专利名称：一种3-氰基-4-卤代喹啉衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及化工制药技术领域，具体的涉及针对慢性粒细胞白血病治疗药物关键 中间体的制备方法。
背景技术：
自从诺华开发的第一个小分子蛋白激酶抑制剂Imatinib(Gleeve)问世以来，人 们一度看到治疗白血病(CML)的希望，它是第一个基于人类对癌症遗传基础了解之上开发 出的癌症靶向治疗药物，也被誉为肿瘤分子靶向治疗的里程碑。Imatinib抑制非受体酪氨 酸激酶活性，是治疗费城染色体阳性(Ph+)的白血病的一线药物，但治疗后复发的患者常对 其产生严重的耐药性。同时Imatinib治疗慢性期白血病效果显著，但是对于加速期以及急 性变期的治疗效果并不乐观。因此，针对Imatinib耐药或者不耐受以及加速期白血病患 者，开发新一代更有效地治疗药物显得尤为迫切。对此已有相关药物上市，如Erlotinib、 Dasatinib等，还有许多正处于临床阶段。其中，4_氨基_3氰基喹啉衍生物被发现具有很 好的活性，而其关键中间体3-氰基-4-卤代喹啉衍生物的制备方法对整条路线的可操作性 以及收率有至关重要的影响。3-氰基-4-卤代喹啉衍生物的制备方法文献已有报道，主要是以下两条 a. J. Med. Chem. , 2004，47，1599-1601.中报道以下路线
该路线虽然较短，只需要三步反应就到达目标产物，但是在第二步合环反应中，收率过 低，反应副产物过多，产物不易纯化，不利于工业化生产。
权利要求
1. 一种制备3-氰基-4-卤代喹啉衍生物的新方法，其特征在于包括以下步骤: (1)苯胺衍生物1在加热条件下与化合物2发生缩合反应生成化合物3 ；(3)化合物4在碱性条件下发生水解反应得到羧酸化合物5 ；(4)化合物5在卤代试剂中同时完成喹啉换上卤素的构筑以及对羧酸的卤代反应生成 化合物6 ；(5)化合物6发生氨解反应得到酰胺化合物7 ；(6)酰胺化合物7经过脱水形成最终产物8
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中&为卤原子氓代表含有1 4个碳原子的烷基；反应温度为60 140 °C，优选110 °C。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中溶剂为芳香醚类或者联苯衍生 物或者两者混合溶剂或者导热油。
4.温度为IOO0C 280。C，优选 260 0Co
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用碱为碱金属的氢氧化物， 溶剂为质子性溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中&为卤原子。
全文摘要
本发明提供了一种制备3-氰基-4-卤代喹啉衍生物的新方法。本发明方法是以苯胺衍生物1、化合物2为原料，在加热条件下发生缩合反应得到化合物3，化合物3加热关环即得到化合物4，化合物4在碱性条件下发生水解得到化合物5，化合物5在卤代试剂中同时完成对羧酸的卤代以及喹啉环上卤素的构筑得到化合物6，化合物6经过氨解得到化合物7，化合物7经过脱水得到最终化合物8。本发明的方法操作简单易行，反应条件温和，总收率及纯度较高，适合于工业化大规模生产。
文档编号C07D215/54GK102070524SQ201110005160
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月12日 优先权日2011年1月12日
发明者刘福双, 吴鹏程, 周燕, 徐兆付, 沈立新 申请人:无锡好芳德药业有限公司