作为钠通道阻断剂的取代吡啶的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I：(I)的取代吡啶化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、R2c、A1、A2和X的定义如本说明书所述。本发明还涉及式I化合物治疗响应于钠通道阻断之疾病的用途。本发明的化合物尤其可用于治疗疼痛。
【专利说明】作为钠通道阻断剂的取代吡啶
[0001]发明背景【技术领域】
[0002]本发明属于药物化学领域。本发明涉及新的取代吡啶化合物以及这些化合物作为电压门控钠(Na+)通道阻断剂的用途。
【背景技术】
[0003]电压门控钠通道(voltage-gated sodium channel, VGSC)存在于所有的可兴奋细胞中。在中枢神经系统(central nervous system, CNS)和周围神经系统(peripheralnervous system, PNS)的神经细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的迅速上升支(upstroke) 0以这种方式，钠通道对于神经系统中电信号的引发和传播是必不可少的。所以钠通道的正确功能是神经元正常功能所必需的。因此，认为异常的钠通道功能引起多种医学疾病(关于遗传性离子通道疾病一般性综述，参见Hubner等，Hum.Mol.Genet.11:2435-2445 (2002))包括療痫(Yogeeswari 等，Curr.Drug Target5:589-602 (2004))、心律失常(Noble, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99:5755-5756 (2002))、肌强直(Cannon, KidneyInt.57:772-779 (2000))和疼痛(Wood 等，J.Neurobiol.,61:55-71 (2004))。
[0004]VGSC由一个α -亚单位和数个辅助性β -亚单位构成，所述α -亚单位形成通道核心并且负责电压依赖性门控和离子通透(参见例如Chahine等，CNS& NeurologicalDisorders-Drug Targets7: 144-158 (2008)和 Kyle 和 Ilyin, J.Med.Chem.50:2583-2588(2007))。α -亚单位是由四个同源域构`成的大蛋白质。每个结构域包含六个α-螺旋跨膜区段。目前，电压门控钠通道α-亚单位的家族有九个已知的成员。该家族的名称包括SCNx、SCNAx和NavX.x(参见下文中的表I)。VGSC家族根据系统发生被分为两个亚家族NavL x(除SCN6A之外的所有)和Nav2.x (SCN6A)。NavL χ亚家族在功能上可细分为两个组:对通过河豚毒素之阻断敏感(ΤΤΧ-敏感性或TTX-s)的那些和对通过河豚毒素之阻断具有抗性(ΤΤΧ-抗性或TTX-r)的那些。
[0005]TTX-抗性钠通道的亚组有三个成员。SCN5A基因产物(NavL 5，Hl)几乎仅在心脏组织中表达并且已表现出引起多种心律失常和其他传导疾病(L i u等、Am.J.Pharmacogenomics3:173-179 (2003))。因此，发现了 NavL 5 阻断剂在治疗此类疾病中的临床实用性(Srivatsa 等，Curr.Cardiol.Rep.4:401-410(2002)) ? 其余的 TTX-抗性钠通道 NavL 8(SCN10A，PN3, SNS)和 NavL 9 (SCN11A，NaN, SNS2)在周围神经系统中表达并且在初级伤害感受神经元中显示为优先表达。这些通道的人遗传变体尚未与任何遗传性临床疾病相关。但是，在人多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)患者的CNS中并且还在MS的啮齿动物模型中发现了 NavL 8的异常表达(Black等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA97:11598-115602 (2000)) 0参与伤害感受的证据既是关联的(在伤害感受神经元中优先表达)，也是直接的(基因敲除)。NavL 8-裸鼠表现出响应于急性有害刺激的典型伤害感受行为，但是在牵涉痛和痛觉过敏中具有显著缺陷(Laird等，J.Neurosc1.22:8352-8356(2002))。
[0006]表I
[0007]电压门控钠通道基因家族
[0008]
【权利要求】
1.一种化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式1:
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中:X选自:a)-O-、b)-S-、c)-SO-、d)—SO2-λe)-(CR3R4)m-,f)-NR5-、和g)-SO2NH-;R6选自:a)任选被取代的烷基、b)任选被取代的环烷基、c)任选被取代的芳基、d)任选被取代的杂芳基、e)氨基、f)烧基氣基、g)二烷基氨基、h)环烧基氣基、i)杂环烧基氣基、j)杂芳基氨基、和k)芳基氨基；R7选自:a)任选被取代的杂芳基、和b)
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中: X选自:
a)_0_、
b)-S-、
c)-SO-、
d)—SO2->
e)_(CR3R4)m-、和
f)-SO2NH-。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X是-O-。
5.如权利要求1至4中任一项 所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式II:
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式II1:
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Rlb是氢并且Rla是任选被取代的杂环基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Rla和Rlb与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的杂环基。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中俨是氢并且Rla是(杂环基)烷基。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Rlb是氢并且Rla是C0R7，其中R7选择成任选被取代的杂芳基。
11.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Rlb是氢并且Rla是(羧酰胺基)烧基。
12.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中Rla是-SO2R6。
13.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Rla是-SO2R6并且Rlb选自氢和羟基烧基。
14.如权利要求12或13所述的化合物，其中R6选自任选被取代的烷基、氨基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基和任选被取代的烯基。
15.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中Rla是-COR7并且R7是羟基烷基。
16.如权利要求15所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中所述羟基烷基是 轻基烧基。
17.如权利要求16所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中所述C2_4二羟基烧基选自:
18.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中Rla是-COR7并且R7是:
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2a和俨各自为氢。
20.如权利要求1、3和4所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式V:
21.如权利要求20所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式VI:
22.如权利要求20所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式VII:
