专利名称：二取代和三取代糖基紫草宁衍生物及其制备方法和应用的制作方法
二取代和三取代糖基紫草宁衍生物及其制备方法和应用 -技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及二取代和三取代糖基紫草宁的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。二 背景技术
紫草宁及其衍生物作为具有抗肿瘤活性的天然产物，越来越受到相关研究工作者的关注，其活性衍生物的合成不断涌现，新颖结构化合物相关报道层出不穷，这些研究表明紫草宁类新功能分子均表现出明显的生物活性，有些更是具有很大的发展潜力。
如 Zhao Li—ming 等于 2009 年在《European Journal of Medicinal Chemistry》 第 44 期 1410-1414 页发表的 Synthesis and antitumor activity of 6-and 2_(l_sub stituted-thio-4-methylpent-3-enyl)-5,8-dimethoxynaphthalene-l,4-diones(6 禾口 2-(1-取代-硫-4-甲基-3-烯)-5，8- 二甲氧基萘醌-1，4- 二酮合成及抗肿瘤活性)和 Zhou Wen等于2010年在《European Journal of Medicinal Chemistry》第45期6005-6011 1 ^ Semi-synthesis and anti-tumor activity of 5,8-0-dimethyl acylshikonin derivatives (5，8_ 二甲氧基酰基紫草宁衍生物半合成及抗肿瘤活性)，这些新结构的发现为紫草宁衍生物家族增添了更多新功能分子，也为紫草宁新药物的发现提供了可能。另有相应的专利CN1420111A获得相应羧酸酯类衍生物，活性实验证明，紫草宁类衍生物具有端粒酶抑制活性。
M Su Ye-hua · 2010 ip $ 《European Journal of Medicinal Chemistry》 第 45 期 2713-2718 页发表 Synthesis and antitumor activity of new shikonin glycosides (紫草宁糖苷的合成及抗肿瘤活性研究)，合成得到系列紫草宁氧糖苷。这是即本课题组合成紫草宁糖类衍生物后(CN101392010A)，又一课题组获得相应的糖类紫草宁衍生物，因此，近年来生物相溶性分子衍生的酯水两亲性功能分子越来越多地受到关注。
很多活性天然产物均包含多个糖类功能分子，糖分子有助于药物分子起到更为有效的作用，如Li Songgang等于2010年在《Cancer Letters》第四8期222-230页发 ^ Icariin, a natural flavonol glycoside, induces apoptosis in human hepatoma SMMC-7721 cells via a ROS/JNK-dependent mitochondrial pathway (—ft 的糖苷，通过调控R0S/JNK依赖的线粒体途径诱导人肝癌细胞SMMC-7721的凋亡)，说明多个糖类分子的确有助于功能分子的活性。因此，我们模拟具有高活性的含有多个糖配体的天然产物获得相应的紫草宁糖类中间体。并通过体外肿瘤细胞活性实验证明二取代和三取代糖基紫草宁衍生物对人癌细胞株结肠癌Ht-29、肝癌!fep-G2、神经瘤SH、宫颈癌Hela和乳腺癌231具有明显的抑制活性，其中若干衍生物很有潜力成为一类新型的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明以二甲基丙烯酰紫草宁为先导化合物，开发一类含有糖基结构、具有自主创新的二取代和三取代糖基紫草宁抗肿瘤活性功能分子。本发明的抗肿瘤活性表明，二取代和三取代糖基紫草宁衍生物对人癌细胞株结肠癌Ht-29、肝癌Hep-G2、神经瘤SH、宫颈癌 Hela和乳腺癌231具有明显的抑制活性，其中葡萄糖和木糖紫草宁衍生物在体外肿瘤抑制方面给出了非常好的结果。
本发明需要解决的问题是提供二取代和三取代糖基紫草宁及其制备方法和在肿瘤抑制方面的应用。本发明的二取代和三取代糖基紫草宁结构通式如式I所示
权利要求
1.一种二取代和三取代糖基紫草宁衍生物，其结构式如下
2.根据权利要求1所述二取代和三取代糖基紫草宁衍生物的制备方法，其特征是二取代乙酰化糖基紫草宁的合成方法是取0. 5mmol的二甲基丙烯酰紫草宁和.1. Ommol的全乙酰化巯基糖类化合物溶解在30mL乙醇溶液中，于0°C 50°C室温搅拌反应至TLC跟踪检测糖类化合物点消失，三取代乙酰化糖基紫草宁的合成方法是取0. 5mmol的二甲基丙烯酰紫草宁和1. 5mmol的全乙酰化巯基糖类化合物溶解在30mL乙醇溶液中，于30°C 80°C搅拌反应至TLC跟踪检测糖类化合物点消失，加入适量硅胶减压浓缩溶剂，以乙酸乙酯石油醚 =1 1柱层析，得全乙酰化糖基紫草宁衍生物。
3.权利要求1所述二取代和三取代糖基紫草宁衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及中药提取物二甲基丙烯酰紫草宁作为先导物的药物设计与抗肿瘤活性相关研究。通过化学合成手段将两个或三个乙酰化糖类化合物引入到紫草宁骨架分子中获得结构新颖的糖类衍生物，通过体外抗肿瘤活性研究发现，二取代或三取代糖基紫草宁衍生物对肿瘤细胞株结肠癌Ht-29、肝癌Hep-G2、神经瘤SH、宫颈癌Hela和乳腺癌231具有明显的抑制活性。从活性结果来看，二取代或三取代糖基紫草宁若干高活性化合物具有制备高效低毒的抗肿瘤药物潜力。
文档编号C07H1/00GK102516330SQ20111042717
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月19日 优先权日2011年12月19日
发明者刘洪昌, 孔文尧, 杨永华, 林红艳, 浩日沁巴图, 王小明, 石靖, 韩秋敏 申请人:南京大学