专利名称：用于抑制转移性肿瘤生长的新型磺酰胺化合物的制作方法
用于抑制转移性肿瘤生长的新型磺酰胺化合物发明背景发明领域本发明属于新型磺酰胺化合物领域，所述新型磺酰胺化合物尤其用作碳酸酐酶IX和XII的抑制剂，用于治疗缺氧的和转移的癌症，以及减少哺乳动物中的癌干细胞。相关技术的描述已经分离和表征了哺乳动物中的十六种不同的α-碳酸酐酶(CA)同种型，其中它们起着重要的生理学作用。它们中的一些是细胞溶质性的(CAI，CAII, CAIII，CAVII,CAXI11)，其他是膜结合的(CAIV，CAIX, CAXII，CAXIV和CAXV)，CAVA和CAVB是线粒体的，并且CAVI分泌在唾液和奶中。哺乳动物的CA是首次被分离和详细研究的这样的酶(Supuran，CT.Nat.Rev.Drug Discov.2008，7，pl68，Supuran, C.T.；Scozzafava, A.Bioorg.Med.Chem.(生物有机药物化学)2007,15,4336)并且它们中的许多是确定的治疗靶标。典型的CA抑制剂主要是磺酰胺RSO2NH2，其作为利尿药和抗青光眼药在临床上已使用超过50年。事实上有大约30种临床使用的药物(或处于临床开发中的药剂)属于磺酰胺或氨基磺酸盐类，其表现出CA抑制活性(Supuran, C.(2008)Nature (自然)，Vol7:168-181)，并且其中的一些被确定为利尿药和抗青光眼药。最近已显现出CA抑制剂具有尤其作为抗癌药的潜力。然而，设计CA抑制剂作为治疗剂的关键障碍在于:人的大量同种型(即16种CA，其中的13种具有催化活性)，其在许多组织/器官中相当广泛的定位；以及缺乏目前可得的磺酰胺/氨基磺酸盐类抑制剂的同工酶选择性。事实上，在上述衍生物中，还没有化合物具有治疗价值地选择性抑制CA同种型(1-25种磺酰胺化合物针对所 有人(h) CA同种型的抑制数据提供在Supuran，C.(2008)Nature (自然)7:168-181 中。同工酶CAIX和CAXII主要在肿瘤细胞中发现并且在正常组织中显示受限的表达。当前CAI的局限性的有用概述提供在Poulsen, Expert Opin.Ther.Patents (专利)(2010)20(6) =795-806中。从此概述中很清楚的是，由于可用化合物的局限性，还没有有效地证实CAIX对于癌症和转移的用途。某些磺酰胺CAIX抑制剂可能确实显示抗肿瘤作用的证据最近才被公布(Ahlskog, J.K.J.；Dumelin, C.E.；Triissel, S.；Marlind, J.；Neri, D.Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机药物化学通讯)2009,19,4851.)。已公开某些化合物，例如在Maresca等人的PCT公开W02009089383中。然而，选择性是一个问题，因为持家碳酸酐酶的抑制是禁忌的。
发明内容
提供了脲基-磺酰胺组合物，所述组合物包含式(I)的化合物:R-Q-Ar-SO2NH2其中R是带有或不带有电荷的芳基、杂芳基、烷基或环烷基；
Q 是基团-L(CH2)n-,其中 η = 0，I 或 2，并且 L 是基团-NHCXNH-，-NHC ⑶SNH-，-NHC0NHCSNH-或-SO2NH-,其中X是O或S ;并且Ar是含有氧、氮或硫中的至少一个杂原子的C6-Cltl芳族或杂芳族基团；所述组合物用于治疗缺氧的和转移的癌症，用于损伤或破坏癌干细胞，或者用于治疗特征在于增高的CAIX或CAXII的表达的任何癌症。Q可以是-NHC0NH-，Ar可以是苯基，并且R可以是以下中的一个:PhCH2、Ph2CH,
4-FC6H4、4-C1C6H5、4-BrC6H4、C6F5、2_Me0C6H4、4_AcC6H4、2-1-PrC6H4、4-1-PrC6H4、4-n_BuC6H4、
4-n-BuOC6H4、4-正辛基-C6H4、4-NCC6H4、2-NCC6H4、4-Ph0C6H4、2-PhC6H4、3_02NC6H4、
4-Me0-2-MeC6H3、环戊基、茚满-5-基、3，5-Me2C6H3、4_CF3C6H4 或 3，5-(CF3) 2C6H3。本发明的组合物的活性成分可以是以下中的任一种或多种:4- {[(苄氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺(MST-102)；4_{[( 二苯甲氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺(MST-103)；4_{[(4，-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-104)；4-{[(4/ -溴苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-105)；4_{[(五氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-107)；4_{[(2’ -甲氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-108)；4-{[(4’ -乙酰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-109)；4_{[(2’ -异丙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-110)；4_{[(4’ -异丙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-1ll)；4_{[(4’ -正丁基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-112)；4_{[(4’ - 丁氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-113)；4-{[(4’ -正辛基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-114)；4-{[(4’ -氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-115)；4_{[(2’ -氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-116)；4-{[(4’ -苯氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-117)；4_{[(联苯-2’ -基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-118)；4-{[(3’ -硝基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-119)；4_{[(4’ -甲氧基-2’ -甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-120)；4-[(环戊基氨基甲酰基)氨基]苯磺酰胺(MST-122)；4_{([(3’，5’ - 二甲基苯基)氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺(MST-123)；4_{[(4，-氯苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-124)；4-{[(2’，3’ -二氢-1H-茚-5’ -基氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺(MST-125)； 4_{[([4’ -(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺(MST-126)；4-{[([3’，5’ -双(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺(MST-127)；3-(3-(4’ -碘苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-128)；3-(3-(4’ -氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-129)；3-(3-(3’ -硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-130)；3-(3-(4’ -乙酰基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-131)；
3-(3_(2’ -异丙基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-132)；3-(3-(全氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-133)；4- (3- (4，_氯-2-氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-134)；4-(3-(4，-溴-2，-氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-135)；4_ (3_ (2，-氣-5，-硝基苯基)服基)苯横酸胺(MST-136)；4-(3-(2，，4，，5，-三氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-137)；4_(3_(2’ _氟-5’ -( 二氟甲基)苯基)服基)苯横酸胺(MST-138)；
4_(3_(2’ _氟-3’ -( 二氟甲基)苯基)服基)苯横酸胺(MST-139)；4-(3-(2，，3，，4，-三氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-140)；4_(3_(2，-氟苯基)服基)苯横酸胺(MST-141)；4-(3-(2’，4’ - 二氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-142)；4_ (3_ (3，-氯苯基)服基)苯横酸胺(MST-143)；4- (3- (2 ’，5 ’ - 二氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-144)；4-(3-(2，-氯-5，-硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-145)；4-(3-(2，-氯-4’ _(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-146)；4-(3-(2，，6，-二氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-147);或4-(3-(全氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-148)。