专利名称：Tmhq的制备方法
TMHQ的制备方法众所周知，(全外消旋)-α-生育酚(或如现有技术中的大多数情况将其表示为“ d, l-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2- (4’，8’，12’ -三甲基-十三烷基)_6_色原烷醇(α-生育酚)的四对非对映异构体的的混合物，它是维生素E族中生物活性最高和工业上最重要的成员。文献中记载了许多通过2，3，5-三甲基-氢-对苯醌与异植醇或植醇在催化剂或催化剂体系的存在下在溶剂或溶剂体系中的反应来制备“d，l-α-生育酚”(在下文中回顾的文献中这样称呼)。用于制备2，3，6-三甲基苯酚(“2，3，6-ΤΜΡ”，用于TMHQ的起始物料)的一种原料是间甲酚。由于间甲酚的供应量有限并且对其需求不断增加，间甲酚和2，3，6-ΤΜΡ的价格在不断增长。因此，强烈期望独立于间甲酚而得到TMHQ。.
不使用间甲酚而得到TMHQ的选择可以是从2，6- 二甲基-对苯醌(“2，6-DMQ”)开始的一个反应序列。将2，6-DMQ氢化为2，6_ 二甲基-氢-对苯醌(“2，6-DMHQ”)是文献中已知的反应。现有技术中有在不同溶剂中使用化学计量量的还原剂(例如连二亚硫酸钠[Na2 (S2O4)])的方法(W0M Carpino, Louis A.; Triolo, Salvatore A.; Berglund, Richard A.; J.0rg.Chem.1989, 54 (14), 3303-3310; He, Li ; Zhu, Chenj iang; He, Xiaopeng; Tang, Yanhui ; Chen, Guorong; Zhongguo YiyaoGongye Zazhi2006, 37 (5)，301-302;以及 CN1699356A)。现代合成描述了在非均相催化剂[例如Pd催化剂，甲醇，室温下]的存在下，使用氢气的催化加氢，如AU2004201149A1中要求保护的。
JP2006-249036中公开了从DMQ到TMHQ (参见
图1)的反应序列的最接近的现有技术。在该反应序列中，三个反应步骤中的每一个都在不同的溶剂中进行:对于将2，6-DMQ氢化为2，6-DMHQ来说，声称使用醇类(异丙醇)、烷基酯(乙酸丁酯)或醚(二乙基醚)作为溶剂。2，6-DMHQ氨甲基化在芳族烃中进行,例如甲苯、苯、乙苯或二甲苯。并且所述最终的去胺化在低级脂族醇(甲醇、异丙醇)、烷基酯(乙酸丁酯)或醚类(四氢呋喃、二恶烷)中进行。此过程不仅需要使用各种溶剂，还需要用于二到三个溶剂变化(蒸馏)的技术操作。为了绕过溶剂变化的缺点并实现高的选择性和产率，研究了从2，6-DMQ到TMHQ的反应序列在相同溶剂中尽可能地进行多个步骤。进一步研究发现特别适用于这样的反应步骤的溶剂。已发现，MTBE (甲基叔丁基醚)、甲氧基环戊烷、乙基叔丁基醚(ETBE)和叔戊基甲基醚特别适用于本发明的目的。从经济的角度来看，MTBE、ETBE和甲氧基环戊烷具有进一步的优点，它们很便宜。例如，ETBE被用作生物柴油用的抗爆剂。MTBE具有其他优点，其将简化处理工作，因为它不形成过氧化物。现有技术中已知方法的其他缺点是，形成较大量的双-Mannich加成物(bis-Mannich adduct)(例如3，5_ 二甲基_2，6_双吗啉基-氢-对苯醌)作为副产物。在TMHQ可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E之前，必须除去这些副产物，因为与双-Mannich加成物本身相比，进一步的反应产物更加难以除去。有利的是，使用根据本发明的溶剂时，这些双-Mannich加合物以非常低的量形成。因此，本发明涉及一种用于制备2，3，5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤:a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2，6- 二甲基-对苯醌，以得到2，6-二甲基-氢-对苯醌；b)在有机溶剂中使2，6- 二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌；d)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2，6- 二甲基-3-(N，N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应，以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌；其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。优选地，步骤a)、b)和c)中的有机溶剂都是相同的。更优选地，该有机溶剂为甲基叔丁基醚。由于所得到的2，3，5-三甲基-氢-对苯醌可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E，因而本发明还涉及:一种用于制备维生素E的方法，其包括根据本发明方法的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌，根据本领域技术人员已知的方法，2，3，5-三甲基-氢-对苯醌可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。