专利名称：新型p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法
技术领域：
本发明涉及新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法。
背景技术：
p38 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路是MAH(介导信号通路的重要分支，参与炎症、增殖、凋亡等多种生理过程。目前，p38MAPK 认为包括？38(!、？38 0、？38 6、？38^等4种亚型，其中ρ38 α在组织内的表达最为广泛， 生物学功能丰富，而其他亚型表达相对集中，生物学功能不十分清楚。在炎症、细胞凋亡、细胞周期、心肌肥大、发育、细胞分化、老化和肿瘤抑制方面， Ρ38ΜΑΡΚ都具有重要作用，其中以在炎症方面的作用最为突出，促炎因子，降解酶类，生长因子，粘附分子及其他炎症因子如环氧合酶(COX)-2，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白介素 IO(IL-IO)的产生都依赖p38通路的调节；p38通路也能够被肿瘤坏死因子α (TNF- α )金额IL-I等炎症因子所激活，并且在免疫系统细胞的增值和分化方面也有调控作用。这些机制对于炎症的发展起到了促进作用。作为人体防御系统的关键环节，炎症反应失控可能导致动脉硬化、心脏疾病、癌症、脓毒症、哮喘、自身免疫性疾病(关节炎、慢性肠炎等)等一系列炎症的疾病的发生。尽管临床表现各异，但这些疾病都受到TNF-α、IL_li3、IL_6等多种炎症介质的系统性调节。由于p38MAPK通路在炎症反应中占有重要地位，因此，如何在信号通路水平阻断和调控P38MAPK的表达和活性以治疗相关疾病已经成为近年来信号转导领域的研究热点之一。很多制药公司和研究机构都在努力寻找能够应用于临床治疗的P38抑制剂。1984年，SmithKline&French公司的Lantos及其同事在寻找抗炎药物的过程中， 利用左旋咪唑(levamisole)和氟咪唑(numizole)等2种已知药物，合成了一系列双芳基 (diaryldihydroimidazothiazoles)杂环化合物，不久他们就惊奇地发现了这些化合物对 P38的抑制作用。这些最初的化合物不仅开启了 p38抑制剂研究之旅，也为阐明p38在众多疾病中的作用起到了至关重要的作用。1988年，第一次报道了 SKF86002能够抑制LPS刺激细胞因子的产生。1993年报道的双环咪唑(bicyclic imidazoles)抑制细胞因子合成的结构分析关系(structure analysis relationship, SAR)明确了这些化合物抗炎活性的重要机制之一是对细胞因子的抑制。1997年，证实此类化合物如SB203580是通过竞争结合p38 的ATP结合位点发生抑制作用的。p38抑制剂研究发展迅速，10余年的时间里已有上百种抑制剂被报道。这些人工合成的P38抑制剂在化学结构上可以分为2类，一类是基于吡啶咪唑芳基杂环类化合物，其他为非芳基杂环类化合物。第一类化合物数目繁多，有近20个系列，其中以SB203580的应用最为广泛，但是它对细胞色素P450的抑制带来的潜在致癌性使其失去了临床应用的可能性。其他化合物都是在SB203580分子结构基础上替换、添加不同的基团来改造眯唑核的修饰基团和咪唑核本身，以期解决原有化合物的毒性和选择性问题。其中，RWJ67657、 SB242235进入了临床研究。第二类化合物包括N，N-双芳基脲、N，N-双芳基脲、苯甲酮、吡唑酮、吲哚酰胺、二酰胺(胼)、喹唑酮、双嘧啶、吡啶氨喹唑啉等9小类。这类化合物在化学拓扑学上涉及范围很广，能高效抑制P38，其中一些对其他激酶有很好的选择谱。Merck公司开发了一系列活性较好的化合物。其中文献报道了结构式为M的以下化合物
权利要求
1.结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，
2.根据权利要求1所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，步骤(4)的化合物E和化合物A的缩合反应是在缩合剂的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，所述缩合剂包括碳二亚胺类缩合剂、碳鐺盐类缩合剂、鳞鐺盐类缩合剂、有机磷类缩合剂。
4.根据权利要求2或3所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1- (3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、0-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鐺四氟硼酸盐、 0_(苯并三氮唑-1-基)_二(二甲胺基)碳鐺六氟硼酸盐、0-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二 (二甲胺基)碳鐺六氟硼酸盐、0-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鐺四氟硼酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鳞鐺六氟磷酸盐、硫代二甲基磷酰基叠氮。
5.根据权利要求4所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
6.根据权利要求1至3任一项所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，步骤(4)的化合物E和化合物A的缩合反应还包括在酰化催化剂存在下进行。
7.根据权利要求6所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，所述酰化催化剂选自4-N，N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑。
8.根据权利要求1所述的结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，其特征在于，步骤(3)的酸性条件为在无机酸和/或有机酸的存在下。
全文摘要
本发明公开了结构式M的新型P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的改进的合成方法，包括以5-吡唑甲酰肼化合物B为起始原料通过与N-苄氧羰基甘氨酸缩合、与劳森试剂反应、酸性条件下脱Cbz保护以及最后的缩合而制备得到。与现有方法相比，本发明的方法用N-苄氧羰基甘氨酸替代剧毒和危险的叠氮钠，以及昂贵的三甲基膦，克服了现有方法的造成环境污染、成本高的缺陷。本发明的方法简化了反应步骤，中间体的纯化方法简单，都是通过打浆、过滤或者直接过滤得到，工业化操作简单，适合工业化生产。
文档编号C07D417/14GK102532127SQ20111039435
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月1日 优先权日2011年12月1日
发明者傅浩, 吴广 申请人:上海艾娜科生物医药科技有限公司