提供了根据本发明的组合物，在体内或在体外，相比于它们抑制CAI和CAII的活性，所述组合物以更大的程度抑制肿瘤相关CAIX的活性。提供了抑制哺乳动物的肿瘤生长、侵入和/或肿瘤转移的方法，所述方法通过用根据本发明的组合物来治疗所述哺乳动物。提供了一种减少哺乳动物的乳腺癌细胞数量或质量(mass)的方法，所述方法通过用根据本发明的组合物来治疗所述哺乳动物。提供了一种使用本文提供的组合物减少哺乳动物癌干细胞群中的癌干细胞的方法。提供了一种使用由本发明提供的组合物来诱导缺氧癌细胞的细胞死亡的方法。根据权利要求10的方法，其中所述哺乳动物还用另外的抗癌剂治疗。根据本发明如此治疗的哺乳动物可以用另外的化疗剂或其他抗癌剂治疗。本文中治疗的任何癌症或肿瘤或细胞群可以超过和高于非癌起源组织的正常水平地表达CAIX或CAXII。根据本发明的实施方案，所治疗的肿瘤可以为乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、宫颈癌、结直肠癌或成胶质细胞瘤。使用所述组合物治疗具有癌症或肿瘤的哺乳动物可以减少或消除转移。所述哺乳动物可以是人。还提供了一种化合物，所述化合物包含式(I)R-Q-Ar-SO2NH2，其中R可以是带有或不带有电荷的芳基、杂芳基、烷基或环烷基；Q可以是-L(CH2)n-,其中η = 0、1或2，并且 L 可以是基团-NHCXNH-，-NHC (S) SNH-，-NHC0NHCSNH-或-SO2NH-,其中 X 是 O或 S;并且Ar可以是含有氧、氮或硫中的至少一个杂原子的C6-Cltl芳族或杂芳族基团，或者其中Q 可以是-NHC0NH-，Ar 是苯基，并且 R 可以是 PhCH2、Ph2CH、4-FC6H4、4-ClC6H5、4_BrC6H4、C6F5、2-MeOC6H4、4_AcC6H4、2-1-PrC6H4、4-1-PrC6H4、4-n_BuC6H4、4-n_BuOC6H4、4-正辛基-C6H4、4-NCC6H4、2-NCC6H4、4-Ph0C6H4、2-PhC6H4、3-02NC6H4、4-Me0-2-MeC6H3、环戊基、茚满-5-基、3，
5-Me2C6H3、4-CF3C6H4或 3，5- (CF3) 2C6H3。为了进一步清楚，优选的本发明化合物在以下例示。
权利要求
1.脲基-磺酰胺组合物，所述组合物包含式(I)的化合物:R-Q-Ar-SO2NH2 其中R是带或不带电荷的芳基、杂芳基、烷基或环烷基； Q是基团-L(CH2)n-,其中η = 0、1或2，并且L是基团-NHCXNH-、-NHC⑶SNH-、-NHC0NHCSNH-或-SO2NH-, 其中X是O或S ;并且Ar是含有氧、氮或硫中的至少一个杂原子的C6-Cltl芳族基团或杂芳族基团； 所述组合物用于治疗缺氧的和转移的癌症。
2.根据权利要求1的组合物，其中Q是-NHC0NH-，Ar是苯基，并且R是下列各项中的一个=PhCH2, Ph2CH、4-FC6H4、4-ClC6H5、4-BrC6H4、C6F5、2-Me0C6H4、4-AcC6H4、2-1_PrC6H4、4-1-PrC6H4、4-n-BuC6H4、4-n-Bu0C6H4、4-正辛基-C6H4、4-NCC6H4、2-NCC6H4、4_Ph0C6H4、2-PhC6H4、3-02NC6H4、4-Me0-2-MeC6H3、环戊基、茚满 ~5~ 基、3，5-Me2C6H3、4_CF3C6H4 或 3，5-(CF3)2C6H30
3.一种组合物，所述组合物包含选自由下列各项组成的组中的活性成分: 4_{[(苄氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺(MST-102)； 4_{[( 二苯甲氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺(MST-103)； 4_{[(4’ -氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-104)； 4-{[(4/ -溴苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-105)； 4_{[(五氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-107)； 4_{[(2’ -甲氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-108)； 4-{[(4’ -乙酰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-109)； 4-{[(2’ -异丙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-110)； 4-{[(4’ -异丙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-1ll)； 4-{[(4’ -正丁基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-112)； 4_{[(4’ - 丁氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-113)； 4_{[(4’ -正辛基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-114)； 4-{[(4’ -氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-115)； 