由于2，3，5-三甲基-氢-对苯醌要首先转化为2，3，5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯，之后根据本领域技术人员已知的方法，该2，3，5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯才与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E乙酸酯，所以本发明还进一步涉及:一种用于制备维生素E乙酸酯的方法，其包括根据本发明方法的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌，随后其转化为2，3，5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯，再进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。由于之前没有描述使用这些溶剂的单个步骤，所以本发明还涉及: —种用于制备2，6- 二甲基-氢-对苯醌的方法，其包括:在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2，6- 二甲基-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物； 一种用于制备2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)_氢-对苯醌(优选2，6_ 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)的方法，其包括:在有机溶剂中使2，6- 二甲基-氢-对苯醌与仲胺(优选与吗啉)和甲醛反应以得到2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物； —种用于制备2，3，5-三甲基-氢-对苯醌的方法,其包括:在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌) 与氢气反应以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物；还涉及这样的方法，其中三个步骤中的两个在这些溶剂中进行，即，涉及: 一种用于制备2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)_氢-对苯醌(优选2，6_ 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)的方法，其包括下列步骤:-在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2，6-二甲基-对苯醌，以得到2，6-二甲基-氢-对苯醌；-在有机溶剂中使2，6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺(优选与吗啉)和甲醛反应，以得到2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)；其中所述有机溶剂独立地选自由下列组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物； 一种用于制备2，3，5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤:i)在有机溶剂中使2，6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺(优选与吗啉)和甲醛反应，以得到2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)；ii)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2，6- 二甲基-3_(N，N- 二取代氨甲基)_氢-对苯醌(优选2，6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)与氢气反应以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌，其中步骤i)和ii) 中所用的有机溶剂独立地选自由下列组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物； 一种用于制备2，3，5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤:a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2，6- 二甲基-对苯醌，以得到2，6-二甲基-氢-对苯醌；b)在有机溶剂中使2，6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺(优选与吗啉)和甲醛反应，以得到2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)；c)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2，6-二甲基-3-(N，N-二取代氨甲基)_氢-对苯醌(优选2，6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)与氢气反应以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌；其中步骤a)和c)中的有机溶剂独立地选自由下列组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。同样优选地，两个步骤中的有机溶剂是相同的。更优选地，该有机溶剂是甲基叔丁基醚。下面更详细的描述各单个步骤。本发明的主要优点是，步骤a)至c)可以在相同的溶剂中进行，从而不需要溶剂变化。甚至不需要从所用的溶剂中将步骤a)和步骤b)的产物分离；然而，任选地也可以如此做。在步骤b)中，可以分离出过量的Mannich试剂并重新使用。这对于规模更大的回收来说很重要的，并在反应后处理中进行。