专利名称：光学活性二胺衍生物盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及用于工业制备光学活性二胺衍生物的方法，所述光学活性二胺衍生物对于下式(X)表示的作为活化凝血因子X(FXa)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物的制备是重要的。
背景技术：
由下式(X)表示的化合物[以下也称为化合物(X)]或其药理学上可接受的盐、或它们的水合物是如专利文献I至3所公开的显示FXa抑制作用、并且用作血栓和/或栓塞性疾病的预防和/或治疗药物的化合物:
[式I]
权利要求
1.由下式(I)表示的化合物的无水晶体的制备方法，其包含在水分含量小于I重量％的有机溶剂中、在加热下将由下式(Ib)表示的化合物的一水合物晶体进行搅拌的步骤， [式I]
2.由下式(I)表示的化合物的无水晶体的制备方法，其包含下述步骤: 在含水有机溶剂中用无水草酸处理由下式(Ia)表示的化合物而得到由下式(Ib)表示的化合物的一水合物晶体；和 在水分含量小于I重量％的有机溶剂中、在加热下将上述由式(Ib)表不的化合物的一水合物晶体进行搅拌， [式3]
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中在50 80°C进行加热。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中在70 75°C进行加热。
5.根据权利要求1 4中任一项所述的制备方法，其中，搅拌步骤进一步包括在减压下、在40 75°C的温度范围以为有机溶剂总体积1/2 4/7的量馏出该有机溶剂，然后再添加相当于该馏出量的量的有机溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，在有机溶剂的减压下馏出和再添加中，使有机溶剂的水分含量保持在小于0.2重量％。
7.高纯度的由下式(Ib)表示的化合物的一水合物晶体的制备方法，其包含在含水有机溶剂中用无水草酸处理由下式(Ia)表示的化合物， [式6]
8.根据权利要求2 7中任一项所述的制备方法，其中，含水有机溶剂是含有4%以上的水的含水有机溶剂。
9.根据权利要求2 7中任一项所述的制备方法，其中，含水有机溶剂是含有4 10%的水的含水有机溶剂。
10.根据权利要求2 9中任一项所述的制备方法，其中，用无水草酸进行的处理包括滴加无水草酸的有机溶剂溶液。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，该滴加在50 80°C进行。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，在滴加结束后，进一步将反应混合物在50 80°C搅拌2 5小时。
13.根据权利要求1 12中任一项所述的制备方法，其中，有机溶剂是选自乙酸C1-C5烷基酯溶剂、直链或支链的C1-C8醇溶剂、C1-C6酮溶剂、甲苯溶剂和C2-C5腈溶剂中的一种或两种以上的溶剂。
14.根据权利要求1 12中任一项所述的制备方法，其中，有机溶剂是乙腈、甲苯、或乙腈和甲苯的混合溶剂。
15.根据权利要求1 12中任一项所述的制备方法，其中，有机溶剂是乙腈。
16.高纯度的由式(Ib)表示的化合物。
17.根据权利要求16所述的化合物，其是一水合物晶体的形式。
18.根据权利要求7所述的制备方法，其中，由式(Ib)表示的化合物的纯度为97.0%以上。
19.根据权利要求7所述的制备方法，其中，由式(Ib)表示的化合物的纯度为99.0%以上。
20.高纯度的由式(I)表示的化合物。
21.根据权利要求20所述的化合物，其是无水晶体的形式。
22.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，由式(I)表示的化合物的纯度为97.0%以上。
23.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，由式(I)表示的化合物的纯度为99.0%以上。
24.由下式(I)表示的化合物的型2无水晶体，该晶体在粉末X-射线衍射中、在作为衍射角(2 Θ )的5.6和27.7° (±0.2°)具有特征峰， [式8]
25.根据权利要求24所述的由式(I)表示的化合物的型2无水晶体，其中该晶体在粉末X-射线衍射光谱中表现为图2所示的图形。
26.由下式(Ib)表示的化合物的型2—水合物晶体，该晶体在粉末X-射线衍射中、在作为衍射角(2 Θ )的7.0和22.9° (±0.2°)具有特征峰， [式9]
27.根据权利要求26所述的由式(Ib)表示的化合物的型2—水合物晶体，其中该晶体在粉末X-射线衍射光谱中表现为图4所示的图形。
28.由下式(Ib)表示的化合物的型I一水合物晶体，该晶体在粉末X-射线衍射中、在作为衍射角(2 Θ )的8.5和26.5° (±0.2°)具有特征峰， [式 10]
29.根据权利要求28所述的由式(Ib)表示的化合物的型I一水合物晶体，其中，该晶体在粉末X-射线衍射光谱中表现为图3所示的图形。
30.由下式(X-a)表示的化合物的制备方法，其使用了根据权利要求1所述的方法制备的由下式(I)表示的化合物的无水晶体，[式 11]
31.由下式(X-a)所示的化合物的制备方法，其使用了根据权利要求1所述的方法制备的由式(I)表示的化合物的无水晶体，并包含下述步骤: 在碱的存在下、用由下式(4)表示的化合物处理由式(I)表示的无水晶体而得到由下式(5)表不的化合物； 将式(5)的化合物中的Boc基团去保护，然后在碱的存在下用由下式(7)表示的化合物处理所得化合物而得到由下式(X)表示的游离形式的化合物；和 在溶剂中用对甲苯磺酸或其水合物处理由式(X)表示的化合物而得到由式(X-a)表示的化合物，[式 13]
32.高纯度的由式(X-a)表示的化合物。
33.根据权利要求32所述的化合物，其纯度为99.50重量％以上。
34.根据权利要求32所述的化合物，其纯度为99.75重量％以上。
35.根据权利要求30或31所述的制备方法，其中，由式(X-a)表示的化合物的纯度为·99.50重量％以上。
36.根据权利要求30或31所述的制备方法，其中，由式(X-a)表示的化合物的纯度为·99.75重量％以上。
全文摘要
待解决的问题是以高收率且高纯度制备由式(1)表示的化合物的无水晶体，其是用于制备FXa抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的重要中间体。其解决方案是以高纯度提供由下式(1)表示的化合物的无水晶体的工业制备方法，该由下式(1)表示的化合物的无水晶体是用于制备FXa抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的中间体，其中Boc表示叔丁氧基羰基。。
文档编号C07D513/04GK103080078SQ20118004241
公开日2013年5月1日 申请日期2011年7月1日 优先权日2010年7月2日
发明者川波光太郎, 石河秀明, 东海林正宽 申请人:第一三共株式会社