4-{[(2’ -氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-116)； 4-{[(4’ -苯氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-117)； 4_{[(联苯_2’ -基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-118)； 4_{[(3’ -硝基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-119)； 4_{[(4’ -甲氧基-2’ -甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-120)； 4-[(环戊基氨基甲酰基)氨基]苯磺酰胺(MST-122)； 4_{([(3’，5’ - 二甲基苯基)氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺(MST-123)； 4-{[(4’ -氯苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-124)； 4-{[(2’，3’ -二氢-1H-茚-5’ -基氨基]羰基氨基)}苯磺酰胺(MST-125)； 4_{[([4’ -(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺(MST-126)； 4_{[([3’，5’ -双(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]}苯磺酰胺(MST-127)； 3-(3-(4’ -碘苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-128)；3-(3-(4’ -氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-129)； 3-(3-(3’ -硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-130)； 3-(3-(4’ -乙酰基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-131)； 3-(3-(2’ -异丙基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-132)； 3-(3-(全氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-133)； 4-(3-(4’-氯-2-氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-134)； 4-(3-(4’ -溴-2’ -氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-135)； 4_(3_(2’ -氟-5’ -硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-136)； 4-(3-(2，，4’，5’ -三氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-137)； 4-(3-(2’ -氟-5’ -( 二氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-138)； 4-(3-(2’ -氟-3’ -( 二氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-139)；4-(3-(2，，3’，4’ -三氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-140)； 4_(3_(2’ -氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-141)； 4-(3-(2’，4’ -二氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-142)； 4_(3_(3’ -氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-143)； 4-(3-(2’，5’ -二氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-144)； 4-(3-(2’ -氯-5’ -硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-145)； 4-(3-(2’ -氯-4’ -(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-146)； 4-(3-(2’，6’ -二氟苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-147);或 4-(3-(全氯苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-148)。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述组合物是4-{[(3’-硝基苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-119)。