对于反应后处理来说，一种可能是用水处理，第二个可能是蒸馏，如US6066731中所述，其内容通过引用包含在本文中；尤其参见US6066731的第5栏第8行和实施例6。优选地，不含Mannich试剂的组分(即仲胺+甲醛)的蒸馏随后与溶剂的蒸馏相结合。步骤a)将2，6- 二甲基-对苯醌(DMQ)氢化为2，6_ 二甲基-氢-对苯醌(DMHQ)令人惊讶地，2，6-DMQ的Pd-催化氢化能在MTBE (甲基叔丁基醚)、甲氧基环戊烷、乙基叔丁基醚(ETBE)、叔戊基甲基醚或其任意混合物中以优异的产率成功进行，更优选在MTBE和ETBE及其任意混合物中进行。所用溶剂的量以及起始物料(=DMQ)的纯度并不重要。甚至可以在含有起始物料(=2，6-DMQ)、溶剂和催化剂的浆液中进行。优选地，每I到5mol的2，6-DMQ使用I升溶剂。来自钼族金属的负载型贵金属催化剂是将2，6-DMQ氢化为2，6-DMHQ的有效催化齐[J。优选地，所述贵金属为Pd或Pt。催化剂可以负载在碳或氧化物(例如二氧化硅和氧化铝或其任意混合物)上，优选在氧化铝上。
载体上,金属的负载量可以为1-10重量-%,优选为3-6重量-%。基材/催化剂之比(s/c)可以在20 - 5000的范围内，优选在40 - 1000的范围内。优选地，负载在碳上的贵金属催化剂的BET的比表面积在800_1500m2/g的范围内，更优选其BET比表面积在900-1200m2/g的范围内。最优选地，这些碳上负载的贵金属催化剂中50%的颗粒还具有彡20-50 μ m的尺寸(即，所谓的颗粒尺寸D50 ( 20-50 μ m)。优选地，负载在氧化物(诸如二氧化硅和氧化铝或其任意混合物)上的催化剂的BET比表面积在50-500m2/g的范围内，更优选其BET比表面积在80_300m2/g，最优选，所述催化剂为具有这些BET比表面积的蛋壳型催化剂。在本发明的上下文中，“蛋壳型”催化剂是这样的催化剂，其中催化活性的金属(Pd、Pt等)不均匀地分布在载体上，并主要位于该催化剂的外壳上。2，6-DMQ的氢化可以在1- 120bara下进行，优选在2_15bara下进行。在3或6bara的氢气压力下，该反应更快地进行(〈I小时)，但反应也可以在大气压力下进行，然而，具有较长的反应时间；例如用5%Pd/C(s/cl00)在23或40° C下，反应时间为16到20小时。反应体系的良好混合对于绕过传质限制来说是至关重要的。反应可以在范围为O至150° C的温度下进行，优选在范围为10至90° C的温度下进行，特别优选地，在范围为20至70° C的温度下进行。步骤b) 26- 二甲基一氡,一对苯酉昆的Mannich力口成物的吿!I备优选地，步骤b)在与步骤a)相同的溶剂中进行。使用下列溶剂:MTBE (甲基叔丁基醚)、甲氧基环戊烷、乙基叔丁基醚(ETBE)、叔戊基甲基醚及其任意混合物，优选地使用MTBE和叔戊基甲基醚及其任意混合物。优选地，每l-5mol的2，6-DMHQ所用溶剂的量为I升，更优选每1-1Omol的2，6-DMHQ所用溶剂的量为I升。合适的仲胺为N，N- 二取代胺L - N (H) - L1，其中L和L1相互独立地为脂族线性烷基(可以任选地含有诸如O和N的杂原子)、脂族支化的烷基(可以任选地含有诸如O和N的杂原子)、芳基(可以任选地含有诸如O和N的杂原子)，或者L和L1可以形成脂族含氮的环烷基，其可以任选地含有诸如O和N的其他杂原子。
权利要求
1.一种用于制备2，3，5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤: a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2，6-二甲基-对苯醌，以得到`2，6-二甲基-氢-对苯醌； b)在有机溶剂中使2，6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌； c)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2，6-二甲基-3-(N，N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应，以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌； 其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列溶剂组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
2.如权利要求1所述的方法， 其中，步骤a)、b)和c)中的所述有机溶剂都是相同的。
3.如权利要求1和/或2所述的方法，其中，步骤a)、b)和c)中的所述有机溶剂都是甲基叔丁基醚。
4.如前面任何一个权利要求所述的方法，其中，步骤c)中使用的所述催化剂选自由下列催化剂组成的组:Pd/c、Pd/Si02、Pd/Al203、Pd/ TRISOPERL 和 N1-合金。
5.如前面任何一个权利要求所述的方法，其中，步骤b)中使用的所述甲醛以福尔马林的形式使用。
6.如前面任何一个权利要求所述的方法，其中，步骤b)中使用的所述仲胺是N，N-二取代胺L - N(H) - L1，其中L和L1相互独立地为可以任选地含有诸如O和N的杂原子的脂族线性烷基、可以任选地含有诸如O和N的杂原子的脂族支化的烷基、可以任选地含有诸如O和N的杂原子的单或多不饱和的线性(单_/低聚_/多)烯基、可以任选地包含诸如O和N的杂原子的单或多不饱和的支化(单_/低聚_/多)烯基，或者L和L1可以形成可以任选地包含诸如O和N的其他杂原子的脂族含N环烷烃或芳族含N杂环，优选地，其中步骤b)中使用的所述仲胺是二甲基胺、二乙基胺、二-正丙基胺、二乙醇胺、哌啶、1-甲基哌嗪、批咯烷或吗啉，更优选地，其中步骤b)中使用的所述仲胺是吗啉。
