专利名称：吡唑并喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物组合物、特别是储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗用药物组合物的有效成分有用的吡唑并喹啉化合物。
背景技术：
排尿功能的重要作用为储尿和排尿，这些作用通过膀胱与尿道的协同作用来调节。即，储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道括约肌收缩，由此保持尿道阻力高的状态，从而保持禁尿。另一方面，排尿时膀胱平滑肌收缩，同时尿道平滑肌松弛，外尿道括约肌的收缩也受到抑制。排尿功能障碍有:储尿时不能保持尿的膀胱过动症等储尿障碍和由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。这两种障碍有时也会一起出现。在膀胱过动症等储尿障碍的治疗中，经常使用抗胆碱剂。但是，这些药剂得不到充分的治疗效果，并且会出现基于抗胆碱作用的副作用(口干、消化系统症状、眼部症状、心律不齐等)，因而有时常常会中断给药。另外，抗胆碱剂还会使膀胱收缩力下降，因此对于前列腺肥大症等尿道阻塞伴发的尿频、尿失禁是禁忌。排尿障碍是由排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而引起的。关于引起尿道阻力增加的疾病，广为人知的是前列腺肥大症伴发的排尿障碍，其特征在于因前列腺组织的结节性增生而导致尿道阻塞。目前，为了治疗前列腺肥大症伴发的排尿障碍，使用a i受体拮抗剂(例如，参考非专利文献I)。尿道阻力增加的其他因素还有糖尿病、衰老、骨髄损伤、骨盆内手术等神经障碍引起的排尿时的尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调等功能性阻塞。这些疾病的患者中，经常存在Ci1受体拮抗剂无效的病例。另一方面，称为膀胱活动低下、膀胱无收缩或者神经源性膀胱等的排尿时的膀胱收缩力低下也会引起排尿障碍。作为降低该排尿时膀胱收缩力的因素，已知有衰老、糖尿病、帕金森病或多发性硬化症等神经疾病、骨髄损伤、骨盆内手术导致的神经障碍。针对排尿时膀胱收缩力低下的治疗剂有作为毒蕈碱受 体激动剂的氯贝胆碱或作为胆碱酯酶抑制剂的溴地斯的明。每一种药剂均有副作用，作为治疗剂的满意度较低(例如，参考非专利文献2和3)。上述由尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降引起的排尿障碍中，可观察到排尿后的残尿。增加的残尿会引起膀胱有效容量的下降，有时会引起尿频等膀胱过动症症状或称为肾积水的重度症状，因此，期望比目前的治疗剂更有效的治疗剂。已知平滑肌中存在基于一氧化氮(NO)的松弛系统，神经末梢或者局部产生的NO将存在于平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶激活。被激活的鸟苷酸环化酶使细胞内的环磷酸鸟苷(cGMP)增加。另一方面，cGMP由作为其分解酶的磷酸二酯酶(I3DE)分解为5’-GMP。细胞内cGMP浓度的上升被认为大大有助于平滑肌松弛。因此，NO-cGMP系统的功能低下会引起平滑肌的松弛障碍。例如，据报道，在前述的前列腺肥大症中出现尿道阻塞的患者或者老年人中，NO的产生显著下降(非专利文献4和5)。作为特异性分解cGMP的I3DE的亚型，已知PDE5、PDE6和TOE9，其中TOE9具有比PDE5和TOE6更高的底物亲合性(非专利文献6)。另外，就各种组织中的表达分布而言，发现TOE9在人的前列腺部有高表达(非专利文献7)，因此其对下尿路组织中的平滑肌松弛发挥重要的作用，其抑制剂通过该组织中的cGMP促进尿道的松弛。因此，PDE9抑制剂被认为对尿道阻力增加引起的排尿障碍有效。由于该抑制剂使尿道阻力减小，因此可以期待对膀胱收缩力下降的排尿障碍也有效。另外，这些排尿障碍的改善所带来的残尿减少会改善尿频等膀胱过动症症状或者避免肾损害。因此，认为TOE9抑制剂作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防和/或治疗剂是有用的。例如，作为具有TOE5和/或TOE9抑制作用的化合物，在专利文献I和2中分别公开了下述式(A)和(B)表示的喹喔啉衍生物。另外，在专利文献3和4中，分别公开了噻吩并嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物作为具有Η)Ε5和/或TOE9抑制作用的化合物。另外，在专利文献5 12中，公开了吡唑并吡啶衍生物作为具有TOE9抑制作用的化合物。另外，在专利文献13 17中，公开了下述式(C) (G)表示的化合物，但未具体公开本发明化合物，并且也未记载这些化合物具有TOE9抑制作用或者能够用于治疗排尿功能障碍。
权利要求
1.种式(I)的化合物或其盐，
2.种式(1-1)的化合物或其盐，
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中， R1和R2中的一个为氢、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、-O-低级烷基或低级亚烷基_0_低级烧基， 另一个为式(II)的基团， R3为低级亚烷基_(可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基)；低级亚烷基-含氧饱和杂环；可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基；含氧饱和杂环；或者可以被低级烷基、低级亚烷基-芳基或-CO-低级亚烷基-O-低级烷基取代的单环式含氮饱和杂环， R4和R5为氢， R6为氢或低级烧基， Ra和Rb中的一个为氢，另一个为可以被取代的低级烷基；可以被可被选自G2组中的基团取代的杂环取代的环烷基；或者可以被低级亚烷基_(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)取代的杂环，或者 Ra和Rb可以与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的单环式含氮杂环，或者可以形成可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的多环式含氮杂环:卤素；-o-低级烷基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基_(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级烧基；以及低级亚烧基_0_低级烧基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中， R1为氢、卤代低级烷基、低级烷基或-O-低级烷基， R2为式(II)的基团， R3为低级亚烷基_(可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基)；低级亚烷基-含氧饱和杂环；可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基；含氧饱和杂环；或者可以被低级烷基、低级亚烷基-芳基或-CO-低级亚烷基-O-低级烷基取代的单环式含氮饱和杂环， R4, R5和R6为氢， Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中， Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的各自可以被取代的单环式含氮杂环为各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中， Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的I个至3个基团取代: -OH ；卤代低级烷基 ；可以被I个至3个选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-O-环烷基；-0_环烷基；-0-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中， Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的I个至3个基团取代: 可以被I个至3个卤素或环烷基取代的-O-低级烷基；低级亚烷基-O-环烷基；-0-环烷基；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和-O-低级烷基组成的组中的基团取代的低级烧基；或者低级亚烧基-O-低级烧基。
