(3'-乙氧基联苯-4-基)-1-甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-N-O'-甲氧基联苯-4-基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(4'-氨基联苯-4-基)-1- -甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(4' -(242-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)联苯-4-基)-1- -甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(3' -(242-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)联苯-4-基)-1- -甲氧基-2， 3-二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(3'-羟基联苯-4-基)-1- -甲氧基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；2-(2- (2- (4- (4-(1-甲氧基 _2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代 ，2- 二氢吡啶-3-甲酰基氨基)苯氧基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)_乙基氨基甲酸叔丁酯；N-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯氧基)苯基)-1-(4-甲氧基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；2-氧代-1- (4-(吡啶-3-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-硝基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶_3_甲酰胺；1-(4-氨基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-1，2- 二氢吡啶_3_甲酰胺；1-(4-氰基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-氯-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(甲基氨基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4- ( 二甲基氨基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-乙酰基氨基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-I，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-甲基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；2-氧代-1-(4-苯基-2，3-二氢-IH-茚-1-基)-N-(吡啶-4-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；1-(4-(甲基氨基甲酰基)_2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)_1， 2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N- (4-溴苯基)-1-(4-羟基-2，3- 二氢-IH-茚基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(联苯-4-基)-1- (4-羟基-2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代_1，2- 二氢吡啶_3_甲酰胺；N- (4-溴苯基)-1-(4- (2-羟基乙氧基)-2,3- 二氢-IH-茚-1-基)_2_氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(4-溴苯基)-144-(242-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2，3_ 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；N-(联苯-4-基)-144-(242-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2，3_ 二氢-IH-茚-1-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；2-(2-(2-(1-(3-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1 QH)-基)_2，3_ 二氢-IH-茚-4-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯；和144-(242-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)_2，3-二氢-IH-茚-1-基)-N-(联苯-4-基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐； 或者其盐或者溶剂化物。
20.药物组合物，包含前述权利要求中任一项的化合物以及药用载体。
21.治疗炎性疾病的方法，包括对有此需要的哺乳动物受试者给予药学有效量的权利要求1至19中任一项的化合物或者权利要求20的组合物。
22.权利要求21的方法，其中所述炎性疾病为选自下述的成员克罗恩病和溃疡性结肠炎。
23.权利要求1至19中任一项的化合物在用于测量Ci4^1整联蛋白或者α4β7整联蛋白与整联蛋白配体结合的体外测定中的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述整联蛋白配体为选自下述的成员纤连蛋白(FN)、 VCAM-I、骨桥蛋白和MadCAM。
25.权利要求23或者M的用途，其中所述测定包括 (iv)将配体结合至表面；(ν)在化合物的存在下将配体与表达整联蛋白的细胞接触；和 (vi)测量结合至表面的细胞的量。
26.权利要求1至19中任一项的化合物在用于测量在候选分子的存在下化合物与 O4^1整联蛋白或者α 4 β 7整联蛋白结合的体外测定中的用途。
27.权利要求1至19中任一项的化合物在用于鉴别能够与Ci4^1整联蛋白或者α4β7 整联蛋白结合的候选分子的体外测定中的用途。
28.权利要求23至27中任一项的用途，其中所述测定为竞争性结合测定。
全文摘要
本发明提供作为α4整联蛋白拮抗剂的化合物、或者其互变异构体、互变异构体的混合物、盐或者溶剂化物，所述化合物具有式(I)的结构其中Cy、环A、m、n、p、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在说明书中定义。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物以及制备和使用本发明化合物和组合物的方法，例如用于治疗和预防各种病症和障碍，诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
文档编号C07D401/12GK102459179SQ201080027375
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月27日 优先权日2009年4月27日
发明者A.康拉迪, D.沃恩, 徐英姿, 袁沈东 申请人:艾伦药物公司