专利名称：一种碳壳菌聚酮类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种碳壳菌聚酮类化合物的制备方法。
背景技术：
2008年，谭仁祥研究小组从大刀螳螂肠道内的一种真菌光轮层炭菌(daldinia eschscholzii)代谢物中提取出一类具有全新碳骨架的化合物碳壳菌聚酮A(I)和B(2) (dalesconol A and B) (Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，5823)。生物活性测试表明碳壳菌聚酮A和B对Con A所致小鼠脾细胞增殖有很强的抑制作用，其免疫力抑制能力与临床药物环孢素 A (Cyclosporin Α)相近(1，IC50 = O. 16 μ g ·πι Λ SI > 500 ；2, IC50 = O. 25 μ g ·πι Λ SI > 320 ；cyclosporine A, IC50 = 0·06μ g ·πι Λ SI = 187).非常重要的是，碳壳菌聚酮 A和B对正常小鼠脾细胞的毒性非常低，其选择性指数(Selectivity Index, Si)很高，也就是说这类化合物的毒副作用比环孢素A更低。而且，有意思的是，碳壳菌聚酮A和B的外消旋体混合物比其各自对映体纯化合物的免疫抑制性能更好。2009年，Lin, She等人从一种海洋内生真菌Sporothrixsp. #4335中也提取出这两种化合物，并且命名为sporothrin A和B(J. Org. Chem. 2009，74，1093)。生物活性测试表明，1是一种乙酰胆碱抑制剂，1和2 对hepG2癌细胞系具有抗癌作用。所有这些数据说明，碳壳菌聚酮A和B是一类有望用于开发新型临床药物的先导化合物。
权利要求
1.式(1)所示碳壳菌聚酮类化合物的制备方法，包括如下步骤 (1)式( 所示化合物与式C3)所示化合物在碱性化合物a和钯催化剂存在的条件下进行反应得到式(4)所示化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述碱性化合物a为碳酸钠、 碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；步骤(1)和步骤( 中所述钯催化剂为四 (三苯基膦)钯或1，1'-双(二-苯基膦基)二茂铁氯化钯；步骤⑴中所述反应的温度为25°C _150°C，所述反应的时间为1小时-12小时；步骤(1)中所述碱性化合物a、钯催化剂、式(3)所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔份数比为(1.0-10) (0. 001-0. 2) (0. 5-2.0) 1.0。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤O)中所述加成反应的温度为-78°C -50°C ；所述加成反应的时间为3分钟-90分钟；所述去芳香化环化反应的温度为 IO0C -SO0C ；所述去芳香化环化反应的时间为1小时-10小时；式(4)所示化合物、式(5) 所示化合物、正丁基锂和所述催化剂的摩尔份数比为1.0 (1.0-5.0) (1.0-5.0) (1.0-100)。
4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述碱性催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙氨基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠或六甲基二硅胺基钾；所述碱性催化剂与式(6)所示化合物的摩尔份数比为 (0.5-5.0) 1.0;所述分子内迈克尔加成反应的温度为-80°C-8(TC;所述分子内迈克尔加成反应的时间为5分钟-120分钟。
5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于步骤中所述酸性化合物为醋酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或三氟醋酸；所述氧化剂为二氧化锰、高锰酸钾、2，3_ 二氯-5，6- 二氰对苯醌或二乙酸碘苯；步骤中所述反应的温度为-20°C -50°C ；所述反应的时间为15分钟-180分钟；所述酸性化合物、氧化剂与式(7)所示化合物的摩尔份数比为 (3-50) (1.0-2.0) 1.0。
6.根据权利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于式(2)所示化合物按照包括如下步骤的方法制备式⑶所示化合物与卤化试剂进行卤化反应即得式⑵所示化合物； 所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、溴、N-碘代丁二酰亚胺、氯化碘或碘；所述卤化试剂与式⑶所示化合物的摩尔份数比为(1-5) 1 ；所述卤化反应的温度为 O0C -IOO0C ；所述卤化反应的时间为0. 5小时-10小时；
7.根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于式(3)所示化合物按照包括如下步骤的方法制备式(9)所示化合物用正丁基锂进行处理后与硼酸酯进行反应即得式 (3)所示化合物；所述处理的温度为_78°C -0°C;所述处理的时间可为10分钟-50分钟；所述正丁基锂、式(9)所示化合物与硼酸酯的摩尔份数比为(1.0-2.0) 1.0 (1.0-5.0); 所述反应的温度为_78°C -30°C ；所述反应的时间为0. 5小时-15小时；所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三乙酯；
8.根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于式(3)所示化合物按照包括如下步骤的方法制备式(9)所示化合物、频那醇硼烷、碱性化合物b和所述钯催化剂进行反应即得式⑶所示化合物；所述碱性化合物b为三乙胺或二异丙基乙基胺； 所述碱性化合物b、所述钯催化剂、频那醇硼烷与式(9)所示化合物的摩尔份数比为 (1-5) (0. 001-0. 2) (1.0-2.0) 1 ；所述反应的温度为20°C _150°C ；所述反应的时间为10小时-30小时。
9.根据权利要求1-8中任一所述的方法，其特征在于式(5)所示化合物按照包括如下步骤的方法制备式(10)所示化合物与原甲酸酯在对甲苯磺酸存在的条件下进行反应即得式(5)所示化合物；所述原甲酸酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；式(10)所示化合物、原甲酸酯和对甲苯磺酸的摩尔份数比为1 (1.0-20) (0. 02-0. 2)；所述反应的温度为0°C -IOO0C ；所述反应的时间为1小时-20小时；
10.根据权利要求1-9中任一所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述反应、步骤(2) 所述去芳香化环化反应、步骤(3)中所述分子内迈克尔加成反应和步骤(4)所述反应的溶剂均为甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮和乙腈中至少一种。
全文摘要
本发明公开了一种碳壳菌聚酮类化合物的制备方法。该方法如下步骤(1)式(2)所示化合物与式(3)所示化合物在碱性化合物a和钯催化剂存在的条件下进行反应得到式(4)所示化合物；(2)向式(5)所示化合物与正丁基锂反应的产物中加入式(4)所示化合物进行加成反应；所述加成反应的产物在催化剂存在的条件下进行去芳香化环化反应得到式(6)所示化合物；(3)在碱性催化剂存在的条件下，式(6)所示化合物进行分子内迈克尔加成反应得到式(7)所示化合物；(4)式(7)所示化合物在酸性化合物和氧化剂存在的条件下进行反应即得式(1)所示碳壳菌聚酮化合物。本发明提供的方法步骤简短，原料价格便宜，反应条件温和，产率较高，便于对产物进行衍生，具有较大工业化生产的潜力。
文档编号C07C45/27GK102329204SQ201110190269
公开日2012年1月25日 申请日期2011年7月7日 优先权日2011年7月7日
发明者冯鹏举, 史一安, 范玉凯 申请人:中国科学院化学研究所