23.如权利要求20至22中任一项所述的化合物，其中R9a是氢。
24.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中R9a 是-COR10O
25.如权利要求24所述的化合物，其中Rw选自任选被取代的烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烧基、任选被取代的杂环基、氣基、烧氧基烧基、烧基氣基、杂环烧基、轻基烧基、杂烧基和烧氧基。
26.如权利要求24或25所述的化合物，其中R8a选自羧酰胺基、任选被取代的烷基、芳烷基、(杂芳基)烷基、氢、(羧酰胺基)烷基和羟基烷基。
27.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中R9a 是-SO2R11t5
28.如权利要求27所述的化合物，其中R11是任选被取代的烷基。
29.如权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式IX:
30.如权利要求29所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中所述羟基烷基是C2_4 一轻基焼基。
31.如权利要求30所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中所述羟基烷基
32.如权利要求1、3或4中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式X:
33.如权利要求1、3、4和32所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XI:
34.如权利要求1、3、4和3334中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XII:.
35.如权利要求1、3、4和33中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XIII:
36.如权利要求32至35中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中R26选自羟基、烷氧基和氨基。
37.如权利要求32至3637中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中R8e选自氢、烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基和(羧酰胺基)烷基。
38.如权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XIV:
39.如权利要求1、3、4和38所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XV:
40.如权利要求1、3、4和38中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XVI:
41.如权利要求38至40中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中R9a 是-COR10O
42.如权利要求38至41中任一项所述的化合物，其中Rki是任选被取代的烷基并且其中R8a是任选被取代的(杂芳基)烷基。
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中R2b选自卤素、羟基烷基和氢。
44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中: A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基； X是-O-;并且 A2是任选被取代的苯基。
45.如权利要求44所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中A1选自: a)任选被取代的苯基、 b)任选被取代的2-吡啶基、 c)任选被取代的3-吡啶基、和 d)任选被取代的4-吡啶基。
46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中A1-X-A2-是:
47.如权利要求46所述的化合物，其中R12a至R12e独立地选自氢、卤素、氰基和卤代烷基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中R12e选自氢、氟、氰基和三氟甲基并且其中R12d选自氢、氰基和三卤代甲基。
49.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中A1选择成4-三氟甲基-2-吡啶。
50.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，前提条件是: i)当Rla和Rlb与它们所相连的氮原子一起形成3至8元任选被取代的杂环基或者当Rla选择成烷氧基烷基、烷基或烷基氨基烷基时，则X选自:
a)-O-、
b)-S-、
c)-SO-、
d)—SO2-λ
e)-(CR3R4)m-,
f)-SO2NH-'和 g)-NHSO2-;或者 ii)当A2是吡咯并吡啶并且X是C(R3R4)mW，则m选自1、2或3;或者 iii)当R7 是:
51.一种化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物选自: (S) -2-乙酰胺基-N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺、 (S) -2-乙酰胺基-N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺、 ⑶-N-(l-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戍-2-基)批唳酰胺、 ⑶-N-(l-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)环丙酰胺、 (S)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺基)-4_甲基戊酰胺、 (S)-N-(1-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)-4-甲基_1_氧代戍-2-基)烟酰胺、 (S)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-异丙基脲基)-4-甲基戊酰胺、 (S) -N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-脲基戊酰胺、 N-(4-氯-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲磺酰胺、 (S)-N-(4-氯-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-(2，3-二羟基丙基)甲磺酰胺、 N- (4-氯-6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)硫酰胺、 (S)-N-(4-(I，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶_2_基)甲磺酰胺、(S)-N-(4-(l，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)_1_甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺、 N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲磺酰胺、 N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙磺酰胺、 N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺、 (S) -2-氨基-N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺、 (S) -2-乙酰胺基-N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺、 (S)-N-(1-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1Η-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基)环丙酰胺、 (S)-1-乙酰基-N-(1-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1Η-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺、 (S) -N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3- (1H-咪唑-4-基)-2- (2-甲氧基乙酰胺基)丙酰胺、 (S)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2-羟基乙酰胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺、 (S)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-3-(1Η-咪唑-4-基)丙酰胺、 (S)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(甲基磺酰胺基)丙酰胺、 (S)-(l-氨基-4-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)-1，4_ 二氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯、 (S)-(4-氨基-1-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)-1，4_ 二氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯、 N-((S)-1-((4-((S)-1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶_2_基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)环丙酰胺、 N-((S)-1-((4-((S)-1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶_2_基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)吡啶酰胺、 2-(4-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸、1- (4-氯-6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸、 (25，4幻-1-(3-氯-5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶_2_基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸、 (25，4幻-1-(4-氯-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶_2_基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸、 1-(2-((4-氯-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮、 2-氨基-N-(6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-6-羟基嘧啶-4-甲酰胺、 (S)-1-(2-((4-(I, 2-二轻基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)卩比唳-2-基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮、 吡啶-2-羧酸(⑶-1- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基氨甲酰基} -2-羟基_乙基)-酰胺、 环丙酸(⑶-1- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基氨甲酰基} -2-羟基-乙基)-酰胺、 N-(⑶-1- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基氨甲酰基} -2-羟基-乙基)-烟酰胺、 N- ((S) -1- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基氨甲酰基} -2-羟基-乙基)_异烟酰胺、 5-甲基-异噁唑-3-羧酸(⑶-1- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基氨甲酰基}-2-羟基-乙基)_酰胺、 (⑶-1- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基氨甲酰基} -2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯、 (S) -N- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基} -3-羟基-2- (2-羟基-乙酰基氨基)_丙酰胺、 (S) -N- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基} -3-羟基-2-脲基-丙酰胺、 (⑶-1- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基氨甲酰基} -2-吡啶-3-基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯、 (S)-2-乙酰基氨基-N-{6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-3_吡唳_3_基-丙酰胺、 (S) -2-乙酰基氨基-N- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基} -3-羟基-丁酰胺、 (S) -2-氨基-N- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基} -3-羟基-丙酰胺、和 (S) -2-氨基-N- {6- [4- (4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基} -3-吡啶-3-基-丙酰胺。
52.一种化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物选自: N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2，3-二羟基丙酰胺、 N-(6-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2，3-二羟基丙酰胺、 N-(6-(4-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2，3-二羟基丙酰胺、 N-(6-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2，3-二羟基丙酰胺、 .2，3-二羟基-N-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)丙酰胺、(S)-2-乙酰胺基-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺、 (R)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺、 (S)-2-((4-氯-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)批唳-2-基)氨基)丙酰胺、 (S)-2-((1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)异烟酰胺、(S)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙酰胺基丙酰胺、 (S)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-异丁酰胺基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺、 (S)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-新戊酰胺基丙酰胺、 (S)-2-乙酰胺基-N-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺、 (S)-N-(l-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基)环丙酰胺、 (S) -3,3,3- 二氟-N-Q- ((6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)批唳-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺、 (S)-2-乙酰胺基-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酰胺、 (R)-N-(l-((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、 (S) -2- (3-(叔丁基)脲基)-N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羟基丙酰胺、 (S)-N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(2-羟基乙酰胺基)-4-甲基戊酰胺、 (S) -N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羟基-2- (3-异丙基脲基)丙酰胺、 (S) -N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羟基-2- (2-羟基-2-甲基丙酰胺基)丙酰胺、 (S) -N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羟基-2- (2-甲氧基乙酰胺基)丙酰胺、 (R) -2-乙酰胺基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡唳-2-基)氧基)苯基)批唳-2-基)丙酰胺、 (2S, 3S)-N-(6_ (4_ (4_氣苯氧基)苯基)卩比唳-2-基)-3-轻基-2-(2-轻基乙酸胺基)丁酰胺、 .2，3-二羟基-N-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶_2_基)丙酰胺、 (E) -N- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-苯乙烯磺酰胺、N-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺、 (S)-2-(3-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)脲基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺、 (S)-2-(3-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)脲基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯、 (R) -2- (3- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)脲基)-3- (1H-吲哚_2_基)丙酰胺、 (R) _2_(3_ (6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)卩比唳-2-基)脲基)琥拍酰胺、和 (R) -2- (3- (6- (4- (4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)脲基)-3- (1H-咪唑_5_基)丙酰胺。
53.一种药物组合物，其包含可药用载体和如权利要求1至52中任一项所述的化合物。
54.如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗以下病症或提供局部麻醉的药物中的用途:卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、全脑缺血 和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、精神发育迟缓、神经退行性疾病、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常。
55.如权利要求54所述的用途，其用于制备用于治疗疼痛的药物。
56.如权利要求55所述的用途，其用于制备用于预先性或姑息性治疗疼痛的药物。
57.如权利要求55的用途，其中所述疼痛选自慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和外科手术性疼痛。
58.如权利要求1至53中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其用于治疗以下病症或提供局部麻醉:卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、精神发育迟缓、神经退行性疾病、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常。
59.如权利要求58所述的化合物，其用于治疗疼痛。
60.如权利要求59所述的化合物，其用于预先性或姑息性治疗疼痛。
61.如权利要求59所述的化合物，其中所述疼痛选自慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和外科手术性疼痛。
62.一种在患有响应于钠通道阻断之疾病的哺乳动物中治疗所述疾病的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1至52中任一项所述的化合物。
63.如权利要求62所述的方法，其中治疗响应于TTX-抗性钠通道阻断的疾病。
64.如权利要求62所述的方法，其中治疗响应于TTX-敏感性钠通道阻断的疾病。
65.如权利要求62所述的方法，其中治疗响应于NavL7钠通道阻断的疾病。
66.一种在哺乳动物中用于治疗以下病症或提供局部麻醉的方法:卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、精神发育迟缓、神经退行性疾病、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常，所述方法包括向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1至52中任一项所述的化合物。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述方法用于预先性或姑息性治疗疼痛。
69.如权利要求67所述的方法，其中所述疼痛选自慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和外科手术性疼痛。
70.一种调节哺乳动物钠通道的方法，其包括向所述哺乳动物施用至少一种如权利要求I至52中任一项所述的化合物。
71.如权利要求70所述的方法，其中调节NavL7钠通道。
72.一种药物组合物，其包含如权利要求1至52中任一项所述的化合物，用于治疗响应于钠离子通道阻断的疾病。
73.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其用于治·疗响应于钠离子通道阻断的疾病。
74.如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中所述化合物被3H、nC或14C放射性标记。
75.一种使用如权利要求74所述的经放射标记化合物针对与蛋白质结合部位相结合之能力来筛选候选化合物的方法，其包括:a)将固定浓度的所述经放射性标记化合物引入到可溶性或膜相关蛋白质或其片段中以形成混合物；b)用候选化合物滴定所述混合物；以及c)确定所述候选化合物与所述结合部位的结合。
76.一种制备药物组合物的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物与可药用载体相混合。
【文档编号】C07D213/75GK103429571SQ201180061541
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2011年12月21日 优先权日:2010年12月22日
【发明者】倪赤友, 明妮·帕克, 邵斌, 莱基·塔费塞, 姚江朝, 马克·扬曼, 周晓明 申请人:普渡制药公司