7.一种用于制备2，3，5-三甲基-氢-对苯醌的方法,其包括:在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)与氢气反应以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列溶剂组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
8.一种用于制备2，3，5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤: i)在有机溶剂中使2，6- 二甲基-氢-对苯醌与仲胺(优选与吗啉)和甲醛反应，以得到`2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌); )在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2，6- 二甲基-3-(N，N- 二取代氨甲基)_氢-对苯醌(优选2，6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)与氢气反应以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌， 其中步骤i)和ii)中使用的所述有机溶剂独立地选自由下列溶剂组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
9.一种用于制备2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)的方法，其包括:在有机溶剂中使2，6- 二甲基-氢-对苯醌与仲胺(优选与吗啉)和甲醛反应以得到2，6- 二甲基-3-(N，N- 二取代氨甲基)_氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列溶剂组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
10.一种用于制备2，6- 二甲基-3- (N, N- 二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6- 二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)的方法，其包括下列步骤: -在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2，6- 二甲基-对苯醌，以得到2，6-二甲基-氢-对苯醌； -在有机溶剂中使2，6- 二甲基-氢-对苯醌与仲胺(优选与吗啉)和甲醛反应，以得到2，6-二甲基-3-(N，N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌(优选2，6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌); 其中两步中的所述有机溶剂独立地选自由下列溶剂组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
11.一种用于制备2，6-二甲基-氢-对苯醌的方法,其包括:在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2，6-二甲基-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列溶剂组成的组:甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
12.一种用于制备维生素E的方法，其包括根据权利要求1的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2，3，5-三甲基-氢-对苯醌，2，3，5-三甲基-氢-对苯醌进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。
13.一种用于制备维生素E乙酸酯的方法，其包括根据权利要求1的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2，3，5 -三甲基-氢-对苯醌，其随后转变为2，3，5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯，再进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。
14.化合物，选自由2，6-二甲基-氢-对苯醌与二乙基胺、二-正丙基胺、二乙醇胺、哌啶、1-甲基哌嗪和吡咯烷的Mannich加成物组成的组。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌；b)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌；c)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌；其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列溶剂组成的组甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。优选地，步骤a)、b)和c)中的有机溶剂都是相同的。
文档编号C07D207/06GK103080084SQ201180041474
公开日2013年5月1日 申请日期2011年8月25日 优先权日2010年8月26日
发明者维尔纳·邦拉蒂, 托马斯·内切尔, 简·斯彻特兹, 贝蒂娜·乌斯腾伯格 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司