专利名称：氨磷汀的制备方法
技术领域：
本发明属于制药工程技术领域，具体涉及肿瘤放疗或细胞毒性化疗的辅助治疗剂氨磷汀的制备方法。
背景技术：
氨磷汀(Amifostine)是第 一个被国际权威机构认可的广谱的正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巣癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用本品，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髄、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。放疗前应用本品可显著減少口腔干燥和粘膜炎的发生。氨磷汀最先由美国陆军研究所开发，1996年美国FDA批准上市，商品名为氨磷汀，阿米福汀，Ethyol，Ethiofos等。氨磷汀的CAS :20537_88_6，化学名2_ [(3-氨基丙基)氨基]こ基硫代ニ氢磷酸酷。分子量214. 22，化学结构式
权利要求
1. 一种氨磷汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤 a)邻苯二甲酰亚胺与1，3-二溴丙烷按照摩尔比1:1 1:2在偶极非质子溶剂中反应生成N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺；
2.根据权利要求I所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于还包括步骤g)，将步骤f)中得到的氨磷汀加水溶解，降温至0°C 5°C后加入无水乙醇，无水乙醇与水的体积比为3:1，冷藏析晶12小时，过滤，滤饼经真空干燥后得到氨磷汀成品。
3.根据权利要求I或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤a)中加入缚酸剂，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙胺、甲醇钠中的一种，邻苯二甲酰亚胺与缚酸剂的摩尔比为1:0. 5 1:1. 5反应。
4.根据权利要求3所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤a)中的反应温度为(TC 15°C，反应时间为2h 5h。
5.根据权利要求4所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤a)和步骤b)中的偶极非质子溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮、吡唆、二恶烷、六甲基磷酰胺中的一种。
6.根据权利要求I或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤b)中还加入了氢化钠，氢化钠与N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1 2:1。
7.根据权利要求6所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤b)中的反应温度为20°C 35°C，反应时间为8 h 12h。
8.根据权利要求I或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤c)中的反应液温度为25°C 30°C，反应时间为4 5h，氢溴酸的质量浓度为40%。
9.根据权利要求I或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤d)中的反应液温度为20°C 35°C，反应时间为3h。
10.根据权利要求9所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤e)中水合肼的质量浓度为40%，反应温度为20°C 30°C，反应反应时间6h 8h。
11.根据权利要求I或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤f)中将滤液降温至(TC 5°C，加入无水乙醇，无水乙醇与步骤c)中加入的水的体积比为4: 1，冷藏析晶12小时。
全文摘要
本发明涉及一种氨磷汀的制备方法，包括如下步骤a)邻苯二甲酰亚胺与1,3-二溴丙烷在偶极非质子溶剂中反应生成N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺；b)N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺与2-恶唑烷酮在偶极非质子溶剂中反应生成2,2-[3-(2-羰基-3-恶唑)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；采用一锅法由中间体2,2-[3-(2-羰基-3-恶唑)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮直接制得氨磷汀，可以简化生产过程、节约生产成本。另外通过肼解这种方式获得伯胺，反应条件温和，副反应少，后处理简单。本发明具有原料易得，价格低廉，使用安全、方便、污染少、容易运输等特点。
文档编号C07F9/165GK102659836SQ20121011049
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月16日 优先权日2012年4月16日
发明者郭昭 申请人:南京臣功制药股份有限公司