8.权利要求1或权利要求4-7所述的化合物或其盐，其中， R1为低级烧基， R3为低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基_(被两个卤素取代的环烷基)、环烷基、被两个卤素取代的环烷基、含氧饱和杂环或者被低级烷基取代的单环式含氮饱和杂环。
9.权利要求1或权利要求4-7所述的化合物或其盐，其中， R1为低级烷基， R3为环烷基或含氧饱和杂环。
10.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物或其盐为 7-甲基-8-[(4-丙氧基哌啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5_二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(3，3，3_三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(4，4，4_三氟丁基)哌嗪-1-基]羰基}-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-{[4-(2，2-二氟-3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]羰基}-7_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 1-环丁基-8-{[(3S)-4-(4-甲氧基丁基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7_甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-7_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-{[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]羰基}-7_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8- {[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基} -7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-{[4-(4-乙氧基丁基)哌嗪-1-基]羰基}-7_甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-{[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7_甲基-1-[(3S)_四氢呋喃-3-基]-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8- {[4-(环丁基氧基)哌啶-1-基]羰基} -7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1_[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 1-环丁基-8- {[ (3S) -4- (3-甲氧基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基} -7-甲基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 7-甲基-1_[(3S)-四氢呋喃-3-基]-8-{[4-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪-1-基]羰基}-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1_[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-({4-[(环丙基氧基)甲基]哌啶-l-基}羰基)-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 1-环戊基-8_{[(3S)-4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7_甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 或者它们的盐。
11.种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
12.权利要求11所述的药物组合物，其为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防用或治疗用药物组合物。
13.利要求1所述的化合物或其盐在制造储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗用药物组合物中的应用。
14.利要求1所述的化合物或其盐在储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗中的应用。
15.权利要求1所述的化合物或其盐，其用于储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗。
16.种储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗方法，其中，包括向对象给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物。本发明人对具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物进行了研究，确认吡唑并喹啉化合物具有PDE9抑制作用，从而完成了本发明。本发明的吡唑并喹啉化合物具有PDE9抑制作用，能够作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防和/或治疗剂使用。
文档编号C07D471/04GK103097383SQ20118004318
公开日2013年5月8日 申请日期2011年9月7日 优先权日2010年9月7日
发明者贝泽弘行, 山本博文, 上条一纪, 杉田麻梨, 濑尾龙志, 山本哲, 鹈饲厚志 申请人:安斯泰来制药株式会社