5.根据权利要求3的组合物，其中所述组合物是4-{[(4’-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-104)。
6.根据权利要求3的组合物，其中所述组合物是4-{[(五氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯磺酰胺(MST-107)。
7.根据权利要求3的组合物，其中所述组合物是3-(3-(3’_硝基苯基)脲基)苯磺酰胺(MST-130)。
8.根据权利要求1-7中任一项的组合物，其中，在体外，相比于它抑制CAI和CAII的活性，所述组合物以更大的程度抑制肿瘤相关CAIX的活性。
9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其中，在体外，相比于它抑制CAI和CAII的活性，所述组合物以更大的程度抑制肿瘤相关CAIXII的活性。
10.一种抑制哺乳动物的肿瘤生长的方法，所述方法通过用根据权利要求1-7中任一项的组合物来治疗所述哺乳动物。
11.一种抑制哺乳动物的肿瘤转移的方法，所述方法通过用根据权利要求1-7中任一项的组合物来治疗所述哺乳动物。
12.—种减少哺乳动物的乳腺癌细胞数量或质量的方法，所述方法通过用根据权利要求1-7中任一项的组合物来治疗所述哺乳动物。
13.一种减少哺乳动物癌干细胞群中的癌干细胞的方法，所述方法使用根据权利要求1-7中任一项的组合物。
14.一种诱导缺氧癌细胞的细胞死亡的方法，所述方法使用根据权利要求1-7中任一项的组合物。
15.根据权利要求10的方法，其中所述哺乳动物还用另外的抗癌剂进行治疗。
16.根据权利要求11的方法，其中所述哺乳动物还用另外的抗癌剂进行治疗。
17.根据权利要求12的方法，其中所述哺乳动物还用另外的抗癌剂进行治疗。
18.根据权利要求13的方法，其中所述哺乳动物还用抗癌剂进行治疗。
19.根据权利要求14的方法，其中所述哺乳动物还用抗癌剂进行治疗。
20.根据权利要求10-14中任一项的方法，其中所述肿瘤过表达CAIX。
21.根据权利要求10-14中任一项的方法，其中所述肿瘤过表达CAXII。
22.根据权利要求10-14中任一项的方法，其中所述肿瘤是乳腺癌。
23.根据权利要求12-14中任一项的方法，其中所述癌症起源于所述哺乳动物的乳腺组织。
24.一种治疗乳腺癌以防止或减少转移的方法，所述方法通过向具有乳腺癌的哺乳动物给药根据权利要求1-7中任一项的组合物。
25.一种治疗肺癌以防止或减少转移的方法，所述方法通过向具有肺癌的哺乳动物给药根据权利要求1-7中任一项的组合物。
26.一种治疗胰腺癌以防止或减少转移的方法，所述方法通过向具有胰腺癌的哺乳动物给药根据权利要求1-7中任一项的组合物。
27.一种治疗肾癌以防止或减少转移的方法，所述方法通过向具有肾癌的哺乳动物给药根据权利要求1-7中任一项的组合物。
28.一种治疗卵巢癌、前列腺癌或宫颈癌以防止或减少转移的方法，所述方法通过向具有卵巢癌、前列腺癌或宫颈癌的哺乳动物给药根据权利要求1-7中任一项的组合物。
29.一种治疗成胶质细胞瘤以防止或减少转移的方法，所述方法通过向具有成胶质细胞瘤的哺乳动物给药根据权利要求1-7中任一项的组合物。
30.一种治疗结直肠癌以防止或减少转移的方法，所述方法通过向具有结直肠癌的哺乳动物给药根据权利要求1-7中任一项的组合物。
31.根据权利要求1-7中任一项的化合物用于治疗哺乳动物的肿瘤和转移的用途。
32.根据权利要求8-30中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
33.一种化合物，所述化合物包含式(I) =R-Q-Ar-SO2NH2，其中R是带有或不带有电荷的芳基、杂芳基、烷基或环烷基；Q是基团-L(CH2)n-,其中η = 0，1或2，并且L是基团-NHCXNH-，-NHC (S) SNH-, -NHC0NHCSNH-或-SO2NH-,其中 X 是 O 或 S ;并且 Ar 是含有氧、氮或硫中的至少一个杂原子的C6-Cltl芳族基团或杂芳族基团。
34.根据权利要求33的化合物，其中Q是-NHC0NH-，Ar是苯基，并且R是PhCH2、Ph2CH、4-FC6H4、4-ClC6H5、4-BrC6H4、C6F5,2-Me0C6H4,4-AcC6H4,2-1-PrC6H4,4-1-PrC6H4,4-n-BuC6H4、4-n-Bu0C6H4、4-正辛基-C6H4、4-NCC6H4、2-NCC6H4、4-Ph0C6H4、2-PhC6H4、3-02NC6H4、4-Me0-2-MeC6H3、环戊基、 茚满-5-基、3，5-Me2C6H3、4_CF3C6H4 或 3，5-(CF3) 2C6H3。
全文摘要
本发明公开了具有式R-Q-Ar-SO2NH2的治疗用磺酰胺化合物，其中R是芳基，杂芳基，烷基或环烷基，Q是基团-L(CH2)n-，其中n＝0，1或2，并且L是基团-NHCXNH-，-NHC(S)SNH-，-NHCONHCSNH-或-SO2NH-，X是O或S并且Ar是含有氧、氮或硫中的至少一个杂原子的C6-C10芳族或杂芳族基团，所述化合物选择性地抑制CAIX和CAXII，并且所述化合物有效抑制缺氧肿瘤生长、抑制转移并且损伤和减少哺乳动物的癌干细胞。
文档编号C07C311/47GK103221388SQ201180043339
公开日2013年7月24日 申请日期2011年6月22日 优先权日2010年7月9日
发明者克劳迪乌·苏普兰, 舒卡特·德哈尔, 保罗·C·麦克唐纳, 法布里乔·卡尔塔 申请人:玛特辛格纳治疗股份有限公司